一種維格列汀降解雜質(zhì)的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及維格列汀降解雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術】
[0002] 維格列汀由諾華公司開發(fā)，2007年獲得歐盟批準上市。2011年8月15日CFDA正 式批準維格列汀在中國上市。維格列汀可以與雙胍類、噻唑烷二酮類、磺脲類藥物聯(lián)合用藥 治療II型糖尿病。維格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高0 細胞功能的作用，為II型糖尿病患者的治療提供了新選擇。維格列汀上市后銷售增長強勁， 2011年已達6.77億美元，2012年前3季度合計銷售就接近6.55億美元。
[0003] 以下為維格列汀降解雜質(zhì)一維格列汀酰胺的結(jié)構(gòu)：
[0004] 在藥物開發(fā)過程中雜質(zhì)研究是非常重要的一個環(huán)節(jié)，質(zhì)量標準的建立需要一定量 的標準品，所以開發(fā)雜質(zhì)的合成方法是藥物開發(fā)的一項重要任務。
[0005] 維格列汀酰胺的合成文獻報道較少，只有專利W0 2013083326和文獻/oyraaJ〇/ Oeazi以it, 2003,46(13)，2774-2789報道了其合成方法，合成路線如下：
[0006] 該合成路線的中間體2極易溶于水，而且反應副產(chǎn)物較多需要純化，但是純化困 難，如果由不經(jīng)純化的中間體2制備維格列汀酰胺，難得到符合質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的合成路線的缺點，提供了一種一步反應制備維格 列汀酰胺的方法，該方法合成路線短、方法簡單、可操作性強，經(jīng)簡單純化即可得到符合質(zhì) 量標準要求的產(chǎn)品。
[0008] 本發(fā)明的技術方案為： 一種維格列汀降解雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟： 將維格列?。↖)溶解于溶劑中，再加入堿溶液，升溫至30~100°C，反應1~10小時，得到 維格列汀酰胺（II);
[0009] 所述的溶劑為甲醇、乙醇、7K、DMF、DMA、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán) 中的一種或多種。
[0010] 所述的堿為三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀 中的一種或多種。
[0011] 維格列汀（I)與堿的摩爾比為1:1~1:1〇。
[0012] 本發(fā)明的技術方案優(yōu)選為： 將維格列汀（I)溶解于甲醇或乙醇溶劑，再加入氫氧化鉀溶液，將維格列?。↖)與氫 氧化鉀的摩爾比為1:5 ;升溫至60°C，反應5小時，得到維格列汀酰胺（II)。
[0013] 本發(fā)明的技術方案還可以優(yōu)選為： 將維格列?。↖)溶解于DMF，再加入氫氧化鉀溶液，維格列?。↖)與氫氧化鉀的摩爾比 為1:5 ;升溫至70°C，反應6小時，得到維格列汀酰胺（II)。
[0014] 本發(fā)明的技術方案還可以優(yōu)選為： 將維格列?。↖)溶解于乙腈，再加入氫氧化鈉溶液，維格列?。↖)與氫氧化鈉的摩爾 比為1:5 ;升溫至60°C，反應4小時，得到維格列汀酰胺（II)。
[0015] 本發(fā)明的技術方案還包括維格列汀酰胺（II)的純化步驟： 將得到維格列汀酰胺（II)，冷卻至室溫，過濾，將濾液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混 合溶液，甲醇：二氯甲烷的體積比為1 :1〇,攪拌溶解，過濾，將濾液蒸干得白色固體，為維格 列汀酰胺（II)的純品。
[0016] 維格列汀酰胺（II)的純品收率為80~90%。
[0017]本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明公開的一步反應制備維格列汀酰胺，方法簡便，經(jīng)簡單后處理即可得到符合質(zhì) 量要求的產(chǎn)品。
[0018]與文獻報道（文獻JournalofMedicinalChemistry, 2003,46(13)， 2774-2789)比較，該方法后處理所需時間大大降低（文獻報道的方法需要柱層析純化)，而 且避免了純化中間體2的過程，反應得到的維格列汀酰胺雜質(zhì)也容易提純，無需經(jīng)柱層析 等復雜的純化方法。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此。
[0020] 實施例1維格列汀酰胺的制備： 向裝有機械攪拌、冷凝管、溫度計、加熱裝置的1000ml四口瓶中加入30. 3g維格列汀(I)(0?lmol)和200ml乙醇，再加入20g氫氧化鈉（0? 5mol)的200ml水溶液，升溫至40°C， 反應5小時，反應完畢。冷卻至室溫過濾，將濾液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :l〇 (v:v))，攪拌溶解，過濾，將濾液蒸干得白色固體，即為維格 列汀酰胺（II)，收率85%。
[0021] 實施例2維格列汀酰胺的制備： 向裝有機械攪拌、冷凝管、溫度計、加熱裝置的l〇〇〇ml四口瓶中加入30. 3g維格列汀(I)(0?lmol)和200ml甲醇，再加入28g氫氧化鉀（0.5mol)的200ml水溶液，升溫至60°C， 反應5小時，反應完畢。冷卻至室溫過濾，將濾液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :1〇 (v:v))，攪拌溶解，過濾，將濾液蒸干得白色固體，即為維格 列汀酰胺（II)，收率80%。
