不適用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型異噻唑和噻吩衍生物，這些衍生物是GPR120激動(dòng)劑，并可用于治療受GPR120受體的調(diào)節(jié)所影響的障礙。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，涉及制備這類化合物和組合物的方法，以及涉及這類化合物或藥物組合物在治療各種疾病、綜合征和障礙中的用途，其中各種疾病、綜合征和障礙包括肥胖癥、肥胖癥相關(guān)障礙、口服葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、血脂異常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖癥誘發(fā)的炎癥、骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥相關(guān)心血管障礙。

背景技術(shù)：

糖尿病流行病在全球蔓延，其中世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告了糖尿病患者的全球患病率為1.77億。據(jù)估計(jì)全部形式的糖尿病發(fā)病率總計(jì)占世界人口的約2.8％。新診斷出的糖尿病患者的數(shù)量每年遞增4-5％。世界范圍內(nèi)患有糖尿病的人總數(shù)預(yù)計(jì)在2030年增至3.66億(4.4％的患病率)。II型糖尿病占所有糖尿病病例的約95％。II型糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、心臟疾病、中風(fēng)、終末期腎病、致盲性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)損傷、性功能紊亂、常發(fā)性感染以及難治性足部潰瘍，有時(shí)導(dǎo)致下肢截肢。與一般群體相比較，糖尿病患者發(fā)展心血管疾病或具有中風(fēng)的可能性是一般群體的兩倍，更可能具有短暫性腦缺血發(fā)作的可能性是一般群體的2-6倍，以及更可能需要下肢截肢的可能性是一般群體的15-40倍。2007年美國(guó)的糖尿病總估計(jì)支出為1740億，包括1160億的醫(yī)療支出。糖尿病引起的醫(yī)療支出的最大部分是住院護(hù)理(總支出的50％)、糖尿病藥物和供應(yīng)品(12％)、治療糖尿病并發(fā)癥的零售處方藥(11％)以及醫(yī)師就診(9％)。這可能與當(dāng)前II型糖尿病藥物治療耐久效果的缺乏有關(guān)(>50％的II型糖尿病患者使用當(dāng)前口服藥物在治療5年后并未達(dá)到目標(biāo)血糖控制)。一般性的共識(shí)認(rèn)為存在著對(duì)于糖尿病加強(qiáng)認(rèn)識(shí)、診斷和新的更有效的藥物治療的巨大需求。

GLP-1在餐后由結(jié)腸中的特定細(xì)胞分泌并且其為葡萄糖體內(nèi)平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，聯(lián)結(jié)著消化道、大腦和胰臟。GLP-1加強(qiáng)胰島素分泌、降低胰高血糖素分泌并且保護(hù)β細(xì)胞功能，同時(shí)提高飽腹感。餐后GLP-1水平在II型糖尿病中降低，并且在胃旁路術(shù)后顯著升高，引起了這些患者中的II型糖尿病改善。延長(zhǎng)GLP-1(JANUVIA(Merck),GALVUS(Novartis))的半衰期或者激活GLP-1受體(BYETTA(Amylin))的方法最近已被批準(zhǔn)用于II型糖尿病。

患有II型糖尿病的患者中的高胰島素血癥由外周胰島素抗性所致，伴發(fā)不足的胰腺胰島素分泌和升高的胰高血糖素水平。肥胖癥與外周胰島素抗性和高胰島素血癥之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)。游離脂肪酸在除脂肪(即，肌肉和肝臟)外的胰島素響應(yīng)組織中的積累導(dǎo)致了組織胰島素抗性。此外，游離脂肪酸對(duì)于胰腺和在結(jié)腸中具有直接效應(yīng)，并且還通過(guò)急性暴露刺激了葡萄糖依賴的胰島素分泌和GLP-1釋放，而游離脂肪酸的慢性暴露損害胰島素分泌并且對(duì)于β細(xì)胞變得具有毒性。在肝臟中，高胰島素血癥自身已被關(guān)聯(lián)于通過(guò)提高肝臟脂肪酸積累和肝葡萄糖輸出而導(dǎo)致的胰島素抗性惡化，這導(dǎo)致了疾病發(fā)展的惡性循環(huán)。當(dāng)前的治療策略僅僅部分地針對(duì)糖尿病惡化中游離脂肪酸的復(fù)合病變。單獨(dú)地或與當(dāng)前治療組合，經(jīng)由GLP-1釋放直接或間接靶向肝臟和胰腺的試劑可顯著改善血糖控制同時(shí)維持β細(xì)胞功能。強(qiáng)化GLP-1釋放的試劑還具有降低重量的能力，提供了附加有益效果。

GPR120是七次跨膜的g-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其主要在小腸和脂肪組織中表達(dá)。GPR120作為長(zhǎng)鏈游離脂肪酸(FFA)的受體發(fā)揮功能。GPR120在GLP-1表達(dá)細(xì)胞系中的急性FFA積累增強(qiáng)了GLP-1釋放。α亞麻酸在小鼠結(jié)腸中的施用增加了GLP-1并且強(qiáng)化了葡萄糖負(fù)荷后的胰島素釋放。與GPR40的激動(dòng)劑相比，現(xiàn)有文獻(xiàn)提出GPR120激動(dòng)劑可通過(guò)GLP-1釋放間接地強(qiáng)化胰島素分泌并降低胰高血糖素。GPR120還在脂肪組織中表達(dá)，其在分化期間表達(dá)被誘導(dǎo)。已經(jīng)表明GPR120表達(dá)在3T3-L1脂肪組織中的抑制降低了脂肪組織分化。所述受體在脂肪組織或者還可發(fā)現(xiàn)其在舌味覺(jué)細(xì)胞中的功能依然不清楚。

GPR120是Gq偶聯(lián)的GPCR，其發(fā)揮長(zhǎng)鏈脂肪酸受體的作用。其屬于脂肪結(jié)合型GPCR家族，包括GPR40、41、43。在功能上，最接近GPR120的同系物是GPR40。克隆的大鼠和小鼠GPR120受體已經(jīng)克隆并且與人受體具有>85％的同源性。GPR120通過(guò)Gq轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)以提高細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺水平，并且激活MAP激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。鈣通量的GPR120激活和PKC激活是FFA有助于在L-細(xì)胞中釋放GLP-1最有可能的原因。

雖然由于缺乏有效的選擇性藥理工具或GPR120敲除小鼠的有記載的代謝表型而對(duì)于GPR120相對(duì)了解較少，但作為新型方案從小分子角度來(lái)看升高CLP-1的潛力對(duì)于在II型糖尿病和相關(guān)障礙的治療中未得到滿足的醫(yī)療需求是具有吸引力的。升高的GLP-1的有益效果已經(jīng)在臨床中良好地驗(yàn)證，并且除改善葡萄糖體內(nèi)平衡之外還提供了體重減輕的潛在可能。因此，GPR120激動(dòng)劑可與影響肝胰島素敏感性的現(xiàn)有糖尿病治療以及保留β細(xì)胞功能的那些治療進(jìn)行互補(bǔ)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，

其中

R¹選自環(huán)丙基、4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為C_1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；

Q選自q1至q3

其中

R^B是不存在的，或R^B為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個(gè)至四個(gè)取代基：甲基、乙基、甲氧基、氟、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提條件是R^B具有不超過(guò)一個(gè)乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；

R^C為

R²為羥甲基或羧基；

R⁴為氫或甲基；

G為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代：C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii)苯硫基，其任選地被一個(gè)氯取代基取代；

iv)4-(R^A)苯基，其中R^A選自氫、C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和環(huán)丙基；

