哌啶脲衍生物的制作方法
【專利說明】脈啶脲衍生物
[0001] 發(fā)明背景 本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具有有價值性質(zhì)的新穎化合物，特別是可用于制備藥物的那些 化合物。
[0002] 本發(fā)明涉及抑制端錨聚合酶（Tankyrase，TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-I 的活性的哌啶脲衍生物。因此本發(fā)明的化合物可用于治療疾病例如癌癥、多發(fā)性硬化、心血 管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明還提供用于制備這些化合物的方法、 包含這些化合物的藥物組合物和利用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)是PARP酶家族的成員。該不斷增加的酶 家族由下列組成：PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP ;和端錨聚合酶（TANK) 例如TANK-I和TANK-2。PARP還稱為聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS (聚 (ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 對于有絲分裂紡錘體-相關(guān)的聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-I似乎是必需的。 TANK-I的聚（ADP-核糖）化活性對于紡錘體兩極性的準(zhǔn)確形成和維持可能是至關(guān)重要的。 此外，TANK-I的PARP活性已證明對于分裂后期之前的正常端粒分離而言是必需的。端錨 聚合酶PARP活性的干擾導(dǎo)致有絲分裂異常，這引起可能由于紡錘體檢查點(diǎn)激活所致的瞬 時細(xì)胞周期停止，接著細(xì)胞死亡。端錨聚合酶的抑制因此預(yù)期對增殖腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒 素作用（W0 2008/107478)。
[0005] 在臨床癌癥研究中，PARP抑制劑由M. Rouleau等在Nature Reviews, Volume 10， 293-301中描述（表2,第298頁）。
[0006] 根據(jù) Horvath 和 Szabo (Drug News Perspect 20 (3)，2007 年 4 月，171-181) 的綜述，最近的研究證實(shí)，PARP抑制劑提高癌癥細(xì)胞死亡，主要是由于它們在各種水平上干 擾DNA修復(fù)。更近的研究還已證實(shí)，通過抑制生長因子表達(dá)或通過抑制生長因子誘導(dǎo)的細(xì) 胞增殖反應(yīng)，PARP抑制劑抑制血管發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)可能還暗示了 PARP抑制劑的體內(nèi)抗癌 癥作用方式。
[0007] Tentori 等（Eur. J. Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)的研究也證明，PARP 抑制劑廢除VEGF或者胎盤生長因子誘導(dǎo)的迀移并阻止基于細(xì)胞的系統(tǒng)中細(xì)管樣網(wǎng)絡(luò)的形 成，并損害體內(nèi)血管發(fā)生。研究還證實(shí)，生長因子誘導(dǎo)的血管發(fā)生在PARP-I敲除小鼠中缺 乏。研究結(jié)果提供靶向PARP以抗血管發(fā)生的證據(jù)，為PARP抑制劑在癌癥治療中的用途增 加新的治療暗示。
[0008] 眾所周知，保守信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的缺陷在基本上所有癌癥的起源和行為中起關(guān)鍵 作用（E.A. Fearon, Cancer Cell, Vol. 16，Issue 5，2009，366-368) Jnt途徑是抗-癌 癥療法的靶標(biāo)。Wnt途徑的關(guān)鍵特征是由β-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物所致的β-連環(huán)蛋白的受 調(diào)節(jié)的蛋白水解（降解）。蛋白質(zhì)像WTX、APC或Axin參與該降解過程。β-連環(huán)蛋白的正確 降解對避免在許多癌癥中觀察到的Wnt途徑的不適當(dāng)激活而言是重要的。端錨聚合酶抑制 Axin的活性，并因此抑制β-連環(huán)蛋白的降解。因此，端錨聚合酶抑制劑增加 β-連環(huán)蛋白 的降解。期刊Nature中的一篇論文不僅為調(diào)節(jié)Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)提供重要的新觀點(diǎn)， 而且還支持經(jīng)由小分子詰抗β-連環(huán)蛋白水平和定位的途徑（Huang等，2009; Nature, Vol 461，614-620)?；衔颴AV939抑制DLD-I-癌癥細(xì)胞的生長。他們發(fā)現(xiàn)XAV9393通 過增加 AXINl和AXIN2蛋白的水平而阻斷Wnt-刺激的β -連環(huán)蛋白聚集。該作者后續(xù)的 工作確定了 XAV939通過抑制端錨聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)而調(diào)節(jié)AXIN水平，這兩 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成員（S.J. Hsiao等，Biochimie 90， 2008，83-92)。
[0009] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時是非常 耐受的。
[0010] 本發(fā)明特別涉及抑制端錨聚合酶1和2的式I化合物，包含這些化合物的組合物 及其用于治療TANK誘發(fā)的疾病和癥狀（complaint)的方法。