[0022] 實施例3維格列汀酰胺的制備： 向裝有機械攪拌、冷凝管、溫度計、加熱裝置的l〇〇〇ml四口瓶中加入30. 3g維格列汀(I) (0.lmol)和200mlDMF，再加入28g氫氧化鉀（0.5mol)的200ml水溶液，升溫至70°C， 反應5小時，反應完畢。冷卻至室溫過濾，將濾液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :1〇 (v:v))，攪拌溶解，過濾，將濾液蒸干得白色固體，即為維格 列汀酰胺（II)，收率90%。
[0023] 實施例4維格列汀酰胺的制備： 向裝有機械攪拌、冷凝管、溫度計、加熱裝置的l〇〇〇ml四口瓶中加入30. 3g維格列汀(I)(0.lmol)和200ml乙腈，再加入28g氫氧化鉀（0. 5mol)的200ml水溶液，升溫至60°C， 反應5小時，反應完畢。冷卻至室溫過濾，將濾液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :1〇 (v:v))，攪拌溶解，過濾，將濾液蒸干得白色固體，即為維格 列汀酰胺（II)，收率90%。
[0024] HPLC(99.5%) MP94-96°C IR(KBr,cm1) 1640.4,1677.3ESI(m/z) :322[M+1] iNMR(300MHz，d6-DMS0):S1.24-1. 54 (m，10H)，1.54-1. 63 (m，3H)，1.70-2. 01 (m，4H)，2.11 (bs，2H)，2.17 (bs，lH)，3.17 (s，4/3H)，3.22 (s，2/3H)，3.36-3.47 (m， lH)，3.47-3.59 (m，lH)，4.18(dd，2/3H，^9.2,2.9Hz)，4.30(dd，l/3H，^8.4,2.9Hz)， 6. 92 (bs，2/3H)，7. 18 (bs，l/3H)。
【主權(quán)項】
1. 一種維格列汀降解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 將維格列?。↖)溶解于溶劑中，再加入堿溶液，升溫至30~100°C，反應1~10小時，得到 維格列汀酰胺（II);2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的溶劑為甲醇、乙醇、水、DMF、DMA、 乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)中的一種或多種。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的堿為三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種。4. 如權(quán)利要求1至3任一所述的制備方法，其特征在于：維格列汀（I)與堿的摩爾比 為 1:1~1:10〇5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 將維格列?。↖)溶解于甲醇或乙醇溶劑，再加入氫氧化鉀溶液，將維格列?。↖)與氫 氧化鉀的摩爾比為1:5 ;升溫至60°C，反應5小時，得到維格列汀酰胺（II)。6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 將維格列?。↖)溶解于DMF，再加入氫氧化鉀溶液，維格列?。↖)與氫氧化鉀的摩爾比 為1:5 ;升溫至70°C，反應6小時，得到維格列汀酰胺（II)。7. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 將維格列?。↖)溶解于乙腈，再加入氫氧化鈉溶液，維格列?。↖)與氫氧化鈉的摩爾 比為1:5 ;升溫至60°C，反應4小時，得到維格列汀酰胺（II)。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：還包括維格列汀酰胺（II)的純化步驟： 將得到維格列汀酰胺（II)，冷卻至室溫，過濾，將濾液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶 液，甲醇：二氯甲烷的體積比為1 :1〇,攪拌溶解，過濾，將濾液蒸干得白色固體，為維格列汀 酰胺（II)的純品。9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：維格列汀酰胺（II)的純品收率為 80~90%D
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種維格列汀降解雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：將維格列汀（Ⅰ）溶解于溶劑中，再加入堿溶液，升溫至30~100℃，反應1~10小時，得到維格列汀酰胺（Ⅱ），該方法合成路線短、方法簡單、可操作性強，經(jīng)簡單純化即可得到符合質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品。
【IPC分類】C07D207/16
【公開號】CN105037234
【申請?zhí)枴緾N201510457238
【發(fā)明人】劉振玉, 祖金祥, 周振宇, 盧偉伸
【申請人】上海醫(yī)藥集團青島國風藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月30日