其中基團(tuán)iv)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代；

v)噻唑基，其任選地被一個(gè)三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或

vi)異噻唑基，其任選地被一個(gè)三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。

本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成和/或基本上由以下物質(zhì)組成：藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的稀釋劑以及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。

本發(fā)明還提供了用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟、由以下步驟組成和/或基本上由以下步驟組成：將式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的稀釋劑混合。

本發(fā)明還提供了使用式(I)的化合物治療或改善受試者的疾病、綜合征或病癥的方法，該受試者包括其中疾病、綜合征或病癥(諸如II型糖尿病)受GPR120激動(dòng)的影響的哺乳動(dòng)物和/或人類。

本發(fā)明還涉及本文所述的任何化合物在制備藥物中的用途，其中該藥物是為用于在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)治療受GPR120激動(dòng)的影響的疾病或病癥而制備的，所述疾病或病癥選自肥胖癥、肥胖癥相關(guān)障礙、口服葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、血脂異常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖癥誘發(fā)的炎癥、骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥相關(guān)心血管障礙。

本發(fā)明還涉及取代的異噻唑衍生物的制備，該衍生物用作GPR120受體的選擇性激動(dòng)劑。

本發(fā)明的一個(gè)示例是治療由GPR120調(diào)節(jié)的障礙(選自肥胖癥、肥胖癥相關(guān)障礙、口服葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、血脂異常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖癥誘發(fā)的炎癥、骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥相關(guān)心血管障礙)的方法，該方法包括將治療有效量的上文描述的化合物或藥物組合物中的任一種施用于對(duì)其有需求的受試者。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其用于治療受GPR120激動(dòng)的影響的障礙(選自肥胖癥、肥胖癥相關(guān)障礙、口服葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、血脂異常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖癥誘發(fā)的炎癥、骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥相關(guān)心血管障礙)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其包含式(I)的化合物，所述組合物用于治療受GPR120激動(dòng)的影響的障礙(選自肥胖癥、肥胖癥相關(guān)障礙、口服葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、血脂異常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖癥誘發(fā)的炎癥、骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥相關(guān)心血管障礙)。

具體實(shí)施方式

關(guān)于取代基，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”是指當(dāng)可能存在多于一個(gè)的取代基時(shí)，所述取代基可彼此相同或不同的情況。

術(shù)語(yǔ)“烷基”無(wú)論是單獨(dú)使用或作為取代基的部分使用，均是指具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支化的碳鏈。因此，指定的碳原子數(shù)(例如C_1-8)獨(dú)立地指烷基部分中的碳原子數(shù)目或指較大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)目。在具有多個(gè)烷基的取代基如(C_1-6烷基)₂氨基-中，該二烷基氨基的C_1-6烷基可相同或不同。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-O-烷基，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”如上文所定義。

術(shù)語(yǔ)“烯基”和“炔基”是指具有2至8個(gè)碳原子的直鏈和支化的碳鏈，其中烯基鏈含有至少一個(gè)雙鍵并且炔基鏈含有至少一個(gè)三鍵。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有3至14個(gè)碳原子的飽和或部分飽和的、單環(huán)的或多環(huán)的烴環(huán)。此類環(huán)的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指具有3至10個(gè)環(huán)成員的非芳族單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，所述環(huán)成員包括至少1個(gè)碳原子和獨(dú)立地選自N、O和S的1至4個(gè)雜原子。在術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基內(nèi)包括5至7個(gè)成員的非芳族環(huán)狀環(huán)，其中1至2個(gè)成員是N；或5至7個(gè)成員的非芳族環(huán)狀環(huán)，其中0、1或2個(gè)成員是N，并且至多2個(gè)成員是O或S，并且至少一個(gè)成員必須是N、O或S；其中任選地，環(huán)含有0至1個(gè)不飽和鍵，并且任選地，當(dāng)環(huán)具有6或7個(gè)成員時(shí)，它含有至多2個(gè)不飽和鍵。形成雜環(huán)的碳原子環(huán)成員可以是完全飽和的或部分飽和的。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”也包括橋接形成二環(huán)的兩個(gè)5元單環(huán)雜環(huán)烷基。此類基團(tuán)不視為是完全芳族的，并且不稱它們?yōu)殡s芳基。當(dāng)雜環(huán)是二環(huán)時(shí)，雜環(huán)的兩個(gè)環(huán)是非芳族的并且至少其中一個(gè)環(huán)含有雜原子環(huán)成員。雜環(huán)基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。除非另外指明，否則雜環(huán)在可得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上與其側(cè)基連接。

術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有6至10個(gè)碳成員的不飽和芳族單環(huán)或二環(huán)。芳環(huán)的示例包括苯基和萘基。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5至10個(gè)環(huán)成員，并含有碳原子和1至4個(gè)雜原子的單環(huán)芳族環(huán)系或二環(huán)芳族環(huán)系，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O和S。具有5或6個(gè)成員的芳族環(huán)(其中所述環(huán)由碳原子組成并具有至少一個(gè)雜原子成員)包括在術(shù)語(yǔ)雜芳基內(nèi)。合適的雜原子包括氮、氧和硫。在5元環(huán)的情況下，雜芳基環(huán)優(yōu)選地含有氮、氧或硫中的一個(gè)成員，此外還含有至多3個(gè)附加的氮。在6元環(huán)的情況下，雜芳基環(huán)優(yōu)選含有1至3個(gè)氮原子。對(duì)于其中6元環(huán)具有3個(gè)氮原子的情況，最多2個(gè)氮原子是相鄰的。雜芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否則雜芳基在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上與其側(cè)基連接。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘原子。

術(shù)語(yǔ)“羧基”是指基團(tuán)–C(＝O)OH。

術(shù)語(yǔ)“甲?；笔侵富鶊F(tuán)–C(＝O)H。

術(shù)語(yǔ)“氧代基”是指(＝O)基。

當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”或其前綴詞根的任一者出現(xiàn)于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名稱中時(shí)，該名稱應(yīng)解釋為包括上述對(duì)“烷基”和“芳基”給予的那些限制。碳原子的指定數(shù)目(如C₁-C₆)獨(dú)立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分中的碳原子的數(shù)目。對(duì)于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定數(shù)目包括所規(guī)定的給定范圍內(nèi)的所有獨(dú)立成員。舉例來(lái)說(shuō)，C_1-6烷基單獨(dú)地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它們的子組合(例如，C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_2-6、C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_2-5等)。

一般來(lái)講，在本公開(kāi)全部?jī)?nèi)容中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，指定側(cè)鏈的終端部分首先描述，隨后是朝向連接點(diǎn)的鄰接官能團(tuán)。因此，舉例而言，“C₁-C₆烷基羰基”取代基是指下式表示的基團(tuán)：

在立構(gòu)中心上的術(shù)語(yǔ)“R”是指立構(gòu)中心純?yōu)槿绫绢I(lǐng)域所定義的R-構(gòu)型；同樣地，術(shù)語(yǔ)“S”表示立構(gòu)中心純?yōu)镾-構(gòu)型。如本文所用，在立構(gòu)中心處的術(shù)語(yǔ)“*R”或“*S”用于指明立構(gòu)中心具有純的但未知的構(gòu)型。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“RS”是指以R-和S-構(gòu)型的混合物存在的立構(gòu)中心。類似地，術(shù)語(yǔ)“*RS”或“*SR”是指以R-和S-構(gòu)型的混合物存在并且相對(duì)于分子內(nèi)其他立構(gòu)中心為未知構(gòu)型的立構(gòu)中心。