[0011] 所述式I化合物另外可用于分離和研究TANK的活性或表達(dá)。另外，它們特別適合 用于與TANK活性失調(diào)或擾亂有關(guān)的疾病的診斷方法。
[0012] 宿主或患者可屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別為人類；嚙齒動物， 包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型具有實(shí)驗(yàn)研究的意義，提供治療人類 疾病的模型。
[0013] 特定細(xì)胞對于用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的敏感性可通過體外試驗(yàn)測定。通常， 將細(xì)胞的培養(yǎng)物與以各種濃度的根據(jù)本發(fā)明的化合物混合足以允許活性劑（例如抗IgM) 誘發(fā)細(xì)胞反應(yīng)（例如表面標(biāo)志物的表達(dá)）的一段時間，通常約1小時-1周。體外試驗(yàn)可使 用來自血液或來自活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行。所表達(dá)的表面標(biāo)志物的量通過流式細(xì)胞術(shù)使 用識別該標(biāo)志物的特異性抗體來評價。
[0014] 劑量根據(jù)所使用的具體化合物、具體疾病、患者狀況等而不同。治療劑量典型地足 以顯著減少目標(biāo)組織中不想要的細(xì)胞群體，同時維持患者的成活力。該治療通常持續(xù)到出 現(xiàn)顯著的減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，且可持續(xù)到在體內(nèi)基本上不再檢出不想要的 細(xì)胞。 現(xiàn)有技術(shù)
[0015] E. Wahlberg 等人，Nature Biotechnology (2012)，30 (3)，283. H. Bregman 等人，Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3)，1341 在 TO 2013/012723，TO 2013/010092，TO 2012/076898 中和在 TO 2013/008217 中記 載其他端錨聚合酶抑制劑。
[0016] W02004/033427記載了 1，4-二取代的哌啶衍生物的制備和它們作為ll-β HSDl抑 制劑用于治療糖尿病和相關(guān)疾病的用途： 4-(4-氟苯甲?；?N-甲基-N-苯基-哌啶-1-甲酰胺
和 4-(4-氟苯甲?；?N-(4-氟苯基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺
[0017] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I化合物
其中 R1 代表 A 或 CH2COOA, R2、R3彼此獨(dú)立地各自代表Ar或Het1， R1和R 2與它們所連接的N原子一起代表選自2, 3-二氫-吲哚基或3, 4-二氫-喹啉 基的雜環(huán)， Het1代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其各自可以被Hal、A、0H、CN和/或OA 單_、二-或二取代， Ar 代表苯基，其未被取代或被 Hal、N02、CN、A、OR4、S (0) "R4、N (R4) 2、COA、C00R4、 CON(R4) 2、SO2N(R4) 2、NR4C0R4、NR4S02A、NR 4CON(R4) 2和 / 或 Het2單-、二-或三取代， R4代表H或A'， A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰CH-和/或 CH2-基團(tuán)可以被N-或0-原子替代并且其中1-7個H-原子可以被F或Cl替代， A'代表具有1、2、3或4個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， Het2代表吡唑基，其可以被A或（CH2)nHet3取代， Het3代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其各自可以被A取代， Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， m代表0、1或2， η 代表1、2、3或4， 條件是排除 4_ (4-氟苯甲?；?N-甲基-N-苯基-哌啶-1-甲酰胺和4- (4-氟苯甲?；?N- (4-氟 苯基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺， 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
[0018] 本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式（立體異構(gòu)體）、對映異構(gòu)體、外消旋 體、非對映異構(gòu)體及水合物和溶劑合物。
[0019] 此外，本發(fā)明涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0020] 術(shù)語化合物的溶劑合物用于指惰性溶劑分子加合至化合物上，其由于它們相互的 吸引力而形成。溶劑合物為例如一水合物或二水合物或醇鹽。
[0021] 應(yīng)理解，本發(fā)明還涉及鹽的溶劑合物。
[0022] 術(shù)語藥學(xué)上可接受的衍生物用以指例如根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽以及所謂的前 藥化合物。
