取代脲衍生物及其在藥物中的應(yīng)用
【專利說明】取代脲衍生物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一類新的取代脲衍生物及其組合物和用于治 療FLT3介導(dǎo)或FLT3-ITD引起的疾病的用途。此類化合物是一種治療、緩解或預(yù)防與酪氨 酸激酶活性有關(guān)的疾病或病癥，或其一種或多種癥狀的新型取代脲類化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 酪氨酸激酶（RTK)活性的失調(diào)或過度、不規(guī)律的活性已經(jīng)在許多疾病狀況下被觀 察到，包括良性的和惡性的增殖紊亂、炎癥紊亂、免疫系統(tǒng)紊亂，其是由免疫系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)?激活引起的，會導(dǎo)致例如自身免疫疾病。到目前為止，大約有58種受體酪氨酸激酶，包括 VEGF受體，PDGF受體（PDGF受體（PDGFR)家族由4種RTK組成：PDGFR-a和-b、c-KIT和 FLT3)，和flk受體家族等。這些受體可以將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至其他酪氨酸激酶，如Src，Raf，F(xiàn)rk， Btk，Csk，Abl，F(xiàn)es/Fps，F(xiàn)ak，Jak，Ack等。
[0004]FLT3在造血干細胞的增殖和變異中起重要作用，該受體的激活突變或超表達 在AML(急性髓性細胞性白血?。┲斜话l(fā)現(xiàn)（參見HeinrichMini-Reviews,藥物化學(xué) (2004) 4(3) :255-271;Kiyoi等，lntJHematol(2005) 82:85-92)。研究顯示FLT3 抑制劑 CEP-701能有效地降低自身免疫腦脊髓炎（EAE)實驗，多發(fā)性腦硬化老鼠模型中的髓磷脂 損失（參見Whartenby等，PNAS(2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏細胞組織細胞增多 癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者血清中發(fā)現(xiàn)高水平的FLT3配體，這進一步暗示著，F(xiàn)LT3在那 些自身免疫疾病的樹突狀細胞前體失調(diào)中進行信號傳導(dǎo)（參見Rolland等，JImmunol. (2005) 174:3067-3071)。
[0005]FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的ITD被激活（FLT3-ITD)，在大約20 %的急性髓細胞性 白血病人中發(fā)現(xiàn)，且與一些不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。有研究表明，F(xiàn)LT3-ITD抑制劑起著阻礙 誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)病機理的角色和在AML病人中有效治療目標(biāo)的作用（參見Catherine 等，Nature(2012) 485:260-263)。FLT3的突變經(jīng)常發(fā)生在AML患者和包含膜旁內(nèi)部串聯(lián)的 重復(fù)（ITD)的編碼區(qū)域或點的突變的酪氨酸激酶域（TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突變由 于FLT3受體的二聚作用和活性引起配體獨立擴散。FLT3-ITD的高變異野生型等位基因的 比例與成人和小孩的不良預(yù)后相關(guān)（參見ASMoore等，Leukemia(2012) 26:1462-1470)。
[0006]bcr-Abl是抑制pH陽性的慢性髓性白血?。–ML)和急性成淋巴細胞白血?。ˋLL) 細胞的癌化、無限增殖的酪氨酸激酶。bcr-Abl蛋白質(zhì)，其是在慢性髓性白血病（CML)全部 患者的90%中和急性成淋巴細胞白血?。ˋLL)成人患者的15-30%中存在的組成型活性的 細胞質(zhì)的酪氨酸激酶。許多研究已展示bcr-Abl的激活是該嵌合型蛋白質(zhì)致癌能力所需 要。
[0007] 近年來，在AML中III型受體酪氨酸激酶家族中的成員c-KIT基因的異常引起人 們的重視。c-KIT基因突變導(dǎo)致其活化不依賴與受體配基結(jié)合，從而使細胞出現(xiàn)異常增殖， 導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。白血病細胞中c-KIT基因突變與白血病的發(fā)生、治療劑預(yù)后有密切關(guān)系。 c-KIT受體也可以通過突變被組成性激活，導(dǎo)致細胞異常增殖并發(fā)展成諸如肥大細胞增多 癥（D816V突變）等疾病，和多種癌癥，如GIST(c-KITA27,近膜缺失）。
[0008] 研究者們對于開發(fā)激酶抑制劑用于癌癥的治療有相當(dāng)大的興趣。本發(fā)明提供一種 新型的取代脲類化合物用于治療、緩解或預(yù)防與酪氨酸激酶活性有關(guān)的疾病或病癥，特別 是c-KIT突變，RET、roGFR、Bcr-ABL和FLT3介導(dǎo)或FLT3-ITD引起的疾病及其相關(guān)并發(fā)癥， 可用于治療增殖性疾病，特別是血癌，尤其是用于治療AML及其相關(guān)的并發(fā)疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了用于藥物治療的取代脲類衍生物及其藥物組合物和用于調(diào)節(jié)Abl 和FLT3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD的一系列取代脲類化合物及用于治療c-KIT突變， RET、roGFR、Bcr-ABL和FLT3介導(dǎo)或FLT3-ITD引起的疾病的藥物的用途。本發(fā)明的化合物 顯示出對FLT3/ITD突變型MV4-11細胞增殖具有較強的抑制活性。
[0010] 一方面，本發(fā)明提供一種如式（I)的所示的取代脲類化合物或如式（I)所示的化 合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、酯、 藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0012] 其中：
[0013] E1和E2各自獨立地為N或CH;
[0014] E3為-0_、-S-、-CH2-或-NH-;
[0015] E4為一個鍵、-0-、-S-、-CH2_ 或-NH-;
[0016] E為C112亞雜芳基；
[0017] G為-0_、-S-、-CH2_、-C( = 0)_、-C( = 0)NH-或-NH-;
[0018] R為C3 12雜環(huán)基；
[0019] η為 1、2、3 或 4;
[0020] 其中，所述的Q12亞雜芳基和C3 12雜環(huán)基任選獨立地被氫、烷基、氟、氯、溴、硝基、 三氟甲基、氨基、羧基或羥基單取代或相同或不同的多取代。
[0022] 其中，X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立地為N或CH;
[0023] T為-〇-、-S-、_NH_ 或者-CH2-。
[0024] 另外一些實施例中，E為

[0026]其中，各X1、X2和X3獨立地為-CH2_、-0-、-C( = 0) _、-NH-或-S-;
[0027] q為 0、1、2、3 或 4。
[0028] 另外一些實施例中，R為
[0029] 另一方面，本發(fā)明提供一種化合物，或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮 氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，具有以下其中之 一的結(jié)構(gòu)：