未劃有立體鍵標(biāo)號(hào)的含有一個(gè)立構(gòu)中心的化合物是兩種對(duì)映體的混合物。含有兩個(gè)未劃有立體鍵標(biāo)號(hào)的立構(gòu)中心的化合物為四種非對(duì)映體的混合物。具有均標(biāo)記“RS”且劃有立體鍵標(biāo)號(hào)的兩個(gè)立構(gòu)中心的化合物為具有如所劃的相對(duì)立體化學(xué)性的二-成分混合物。具有均標(biāo)記“*RS”且劃有立體鍵標(biāo)號(hào)的兩個(gè)立構(gòu)中心的化合物為具有未知的相對(duì)立體化學(xué)性的二-成分混合物。未劃有立體鍵標(biāo)號(hào)的未標(biāo)記立構(gòu)中心為R-和S-構(gòu)型的混合物。對(duì)于劃有立體鍵標(biāo)號(hào)的未標(biāo)記立構(gòu)中心，絕對(duì)立體化學(xué)性是如所敘述的。

除非另外指明，否則認(rèn)為分子中特定位置處的任何取代基或變量的定義獨(dú)立于其在該分子中其他位置處的定義。應(yīng)當(dāng)了解，本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定且可通過(guò)本領(lǐng)域已知技術(shù)及本文所示的那些方法容易合成的化合物。

術(shù)語(yǔ)“受試者”是指已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選指哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選指人。

術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的活性化合物或藥劑的量，該量可引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他醫(yī)療人員所追求的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，這包括減輕或部分減輕受治療的疾病、綜合征、病癥或障礙的癥狀。

術(shù)語(yǔ)“組合物”指包括治療有效量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由規(guī)定量的規(guī)定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。

術(shù)語(yǔ)“GPR120激動(dòng)劑”旨在涵蓋與GPR120相互作用以基本上提高其催化活性，從而增加其底物(一種或多種)濃度的化合物。

對(duì)于治療疾病或病癥，諸如肥胖癥或II型糖尿病而言，術(shù)語(yǔ)“GPR120調(diào)節(jié)的”用于指病癥是受GPR120受體的調(diào)節(jié)所影響，包括但不限于由GPR120受體所介導(dǎo)的狀態(tài)。

除非另有說(shuō)明，否則如本文所用，術(shù)語(yǔ)“由GPR120受體調(diào)節(jié)的障礙”應(yīng)指任何疾病、障礙或病癥，其特征在于其特征性癥狀中的至少一種通過(guò)使用GPR120受體激動(dòng)劑的治療而受到緩解或消除。合適的示例包括但不限于肥胖癥、肥胖癥相關(guān)障礙、口服葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、血脂異常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖癥誘發(fā)的炎癥、骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥相關(guān)心血管障礙；優(yōu)選地為肥胖癥、胰島素抗性、II型糖尿病、血脂異?；虼x綜合征X；更優(yōu)選地為II型糖尿病或血脂異常。

除非另有說(shuō)明，否則如本文所用，術(shù)語(yǔ)“肥胖癥相關(guān)心血管障礙”應(yīng)指任何心血管疾病、障礙或病癥，其中肥胖癥或糖尿病(優(yōu)選地為II型糖尿病)在所述障礙或病癥的引發(fā)或惡化中具有作用。合適的示例包括但不限于高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟纖維變性。

如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“影響”或“受影響的”(當(dāng)指受GPR120激動(dòng)的影響的疾病、綜合征、病癥或障礙時(shí))應(yīng)包括降低所述疾病、綜合征、病癥或障礙中的一種或多種癥狀或表現(xiàn)的頻率和/或嚴(yán)重程度；和/或包括預(yù)防所述疾病、綜合征、病癥或障礙的一種或多種癥狀或表現(xiàn)的發(fā)展，或者預(yù)防所述疾病、病癥、綜合征或障礙的發(fā)展。

本發(fā)明的化合物在用于治療或改善受GPR120受體激動(dòng)所影響的疾病、綜合征、病癥或障礙的方法中是有用的。此類方法包括以下步驟、由以下步驟組成和/或基本上由以下步驟組成：將治療有效量的式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽施用給受試者，所述受試者包括需要此類治療、改善和/或預(yù)防的動(dòng)物、哺乳動(dòng)物和人。

具體地講，式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療或改善疾病、綜合征、病癥或障礙，諸如肥胖癥和II型糖尿病。

更具體地講，式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療或改善II型糖尿病，包括將治療有效量的如本文定義的式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽施用給對(duì)其有需要的受試者。

本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，

其中

a)R¹選自環(huán)丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為C_1-2烷基、甲氧基、氯或氟；

b)R¹選自三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為甲基、甲氧基、氯或氟；

c)Q選自q1和q3

其中

R^B是不存在的，或R^B為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個(gè)至四個(gè)取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提條件是R^B具有不超過(guò)一個(gè)乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；

R^C為

R²為羥甲基或羧基；并且

R⁴為氫或甲基；

d)Q為q1

其中

R^B是不存在的，或R^B為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個(gè)至四個(gè)取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提條件是R^B具有不超過(guò)一個(gè)三氟甲基取代基；

R^C為

R²為羥甲基或羧基；并且

R⁴為氫或甲基；

e)Q為q1

其中

R^B為一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自甲基和氟的取代基；

R^C為

R²為羥甲基或羧基；并且

R⁴為氫或甲基；

f)R^C為

R²為羧基；并且

R⁴為氫；

g)G為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代：C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii)4-(R^A)苯基，其中R^A選自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；

其中基團(tuán)iii)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代；或

iv)噻唑基，其任選地被一個(gè)氯或甲氧基取代基取代；

h)G為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基、甲氧基、氯和氟的取代基取代；或

iii)4-(R^A)苯基，其中R^A選自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；

其中基團(tuán)iii)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代；

以及上面實(shí)施方案a)至h)的任何組合，前提條件是應(yīng)該理解，其中將相同取代基的不同實(shí)施方案進(jìn)行組合的組合結(jié)構(gòu)排除在外。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，

其中

R¹選自環(huán)丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為C_1-2烷基、甲氧基、氯或氟；

Q選自q1和q3

其中

R^B是不存在的，或R^B為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個(gè)至四個(gè)取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提條件是R^B具有不超過(guò)一個(gè)乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；

R^C為

R²為羥甲基或羧基；

R⁴為氫或甲基；

G為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代：C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii)4-(R^A)苯基，其中R^A選自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；

其中基團(tuán)iii)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代；或

iv)噻唑基，其任選地被一個(gè)氯或甲氧基取代基取代。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，

其中

R¹選自三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為甲基、甲氧基、氯或氟；

Q為q1

其中

R^B是不存在的，或R^B為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個(gè)至四個(gè)取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提條件是R^B具有不超過(guò)一個(gè)三氟甲基取代基；

R^C為

R²為羥甲基或羧基；

R⁴為氫或甲基；

G為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代：C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii)4-(R^A)苯基，其中R^A選自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；

其中基團(tuán)iii)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代；或

iv)噻唑基，其任選地被一個(gè)氯或甲氧基取代基取代。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，

其中

R¹選自三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為甲基、甲氧基、氯或氟；

Q為q1

其中

R^B為一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自甲基和氟的取代基；

R^C為

R²為羥甲基或羧基；

R⁴為氫或甲基；

G為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基、甲氧基、氯和氟的取代基取代；或

iii)4-(R^A)苯基，其中R^A選自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；

其中基團(tuán)iii)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，

其中

R¹選自三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為甲基、甲氧基、氯或氟；

Q為q1

其中

R^B為一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自甲基和氟的取代基；

R^C為

R²為羧基；

R⁴為氫；

G為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基、甲氧基、氯和氟的取代基取代；或

iii)4-(R^A)苯基，其中R^A選自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；

其中基團(tuán)iii)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，

所述化合物選自

化合物252，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物253，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物254，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物255，3-(4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物256，3-[4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物257，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；