[0023] 如在本文中所用且除非另外說明，術(shù)語"前藥"是指式I化合物的衍生物，其在 生物條件下（體外或體內(nèi)）可水解、氧化或另外反應(yīng)以提供活性化合物，特別是式I化合 物。前藥的實(shí)例包括但不限于包括可生物水解部分的式I化合物的衍生物和代謝物，所 述可生物水解部分例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、 可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物。在某些實(shí)施方 案中，具有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥為羧酸的低級烷基酯。所述羧酸酯適宜通過使在 分子上存在的任何羧酸部分酯化而形成。前藥典型地使用眾所周知的方法來制備，例如 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第 6 版（Donald J. Abraham 編， 2001 年，Wiley)和Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard編，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)中描述的那些方法。
[0024] 表述"有效量"表示在組織、系統(tǒng)、動物或人類中引起例如研究人員或醫(yī)師所探求 或希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥學(xué)活性成分的量。
[0025] 另外，表述"治療有效量"表示與沒有接收該量的相應(yīng)個體相比較具有以下結(jié)果的 量： 改善治療、治愈、預(yù)防或消除疾病、綜合癥、病況、癥狀、病癥或副作用或者還有降低疾 病、癥狀或病癥的進(jìn)展。
[0026] 表述"治療有效量"還涵蓋有效增加正常生理功能的量。
[0027] 本發(fā)明還涉及所述式I化合物的混合物例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物（例如以 比率 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100 或 1:1000)的用途。
[0028] 這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)化合物的混合物。
[0029] "互變異構(gòu)體"是指彼此處于平衡的化合物的異構(gòu)形式。所述異構(gòu)形式的濃度將取 決于化合物所存在的環(huán)境且可視例如該化合物是固體還是在有機(jī)或水溶液中而不同。
[0030] 本發(fā)明涉及式I的化合物和其鹽，并涉及制備式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 使式II化合物
其中R1和R 2具有權(quán)利要求1中示出的含義， 與式III化合物
其中R3具有權(quán)利要求1中示出的含義， 和與光氣或三光氣反應(yīng)， 和/或 使式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成其一種鹽。
[0031] 在上下文中，基團(tuán)R\R2、R3具有式I中示出的含義，除非另外特別指出。
[0032] A表示烷基，其是非支鏈（直鏈）或支鏈的，并具有2、3、4、5、6、7或8個C原子。 A優(yōu)選表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還表示戊基、1-、2_或 3-甲基丁基、1，1_、1，2_或2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1_、2_、3_或4_甲基戊基、 1，I-、1，2_、1，3_、2, 2_、2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1-或 2_ 乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、 1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，此外優(yōu)選表示，例如，三氟甲基。
[0033] A非常特別優(yōu)選表不具有2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
[0034] 此外，A 優(yōu)選表示 CH2OCH3、CH2CH2OH 或 CH2CH2OCH3。
[0035] A還優(yōu)選代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰 CH2-基團(tuán)可以被0-原子替代。
[0036] R1優(yōu)選代表甲基、乙基、2-羥基乙基或CH 2C00Et。
[0037] R2優(yōu)選代表Ar。
[0038] R3優(yōu)選代表Ar。
[0039] R3特別優(yōu)選代表Ar或Het 1。
[0040] R4優(yōu)選代表H、甲基、乙基、丙基或丁基。
[0041] Ar優(yōu)選代表鄰_、間-或?qū)?甲苯基、鄰_、間-或?qū)?乙基苯基、鄰_、間-或?qū)?丙 基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯 基、鄰_、間-或?qū)?硝基苯基、鄰_、間-或?qū)?氨基苯基、鄰_、間-或?qū)?(N-甲基氨基） 苯基、鄰 _、間-或?qū) (N-甲基氛基幾基）苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或 對-乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?-乙氧基幾基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N, N-二甲基氨基）苯 基、鄰_、間-或?qū) (N, N-二甲基氨基幾基）苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基）苯基、鄰-、 間-或?qū) (N, N-二乙基氨基）苯基、鄰-、間-或?qū)?氣苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、 間-或?qū)?氯苯基、鄰_、間-或?qū)?(甲基磺酰胺基）苯基、鄰_、間-或?qū)?