[0031] 另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明所述的化 合物，更進一步地包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物中至少一種。
[0032] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其更進一步地包含用于治療增殖性 疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑，其中其他活性藥劑為化學(xué)治療藥物，抗增 殖劑，抗炎性試劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，用于治療動脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖 維化的藥物，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的 非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，TOGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，F(xiàn)LT3 抑制劑，F(xiàn)LT3-ITD抑制劑或它們的組合。
[0033] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑是苯丁 酸氮芥，美法侖，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈脲佐菌素，順鉑， 卡鉑，奧沙利鉑，達卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他 濱，巰基嘌呤，氟達拉濱，長春堿，長春新堿，長春瑞濱，紫杉醇，多西紫杉醇，拓撲替康，伊 立替康，依托泊苷，曲貝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道諾霉素，米托蒽醌，博來 霉素，絲裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林類似物，甲地孕酮，強的松，地塞 米松，甲潑尼龍，沙利度胺，干擾素α，亞葉酸鈣，西羅莫司，西羅莫司脂化物，依維莫司， 阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib， cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib， 達沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，?？?替尼，伊馬替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼， momelotinib，莫替沙尼，來那替尼，尼羅替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕挫 帕 尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib， ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib， tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威羅菲尼， vismodegib，volasertib，阿侖單抗，貝伐單抗，brentuximabvedotin，卡妥索單抗，西妥昔 單抗，地諾單抗，吉妥珠單抗，伊匹單抗，尼妥珠單抗，奧法木單抗，帕尼單抗，利妥昔單抗， 托西莫單抗，曲妥珠單抗，卡博替尼，普納替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib， gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，F(xiàn)amitinib，Dovitinib， PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor， Roniciclib，AT-7519,Seliciclib，Alvocidib或它們的組合。
[0034] 另一方面，本發(fā)明涉及所述的化合物或藥物組合物在制備用于預(yù)防、處理、治療、 緩解、或減輕患者增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的藥物中的用途。
[0035] -些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述增殖性疾病是慢性髓性白血病，胃 腸道間質(zhì)瘤，急性早幼粒細胞白血病，急性粒單核細胞白血病，急性單核細胞白血病，急性 紅白細胞白血病，急性巨核細胞白血病，急性微分化型粒細胞白血病，急性髓細胞白血病 (AML)，突變的慢性髓性白血?。–ML)，急性淋巴細胞白血?。ˋLL)，白血病，慢性淋巴細胞 白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，單核細胞白血病，類白血病反應(yīng)，再生障礙性貧血，紫癜，繼 發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病，半分子病，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌， 胰腺癌，甲狀腺癌，腎癌，腦瘤，頸癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，貧血，動 脈粥樣硬化，肺纖維化，風(fēng)濕性疾病，丘疹性黏蛋白沉積癥，家族性脾性貧血，淀粉樣變，傳 染性單核細胞增多癥，惡性組織細胞病，淋巴癌，冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，多發(fā) 性骨髓瘤，粒細胞肉瘤，孤立性漿細胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋巴瘤，溶骨性病變，淋巴母 細胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary綜合征，傳染性單核細胞增多癥，急性組織細胞增多癥，霍 奇金淋巴瘤，毛細胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，小細胞肺癌，神經(jīng)母細胞瘤，神經(jīng)內(nèi) 分泌細胞腫瘤，胰島細胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭 頸部鱗癌，消化道惡性腫瘤，非小細胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤，膀胱癌，骨髓瘤或AML相關(guān) 的并發(fā)癥。
[0036] 另外一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中AML相關(guān)的并發(fā)癥是指患者表現(xiàn)出 來的癥狀，即感染、出血、成人呼吸窘迫綜合征、結(jié)節(jié)病、胸腔積液、肺纖維化、心包積液、心 律失常、高血壓、心臟功能衰竭、急腹癥、門脈高壓、腎功能不全、肝脾膿腫、貧血、血栓、糖尿 病、尿崩癥、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、顱內(nèi)出血、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)病變、皮膚損害、 網(wǎng)膜出血、視盤水腫、結(jié)膜充血、水腫、前房積膿脈絡(luò)膜浸潤、虹膜浸潤、玻璃體混濁視力減 退、眼眶腫塊、眼球突出、急性青光眼、綠色瘤、牙齦增生、口腔黏膜病變、Sweets綜合征、壞 疽性膿皮病、關(guān)節(jié)炎及血管炎綜合征等。
[0037] -些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述自體免疫疾病是白血病，慢性髓性白 血病，胃腸道間質(zhì)瘤，急性髓細胞白