化合物258，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲氧基苯基)丙酸；

化合物259，3-[4-{[3-氯-5-(2-氯苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物260，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲氧基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物261，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物262，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙-1-醇；

化合物263，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯；

化合物264，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；

化合物265，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸；

化合物266，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)-2-甲基丙酸；

化合物267，3-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物268，3-(4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；

化合物269，3-(4-{[3-(2-氯-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；

化合物270，3-(4-{[3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物271，3-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物272，3-(3,5-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-3,5'-二異噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物273，3-(4-{[3-(5-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物274，3-[4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(二氟甲基)苯基]丙酸；

化合物275，3-(4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；

化合物276，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物277，3-(7-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸；

化合物278，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1,1-二氟乙基)苯基]丙酸；

化合物279，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)異噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1-氟乙基)苯基]丙酸。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還涉及式(II)的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，其可用作式(I)的化合物的前體，

其中

R¹¹選自環(huán)丙基、4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基為C_1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；

Q¹選自q11至q13

其中

R^B1是不存在的，或R^B1為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個(gè)至四個(gè)取代基：甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提條件是R^B1具有不超過(guò)一個(gè)乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；R^E為C_1-4烷基；

R^C1為

R²為C_1-4烷氧基羰基；

R⁴為氫或甲基；

G¹為

i)氯；

ii)吡啶基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代：C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii)苯硫基，其任選地被一個(gè)氯取代基取代；

iv)4-(R^A)苯基，其中R^A選自氫、C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和環(huán)丙基；

其中基團(tuán)iv)的所述苯基還任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)另外的氟或甲氧基取代基取代；

v)噻唑基，其任選地被一個(gè)三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或

vi)異噻唑基，其任選地被一個(gè)三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有根據(jù)在生物實(shí)施例1中教導(dǎo)的β-Arrestin A工序測(cè)量的EC₅₀，其(符合本文所述)小于約1.0μM，優(yōu)選地小于約0.500μM，更優(yōu)選地小于約0.200μM，更優(yōu)選地小于約0.100μM，更優(yōu)選地小于約0.050μM。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有根據(jù)在生物實(shí)施例2中描述的鈣A工序測(cè)量的EC₅₀，其(符合本文所述)小于約1.0μM，優(yōu)選地小于約0.500μM，更優(yōu)選地小于約0.200μM，更優(yōu)選地小于約0.100μM，更優(yōu)選地小于約0.050μM。

對(duì)于在醫(yī)學(xué)上的使用，式(I)的化合物的鹽是指無(wú)毒性的“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其他鹽也可用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。式(I)的化合物的合適藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，所述酸加成鹽可例如通過(guò)將所述化合物的溶液與諸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的藥學(xué)上可接受的酸溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物帶有酸性部分，則其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性藥學(xué)上可接受的鹽包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)α-羥乙酰氨基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。

可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性酸和堿包括以下酸：包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙?；陌被帷⒓憾?、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一烯酸；以及以下堿：包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星、氫氧化鈣、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇和氫氧化鋅。

本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)的化合物的前藥。一般來(lái)講，這種前藥會(huì)是化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化成所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療或預(yù)防實(shí)施方案的方法中，術(shù)語(yǔ)“施用”涵蓋了用具體公開(kāi)的化合物或未具體公開(kāi)的化合物治療或預(yù)防所述的多種疾病、病癥、綜合征和障礙，但所述未具體公開(kāi)的化合物在施用至患者后會(huì)于體內(nèi)轉(zhuǎn)化成指定化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(編輯)，Elsevier，1985中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序。

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地作為對(duì)映體存在。在化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心的情況下，則它們可另外作為非對(duì)映體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這類異構(gòu)體及其混合物涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，化合物的某些結(jié)晶形式可作為多晶型物存在，并因此也旨在包括在本發(fā)明內(nèi)。此外，某些化合物可與水形成溶劑化物(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這類溶劑化物也旨在涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。技術(shù)人員將理解，本文所使用的術(shù)語(yǔ)化合物旨在包括溶劑化的式(I)的化合物。

當(dāng)用于制備根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施方案的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)技術(shù)如制備性色譜法分離?；衔锟梢酝庀问街苽?，或者可通過(guò)對(duì)映體特異性合成或通過(guò)拆分來(lái)制備單獨(dú)的對(duì)映體。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如通過(guò)與光學(xué)活性酸(如(-)-二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯酰-L-酒石酸)形成鹽來(lái)形成非對(duì)映體對(duì)，然后分級(jí)結(jié)晶并再生游離堿，從而將化合物拆分成它們的組分對(duì)映體。也可通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體酯或酰胺，然后進(jìn)行色譜分離并除去手性助劑來(lái)拆分化合物。另選地，可使用手性HPLC柱來(lái)拆分化合物。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種組合物，包括藥物組合物，其包含式(I)的化合物的(+)-對(duì)映體、由其組成和/或基本上由其組成，其中所述組合物基本上不含所述化合物的(-)-異構(gòu)體。在本發(fā)明的上下文中，基本上不含意指少于約25％，優(yōu)選少于約10％，更優(yōu)選少于約5％，甚至更優(yōu)選少于約2％，并且甚至更優(yōu)選少于約1％的(-)-異構(gòu)體，其計(jì)算方式如下：

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種組合物，包括藥物組合物，其包含式(I)的化合物的(-)-對(duì)映體、由其組成和基本上由其組成，其中所述組合物基本上不含所述化合物的(+)-異構(gòu)體。在本發(fā)明的上下文中，基本上不含意指少于約25％，優(yōu)選少于約10％，更優(yōu)選少于約5％，甚至更優(yōu)選少于約2％，并且甚至更優(yōu)選少于約1％的(+)-異構(gòu)體，其計(jì)算方式如下：

在用于制備本發(fā)明多個(gè)實(shí)施方案的化合物的任何工藝過(guò)程中，可能有必要和/或期望保護(hù)所關(guān)注的任何分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)，例如在如下文獻(xiàn)中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry(第二版)，J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,1999?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。

盡管本發(fā)明實(shí)施方案的化合物(包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑化物)可單獨(dú)施用，但它們一般與藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的稀釋劑(根據(jù)施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥用或獸醫(yī)實(shí)踐而選擇)混合施用。因此，本發(fā)明的具體實(shí)施方案涉及藥用和獸醫(yī)用組合物，其包含式(I)的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的稀釋劑。

舉例來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明實(shí)施方案的藥物組合物中，可將式(I)的化合物與任何合適的粘合劑(一種或多種)、潤(rùn)滑劑(一種或多種)、助懸劑(一種或多種)、包衣劑(一種或多種)、增溶劑(一種或多種)以及它們的組合混合。

視情況而定，含有本發(fā)明化合物的固體口服劑型(如片劑或膠囊劑)可一次以至少一種劑型施用。也可按持續(xù)釋放制劑的方式施用化合物。

可用于施用本發(fā)明化合物的其他口服形式包括酏劑、溶液劑、糖漿劑和混懸劑；每種形式任選地含有調(diào)味劑和著色劑。

作為另一種選擇，式(I)的化合物可通過(guò)吸入(氣管內(nèi)或鼻內(nèi))給予或者以栓劑或陰道栓劑形式給予，或者它們可以洗劑、溶液劑、霜膏、油膏劑或撲粉的形式局部給予。例如，可將它們混入霜?jiǎng)┲?，所述霜?jiǎng)┌垡叶蓟蛞簯B(tài)石蠟的水乳液、由其組成和/或基本上由其組成。它們也可以所述霜膏的介于約1重量％至約10重量％之間的濃度混入油膏劑中，所述油膏劑包含蠟或軟石蠟基以及任何穩(wěn)定劑和防腐劑(有可能需要)、由其組成和/或基本上由其組成。替代的施用手段包括通過(guò)使用皮膚貼劑或透皮貼劑來(lái)透皮施用。