(甲基磺?；?苯基、鄰_、間-或?qū)?氰基苯基、鄰_、間-或?qū)?羧基苯基、鄰_、間-或?qū)?甲氧基羰基苯 基、鄰_、間-或?qū)?甲?；交?、鄰_、間-或?qū)?乙酰基苯基、鄰_、間-或?qū)?氨基磺酰 基苯基，此外優(yōu)選 2, 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4-或 3, 5-二氟苯基、2, 3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6_，3, 4-或 3, 5-二氯苯基、2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二溴苯基、2, 4-或 2, 5_二硝基苯基、2, 5_或3, 4_二甲氧基苯基、3_硝基_4_氣苯基、3_氛基_4_氣-、2_氛 基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲 基氨基-或3-硝基-44，^二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-，2,3,5-，2,3,6-， 2, 4, 6-或3, 4, 5-三氯苯基、2, 4, 6-三甲氧基苯基、2-羥基-3, 5-二氯苯基、對-碘苯 基、3, 6_二氣_4_氛基苯基、4_氣_3_氣苯基、2_氣_4_漠苯基、2, 5_二氣_4_漠苯基、 3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯 基、3_氛基_6_甲基苯基、3_氣_4_乙醜胺基苯基或2, 5_二甲基_4_氣苯基。
[0042] Ar此外優(yōu)選代表苯基，其未被取代或被Hal、CN、A、0A、NHSO2A和/或Het2單-或 二取代。
[0043] Het1優(yōu)選代表吡啶基，其可以被OA單取代。
[0044] 在本發(fā)明全文中，出現(xiàn)多于一次的所有基團(tuán)可以是相同的或不同的，即是彼此獨(dú) 立的。
[0045] 式I化合物可以具有一個或多個手性中心并因此可以多種立體異構(gòu)形式出現(xiàn)。式 I涵蓋所有這些形式。
[0046] 因此，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中至少一個所述基團(tuán)具有以上所指的優(yōu)選 含義之一。化合物的一些優(yōu)選的基團(tuán)可以通過以下的子式Ia至Id表示，其符合式I和其 中未更詳細(xì)地指定的基團(tuán)具有對式I指出的含義，但是其中 在Ia中Ar代表苯基，其未被取代，或被他1、^纟、(^、順3〇4和/或他丨2單-或二 取代； 在Ib中A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， 其中一個或兩個非相鄰CH2-基團(tuán)可以被0-原子替代； 在Ic中 R1代表A或CH2COOA, R2、R3 代表 Ar， R1和R 2與它們所連接的N原子一起代表選自2, 3-二氫-吲哚基或3, 4-二氫-喹啉 基的雜環(huán)， Ar代表苯基，其未被取代，或被Hal、CN、A、0A、NHSO2A和/或Het2單-、二-或三取 代， R4代表H或A'， A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰CH2-基團(tuán)可 以被〇-原子替代， A'代表具有1、2、3或4個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， Het2代表吡唑基，其可以被A或（CH2)nHet3取代， Het3代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其各自可以被A取代， Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， m代表0、1或2， η 代表1、2、3或4; 在Id中R1代表A或CH2COOA, R2代表Ar， R3代表Ar或Het1， R1和R 2與它們所連接的N原子一起代表選自2, 3-二氫-吲哚基或3, 4-二氫-喹啉 基的雜環(huán)， Ar代表苯基，其未被取代，或被Hal、CN、A、0A、NHSO2A和/或Het2單-或二取代， R4代表H或A'， A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰CH2-基團(tuán)可 以被〇-原子替代， A'代表具有1、2、3或4個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， Het1代表吡啶基，其可以被OA單取代， Het2代表吡唑基，其可以被A或（CH2)nHet3取代， Het3代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其各自可以被A取代， Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， m代表0、1或2， η 代表1、2、3或4; 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
[0047] 此外，式I化合物以及制備它們的起始材料通過本身已知的方法，如在文 獻(xiàn)中描述的（例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書中，諸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)方法制備， 確切地說在已知的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。此處亦可以利用本文未更詳細(xì)地提及 的本身已知的變體。
[0048] 式II和III的起始化合物是通常已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過本 身已知的方法制備。
[0049] 優(yōu)選可以通過式II化合物與式III化合物并與光氣或三光氣反應(yīng)獲得式I化合 物。
[0050] 該