本發(fā)明的藥物組合物(以及單獨(dú)的本發(fā)明化合物)也可通過(guò)非腸道注射，例如海綿體內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)或鞘內(nèi)注射。在這種情況下，該組合物還將包括合適載體、合適賦形劑和合適稀釋劑中的至少一種。

對(duì)于非腸道施用，本發(fā)明的藥物組合物最好以無(wú)菌水溶液形式使用，其可含有其他物質(zhì)，例如足夠的鹽和單糖以制備與血液等滲的溶液。

對(duì)于頰面或舌下施用，本發(fā)明的藥物組合物可以片劑或錠劑形式施用，所述片劑或錠劑可以常規(guī)方式配制。

舉個(gè)另外的例子，含有至少一種式(I)的化合物作為活性成分的藥物組合物可根據(jù)常規(guī)藥用混合技術(shù)，通過(guò)將化合物(一種或多種)與藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的稀釋劑和/或藥學(xué)上可接受的賦形劑混合而制備。所述載體、賦形劑和稀釋劑可采用各種各樣的形式，這取決于所需施用途徑(例如口服、非腸道施用等)。因此，對(duì)于液態(tài)口服制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑，合適的載體、賦形劑和稀釋劑包括水、二醇類、油、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固態(tài)口服制劑如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體、賦形劑和稀釋劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可任選地用例如糖的物質(zhì)包衣，或包腸溶衣，以便調(diào)節(jié)吸收和崩解的主要部位。對(duì)于非腸道施用，載體、賦形劑和稀釋劑通常包括無(wú)菌水，并且可加入其他成分以增加組合物的溶解度和可保存性。注射用混懸劑或溶液劑也可使用含水載體與適當(dāng)?shù)奶砑觿?如增溶劑和防腐劑)一起制備。

在平均體重(70kg)的人的每日約1至約4次的給藥方案中，治療有效量的式(I)的化合物或其藥物組合物所包含的活性成分為約0.1mg至約3000mg，或其中的任何特定量或范圍，具體地約1mg至約1000mg，或其中的任何特定量或范圍，或更具體地約10mg至約500mg，或其中的任何特定量或范圍的劑量范圍；但是，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，式(I)的化合物的治療有效量將隨著所治療的疾病、綜合征、病癥和障礙而變化。

對(duì)于口服施用，藥物組合物優(yōu)選以含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250和約500毫克式(I)的化合物的片劑形式提供。

有利的是，式(I)的化合物可以單次日劑量施用，或者每日總劑量可以每日兩次、三次和四次的分劑量施用。

待施用的式(I)的化合物的最佳劑量可容易地確定，并且將隨所使用的具體化合物、施用模式、制劑強(qiáng)度以及疾病、綜合征、病癥或障礙的進(jìn)展而變化。此外，與待治療的具體受試者相關(guān)的因素(包括受試者性別、年齡、體重、飲食和施用時(shí)間)將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)闹委熕胶退璧寞熜АＲ虼?，上述劑量為一般情況的例子。當(dāng)然，可能會(huì)存在其中較高或較低劑量范圍是有益的個(gè)別情況，并且這類情況也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

式(I)的化合物可以在任何上述組合物和給藥方案中施用，或者借助于本領(lǐng)域已確立的那些組合物和給藥方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受試者所要求的。

作為GPR120激動(dòng)劑，式(I)的化合物在用于治療或預(yù)防受試者的疾病、綜合征、病癥和障礙的方法中是有用的，所述受試者包括動(dòng)物、哺乳動(dòng)物和人，其中所述疾病、綜合征、病癥和障礙受到GPR120受體的調(diào)節(jié)(包括激動(dòng))的影響。這種方法包括以下步驟、由以下步驟組成和/或基本上由以下步驟組成：將治療有效量的式(I)的化合物、鹽或溶劑化物施用至受試者，所述受試者包括需要此類治療或預(yù)防的動(dòng)物、哺乳動(dòng)物和人。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其用于治療受GPR120受體激動(dòng)影響的障礙，這些障礙選自肥胖癥、肥胖癥相關(guān)障礙、口服葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、血脂異常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖癥誘發(fā)的炎癥、骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥相關(guān)心血管障礙；優(yōu)選地為肥胖癥、胰島素抗性、II型糖尿病、血脂異常或代謝綜合征X；更優(yōu)選地為II型糖尿病或血脂異常。

一般合成方法

本發(fā)明的代表性化合物可根據(jù)以下所述的和在之后的方案和實(shí)施例中說(shuō)明的一般合成方法合成。由于所述方案是舉例說(shuō)明性的，所以本發(fā)明不應(yīng)理解為受所述方案和實(shí)施例中的化學(xué)反應(yīng)和條件的限制。用于方案和實(shí)施例中的不同原料可商購(gòu)獲得或者可通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法制備。變量如本文定義。

用于本說(shuō)明書(shū)，特別是所述方案和實(shí)施例中的縮寫(xiě)如下：

ACN 乙腈

AcOH 冰醋酸

ADDP 偶氮二甲酰二哌啶

aq. 含水的

Bn或Bzl 芐基

BINAP 2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘

Boc 叔丁氧羰基

conc. 濃縮的

dba 二亞芐基丙酮

DBU 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯

DCC N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIBAL 二異丁基氫化鋁

DIPEA或DIEA 二異丙基-乙胺

DMA 二甲基苯胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亞砜

DPPA 二苯基磷?；B氮化物

dppf 1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵

EA 乙酸乙酯

EDCI 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亞胺

ESI 電噴霧電離

EtOAc或EA 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

GCMS 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用

h或hr 小時(shí)

HEK 人胚腎

HPLC 高效液相色譜

LAH 氫化鋁鋰

LDA 二異丙基氨基鋰

LHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰

MEK 甲基乙基酮

MeOH 甲醇

MHz 兆赫

min 分鐘

MS 質(zhì)譜

Ms 甲磺酰基

NBS N-溴代琥珀酰亞胺

NIS N-碘代琥珀酰亞胺

NMM N-甲基嗎啉

NMP N-甲基吡咯烷酮

NMR 核磁共振

PCC 氯鉻酸吡啶鹽

PE 石油醚

RP 反相

rt或RT 室溫

R_t 保留時(shí)間

Sec 秒

SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯

TBAF 四丁基氟化銨

TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基

TBP 磷酸三丁酯

TEA或Et₃N 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

TIPS 三異丙基甲硅烷基

TLC 薄層色譜

TMS 四甲基硅烷

Ts 4-甲苯磺酰

一般方案

式(Ia)的化合物可根據(jù)以下方案1中所述的方法進(jìn)行制備。

方案1

因此，在100℃至約160℃的溫度范圍內(nèi)，適當(dāng)取代的式(II)酰胺化合物(一種可商購(gòu)獲得的化合物或由相應(yīng)酸通過(guò)已知方法制備的化合物)與可商購(gòu)獲得的式(III)試劑在有機(jī)溶劑(諸如甲苯、二甲苯、氯苯等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IV)的化合物。

在150℃至約200℃的溫度范圍內(nèi)，式(IV)的化合物與適當(dāng)取代的式(V)的化合物(一種可商購(gòu)獲得的化合物或由已知方法制備的化合物)在有機(jī)溶劑(諸如甲苯、氯苯、1,3-二氯苯等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VI)的化合物。

在約-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，式(VI)的化合物與可商購(gòu)獲得的還原劑(諸如LAH、DIBAL、硼烷/THF絡(luò)合物等等)在有機(jī)溶劑(諸如THF、醚、二氧六環(huán)等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)的化合物(其中B為氫)。

在0℃至約80℃的溫度范圍內(nèi)，使用可商購(gòu)獲得的偶聯(lián)劑(諸如DEAD/Ph₃P、ADDP/TBP等等)，式(VII)的化合物(其中B為氫)與適當(dāng)取代的式(VIII)的化合物(一種由已知方法制備的化合物)在有機(jī)溶劑(諸如甲苯、THF、二氧六環(huán)等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IX)的化合物。

或者，在存在或不存在有機(jī)堿(諸如TEA、DIPEA等等)的情況下，在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，式(VII)的化合物(其中B為氫)與可商購(gòu)獲得的試劑(諸如TsCl、MsCl、CCl₄/Ph₃P、NBS/Ph₃P等等)在有機(jī)溶劑(諸如THF、DCM、醚等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)的化合物(其中-OB為適當(dāng)離去的基團(tuán)，諸如OT、OM或Cl、Br等等)，然后在無(wú)機(jī)堿(諸如Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaH等等)的存在下，在室溫至100℃的溫度范圍內(nèi)，該化合物與適當(dāng)取代的式(VIII)的化合物(一種由已知方法制備的化合物)在有機(jī)溶劑(諸如THF、丙酮、DMF等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IX)的化合物。

在0℃至約50℃的溫度范圍內(nèi)，式(IX)的化合物與可商購(gòu)獲得的無(wú)機(jī)堿(諸如LiOH、NaOH、KOH等等)在THF、MeOH和水等等的混合溶劑中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)的化合物。

式(Ib)的化合物可根據(jù)如以下方案2中所述的方法進(jìn)行制備。

方案2

因此，在約-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，適當(dāng)取代的式(IX)的化合物與可商購(gòu)獲得的還原劑(諸如LAH、DIBAL、硼烷/THF絡(luò)合物等等)在有機(jī)溶劑(諸如THF、醚、二氧六環(huán)等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ib)的化合物。

式(Ic)的化合物可根據(jù)如以下方案3中所述的方法進(jìn)行制備。

方案3

因此，在作為催化劑的有機(jī)堿(諸如哌啶、吡咯烷等等)的存在下，在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，可商購(gòu)獲得的式(X)的化合物與可商購(gòu)獲得的試劑(XI)在有機(jī)溶劑(諸如正丁醇、叔丁醇、異丙醇等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XII)的化合物。

在120℃至180℃的溫度范圍內(nèi)，適當(dāng)取代的式(XII)的化合物與可商購(gòu)獲得的試劑(XIII)在有機(jī)溶劑(諸如吡啶、二甲苯等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)的化合物。

在100℃至120℃的溫度范圍內(nèi)，適當(dāng)取代的式(XIV)的化合物與強(qiáng)酸(諸如硫酸等等)在含水溶液中反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰胺中間產(chǎn)物，然后在-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，該中間產(chǎn)物與無(wú)機(jī)還原劑(諸如，硼烷、LAH、DIBAL等等)在有機(jī)溶劑(諸如THF、二氧六環(huán)、醚等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XV)的化合物(其中B為氫)。

在0℃至約80℃的溫度范圍內(nèi)，使用可商購(gòu)獲得的偶聯(lián)劑(諸如DEAD/Ph₃P、ADDP/TBP等等)，式(XV)的化合物(其中B為氫)與適當(dāng)取代的式(VIII)的化合物(一種由已知方法制備的化合物)在有機(jī)溶劑(諸如甲苯、THF、二氧六環(huán)等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVI)的化合物。

或者，在存在或不存在有機(jī)堿(諸如TEA、DIPEA等等)的情況下，在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，式(XV)的化合物(其中B為氫)與可商購(gòu)獲得的試劑(諸如TsCl、MsCl、CCl₄/Ph₃P、NBS/Ph₃P等等)在有機(jī)溶劑(諸如THF、DCM、醚等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XV)的化合物(其中-OB為適當(dāng)離去的基團(tuán)，諸如OT、OM或Cl、Br等等)，然后在無(wú)機(jī)堿(諸如Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaH等等)的存在下，在室溫至100℃的溫度范圍內(nèi)，該化合物與適當(dāng)取代的式(VIII)的化合物(一種由已知方法制備的化合物)在有機(jī)溶劑(諸如THF、丙酮、DMF等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVI)的化合物。

在0℃至約50℃的溫度范圍內(nèi)，式(XVI)的化合物與可商購(gòu)獲得的無(wú)機(jī)堿(諸如LiOH、NaOH、KOH等等)在THF、MeOH和水等等的混合溶劑中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ic)的化合物。

式(Id)的化合物可根據(jù)如以下方案4中所述的方法進(jìn)行制備。

方案4

因此，在約-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，適當(dāng)取代的式(XVI)的化合物與可商購(gòu)獲得的還原劑(諸如LAH、DIBAL、硼烷/THF絡(luò)合物等等)在有機(jī)溶劑(諸如THF、醚、二氧六環(huán)等等)中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Id)的化合物。

具體實(shí)施例

實(shí)施例1

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物106

步驟1：5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮

向100mL圓底燒瓶中加入4-氯苯甲酰胺(3.0g，19.28mmol，1.00當(dāng)量)、氯(氯磺酰基)甲酮(5.03g，38.40mmol，1.99當(dāng)量)、甲苯(30mL)。將所得溶液在100℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)GCMS/TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用石油醚洗脫。這樣得到3.8g(92％)5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮，為白色固體。

步驟2：3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向50mL密封試管中加入5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(2.2g，10.30mmol，1.00當(dāng)量)、4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(2.5g，15.05mmol，1.46當(dāng)量)、1,3-二氯苯(20mL)。將所得溶液在150℃油浴中攪拌18h。通過(guò)LCMS/GCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用石油醚洗脫。這樣得到2.8g(81％)3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₃H₉ClF₃NO₂S，計(jì)算值為336.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為336.0。

步驟3：[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶(1atm)中加入3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(1.0g，2.98mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(5.0mL)。之后在-78℃下，邊攪拌邊逐滴加入DIBAL-H(20％甲苯溶液)(4.23g，29.79mmol，2.00當(dāng)量)。使所得溶液升溫至室溫，并在30℃下攪拌1h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水和10mL NH₄Cl來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×20mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到0.72g(82％)[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₁H₇ClF₃NOS，計(jì)算值為294.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為294.0。

步驟4：[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯

向50mL圓底燒瓶中加入[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(80mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(2.0mL)、三乙胺(83mg，0.82mmol，3.01當(dāng)量)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入MsCl(62mg，0.54mmol，2.00當(dāng)量)。使所得溶液在30℃下攪拌1h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到0.12g[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，為黃色固體。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₂H₉ClF₃NO₃S₂，計(jì)算值為372.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為372.0。

步驟5：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(101mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)、3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(按照PCT申請(qǐng)WO2010/048207A2制備)(81mg，0.35mmol，1.30當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)、碳酸鉀(113mg，0.82mmol，3.01當(dāng)量)。將所得的溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)采用石油醚/EtOAc(6:1)展開(kāi)的TLC板來(lái)純化殘余物。這樣得到0.10g(73％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，為淺黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₇ClF₅NO₃S，計(jì)算值為506.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為506.1。

步驟6：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸

向50mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯(101mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(2.0mL)、LiOH(100mg，4.18mmol，20.91當(dāng)量)的水溶液(2.0mL)。將所得的溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使用鹽酸水溶液(2N)將該溶液的pH值調(diào)至1。將所得的混合物真空濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，并用己烷和EtOAc洗滌。然后真空干燥該固體。這樣得到85mg(89％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，為白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₃ClF₅NO₃S，計(jì)算值為478.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為478.1。

實(shí)施例2

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物70

步驟1：5-(4-乙基苯基)-1,3,4-噁噻唑-2-酮

根據(jù)在實(shí)施例1的步驟1中所述的程序，使用4-乙基苯甲酰胺為原料制備標(biāo)題化合物，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體。

步驟2：3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向50mL密封試管中加入4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(1.25g，7.53mmol，1.56當(dāng)量)、5-(4-乙基苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(1.0g，4.83mmol，1.00當(dāng)量)、1,3-二氯苯(8mL)。使所得溶液在150℃下攪拌16h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用石油醚(100)洗脫。這樣得到1.068g(67％)3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟3：[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(80mg，0.24mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(2mL)。之后在-60℃下，邊攪拌邊逐滴加入DIBAL-H(25％甲苯溶液)(0.690g，5.00當(dāng)量)。使所得溶液在28℃下攪拌2h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物用水/冰浴冷卻到0℃。然后加入20mL水/NH₄Cl來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×30mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。利用TLC板(EA:PE＝4:1)純化殘余物。這樣得到0.056g(80％)[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₃H₁₂F₃NOS，計(jì)算值為288.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為288.1。

步驟4：[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯

向50mL圓底燒瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(50mg，0.17mmol，1.00當(dāng)量)、三乙胺(53mg，0.52mmol，3.01當(dāng)量)、二氯甲烷(2.0mL)、MsCl(40mg，0.35mmol，2.02當(dāng)量)。使所得溶液在25℃下攪拌0.5h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到75mg[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，為淺黃色固體。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₄H₁₄F₃NO₃S₂，計(jì)算值為366.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為366.0。

步驟5：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯

向100mL圓底燒瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(445mg，1.22mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸叔丁酯(按照PCT申請(qǐng)WO2010/048207A2制備)(378mg，1.46mmol，1.20當(dāng)量)、碳酸鉀(542mg，3.92mmol，3.22當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。使用2×15mL H₂O洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脫。這樣得到0.52g(81％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯，為淺黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₇F₅NOS₃，計(jì)算值為427.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為427.1。

步驟6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

向50mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯(520mg，0.99mmol，1.00當(dāng)量)、CF₃COOH(2.0mL)、二氯甲烷(8.0mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。用EtOAc和己烷洗滌所得固體。然后將該混合物過(guò)濾，并真空干燥濾出的固體。這樣得到0.37g(80％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，為白色固體。¹H-NMR(300Hz,CD₃OD):δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝9.6Hz,2H),5.21(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(q,J₁＝7.5Hz,J₂＝15.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₈F₅NO₃S，計(jì)算值為472.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為472.1。

實(shí)施例3

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物79

根據(jù)實(shí)施例2中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯開(kāi)始，依照步驟5和6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸叔丁酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝9.6Hz,2H),5.20(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₃ClF₅NO₃S，計(jì)算值為478.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為478.0。

實(shí)施例4

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物73

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-乙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),6.92(t,J＝6.5Hz,1H),6.72(t,J＝6.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(m,4H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。

實(shí)施例5

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物142

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯(按照PCT申請(qǐng)WO2010/048207A2制備)作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.62(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(s,2H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。C₂₂H₁₉ClF₃NO₃S的LCMS(ESI,M/Z)：469.1、471.1。

實(shí)施例6

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物127

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-乙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝7.0Hz,2H),7.28(d,J＝7.0Hz,2H),6.98(d,J＝6.5Hz,1H),6.70(d,J＝6.5Hz,1H),5.03(s,2H),2.98(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。

實(shí)施例7

3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物74

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2-氟-4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.06(d,J＝6.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,2H),5.11(s,2H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H)。

實(shí)施例8

3-(4-((3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物133

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯-2,6-二氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.05(d,J＝6.2Hz,2H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.94(m,J＝7.0Hz,2H),2.58(m,J＝7.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.86(s,3H)。

實(shí)施例9

3-(4-((3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物144

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯-3-甲氧基-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.68(s,3H),2.98(t,J＝8.8Hz,2H),2.52(t,J＝8.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.12(s,3H)。

實(shí)施例10

3-(4-((3-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物143

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3,4-二氟-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(t,J＝7.0Hz,1H),7.30(m,2H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),4.98(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。

實(shí)施例11

3-(4-((3-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物129

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3,4-二氟-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(t,J＝7.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(s,2H),2.95(t,J＝9.1Hz,2H),2.68(t,J＝9.1Hz,2H)。

實(shí)施例12

3-(4-((3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物177

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯-3-甲氧基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(m,2H),6.78(d,J＝8.1Hz,2H),5.18(s,2H),4.01(s,3H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H)。

實(shí)施例13

3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物67

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H0,8.11(s,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H)。

實(shí)施例14

3-(4-((3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物96

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2,6-二氟-4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.06(d,J＝6.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,2H),5.11(s,2H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H)。

實(shí)施例15

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苯基)丙酸，化合物239

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-乙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯(按照PCT申請(qǐng)WO2010/048207A2制備)作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝6.0Hz,2H),7.30(d,J＝6.1Hz,2H),6.76(s,2H),4.98(s,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.73(q,J＝5.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),1.95(s,6H),1.28(t,J＝6.1Hz,3H)。

實(shí)施例16

3-(4-((3-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物174

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2,4-二氟苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H),6.94(m,J＝8.0Hz,6.72(d,J＝8.9Hz,2H),5.14(s,2H),2.86(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.1Hz,2H)。

實(shí)施例17

3-(4-((3-(4-乙基-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物194

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-乙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.17(s,2H),2.89(m,J＝7.0Hz,2H),2.77(q,J＝6.5Hz,2H),2.70(m,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H)。

實(shí)施例18

3-(4-((3-(4-乙基-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物128

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2-氟-4-乙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝6.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,2H),5.17(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.77(q,J＝7.0Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H)。

實(shí)施例19

3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物82

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.02(d,J＝6.5Hz,1H),6.72(d,J＝6.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.13(s,3H)。

實(shí)施例20

3-(4-((3-(4-乙基-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物225

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2-氟-4-乙基-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.55(d,J＝6.7Hz,1H),5.02(s,2H),2.90(m,2H),2.72(q,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.9Hz,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.25(t,J＝8.5Hz,3H)。

實(shí)施例21

3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸，化合物148

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(5-氟-4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(dd,J＝9.3,6.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝6.5Hz,1H),5.05(s,2H),2.92(t,J＝6.7Hz,2H),2.66(t,J＝6.7Hz,2H),2.28(s,3H)。

實(shí)施例22

3-(4-((3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸，化合物207

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2,6-氟-4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(5-氟-4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.05(d,J＝7.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝6.8Hz,1H),5.11(s,2H),2.90(m,2H),2.62(m,2H),2.22(s,3H)。

實(shí)施例23

3-(3,5-二溴-4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物241

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-二氟苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二溴-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),5.35(s,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₃Br₂ClF₃NO₃S，計(jì)算值為597.9(M-H)，實(shí)測(cè)值為598.0。

實(shí)施例24

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸，化合物117

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-乙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3,5-三氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(m,1H),5.20(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(m,4H),1.80(t,J＝8.0Hz,3H)。

實(shí)施例25

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯基)丙酸，化合物113

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2-甲基-3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝7.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(s,2H),2.92(t,J＝8.2Hz,2H),2.63(t,J＝8.1Hz,2H),2.20(s,3H)。

實(shí)施例26

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸，化合物116

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3,5-三氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(m,1H),5.18(s,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H)。

實(shí)施例27

3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸，化合物138

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3,5-三氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.61(dd,J＝6.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),6.82(m,1H),5.15(s,2H),2.98(t,J＝9.3Hz,2H),2.71(t,J＝9.2Hz,2H)。

實(shí)施例28

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5,6-四氟苯基)丙酸，化合物152

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3,4,5-四氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),5.21(s,2H),3.05(m,J＝6.5Hz,2H),2.72(m,J＝6.5Hz,2H)。

實(shí)施例29

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5,6-四氟苯基)丙酸，化合物118

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-乙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(2,3,4,5-四氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.24(s,2H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

實(shí)施例30

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸，化合物125

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(5-氟-4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(s,2H),2.88(t,J＝8.5Hz,2H),2.63(d,J＝8.2Hz,2H),2.24(s,3H)。

實(shí)施例31

3-(3,5-二氟-4-((3-苯基-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物145

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(m,2H),7.48(m,3H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),5.12(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H)。

實(shí)施例32

3-(3,5-二氟-4-[[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物115

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-甲基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),5.19(s,2H),2.868(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.427(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₆F₅NO₃S，計(jì)算值為456.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為456.1。

實(shí)施例33

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-甲基苯基)丙酸，化合物235

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-3-甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(s,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(d,J＝7.8Hz,2H),5.08(s,2H),2.79(t,J＝8.1Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.00(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₇ClF₃NO₃S，計(jì)算值為454.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為454.1。

實(shí)施例34

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-氟苯基)丙酸，化合物68

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-3-氟苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-7.06(m,3H),5.14(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₄ClF₄NO₃S，計(jì)算值為458.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為458.0。

實(shí)施例35

3-(4-((3-(4-環(huán)丙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物190

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-環(huán)丙基苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝7.0Hz,2H),7.12(d,J＝7.1Hz,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(s,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(t,J＝6.5Hz,2H),2.26(s,3H),2.15(s,3H),1.96(m,1H),1.03(m,2H),0.76(m,2H)。

實(shí)施例36

3-(3-溴-4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物69

步驟1：3-(3-溴-4-羥基苯基)丙酸甲酯和3-(3,5-二溴-4-羥基苯基)丙酸甲酯

向50mL圓底燒瓶中加入3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(1g，5.55mmol，1.00當(dāng)量)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入Br₂(880mg，5.51mmol，1.00當(dāng)量)。向此溶液加入甲醇(25mL)。將所得溶液在0℃水/冰浴中攪拌過(guò)夜。然后加入5mL碳酸鈉來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。用10mL水稀釋殘余物，接著用1×20mL乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鎂干燥混合物并濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-15.4％)洗脫。這樣得到1.1g(83％)3-(3-溴-4-羥基苯基)丙酸甲酯，為白色固體，以及0.3g 3-(3,5-二溴-4-羥基苯基)丙酸甲酯，為白色固體。

步驟2：3-(3-溴-4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-3-溴苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,3H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₄BrClF₃NO₃S，計(jì)算值為520.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為520.0。

實(shí)施例37

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-乙基苯基)丙酸，化合物162

步驟1：3-(3-乙基-4-羥基苯基)丙酸甲酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入3-(3-溴-4-羥基苯基)丙酸甲酯(220mg，0.85mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(dppf)Cl₂(25.76mg，0.04mmol，0.04當(dāng)量)、Cs₂CO₃(616.4mg)、四氫呋喃(5mL)、三乙基硼烷(1.26mL)。將所得溶液在65℃油浴中攪拌過(guò)夜。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。用20mL EA稀釋所得的溶液。使用3×10mL H₂O洗滌所得的混合物。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(10:90)洗脫。這樣得到300mg(170％)3-(3-乙基-4-羥基苯基)丙酸甲酯，為無(wú)色油狀物。

步驟2：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-乙基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-3-乙基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.70(d,J＝9.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(t,J＝9.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.45-2.60(m,4H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₉ClF₃NO₃S，計(jì)算值為468.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為468.1。

實(shí)施例38

3-(4-[[3-(2H-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物87

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25(d,J＝6.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.84-6.88(m,3H),5.16(s,2H),2.83(t,J＝7.8Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₄F₅NO₅S，計(jì)算值為488.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為488.1。

實(shí)施例39

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物173

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.66-7.78(m,2H),7.41-7.51(m,3H),7.12-7.16(m,2H),5.20(s,2H),3.05(t,J＝7.8Hz,2H),2.58(t,J＝8.4Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₄ClF₆NO₃S，計(jì)算值為508.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為508.0。

實(shí)施例40

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-(三氟-甲基)苯基)丙酸，化合物242

步驟1：[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸(2.2g，9.99mmol，1.00當(dāng)量)、氯苯(20mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入BH₃.SMe₂(2M四氫呋喃溶液)(15.0mL)。將混合物在0℃下攪拌15min。然后將所得溶液在80℃下攪拌2h，并繼續(xù)在130℃油浴中攪拌18h。通過(guò)TLC(PE:EtOAc＝4:1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入20mL水來(lái)淬滅反應(yīng)，用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫。這樣得到1.9g(92％)[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲醇，為黃色固體。

步驟2：2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯

向50mL圓底燒瓶中加入[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲醇(1.0g，4.85mmol，1.00當(dāng)量)、氯仿(10.0g)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入亞硫酰氯(1.73g，14.54mmol，3.00當(dāng)量)。使所得溶液在30℃下攪拌1h。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。這樣得到1.2g(粗)2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯，為黃色油狀物。此殘余物可直接用于下一步驟。

步驟3：1-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯

向50mL圓底燒瓶中加入2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(1.09g，4.85mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(20mL)、鈀碳(1.50g)。使混合物經(jīng)受2atm的H₂。將所得的溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。濾出固體。向溶液中加入30mL H₂O。使用3×50mL戊烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。這樣得到0.74g(80％)1-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯，為淺黃色油狀物。此殘余物可直接用于下一步驟。質(zhì)譜(GC,m/z)：針對(duì)C₉H₉F₃O，計(jì)算值為190.2(M)，實(shí)測(cè)值為190.2。

步驟4：1-溴-4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯

向50mL圓底燒瓶中加入1-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(700mg，3.68mmol，1.00當(dāng)量)、CCl₄(3.0mL)。將混合物冷卻至0℃。加入Br₂(698mg，4.37mmol，1.19當(dāng)量)和AcOH(0.5mL)。使所得溶液在30℃下攪拌1h。通過(guò)TLC(石油醚)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL飽和碳酸氫鈉來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用石油醚洗脫。這樣得到0.7g(71％)1-溴-4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯，為黃色油狀物。

步驟5：(2E)-3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL密封試管(1atm)中加入1-溴-4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(300mg，1.12mmol，1.00當(dāng)量)、2-丙烯酸乙酯(560mg，5.59mmol，5.02當(dāng)量)、P(Tol)₃(61mg，0.20mmol，0.18當(dāng)量)、Pd(OAc)₂(30mg，0.13mmol，0.12當(dāng)量)、三乙胺(566mg，5.59mmol，5.02當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。將所得的溶液在110℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。使用2×20mL H₂O洗滌所得的混合物。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脫。這樣得到0.16g(50％)(2E)-3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，為黃色固體。

步驟6：3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入(2E)-3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(230mg，0.80mmol，1.00當(dāng)量)、鈀碳(300mg)、甲醇(15mL)。使混合物經(jīng)受2atm的H₂。將所得的溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到0.22g 3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟。

步驟7：3-[4-羥基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶(1atm)中加入3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(210mg，0.72mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(2.0mL)。之后在-78℃下，邊攪拌邊逐滴加入BBr₃(1N二氯甲烷溶液)(1.45mL，2.00當(dāng)量)。將所得溶液升溫至室溫(30℃)并攪拌2h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)采用石油醚/EtOAc(4:1)展開(kāi)的TLC板來(lái)純化殘余物。這樣得到0.130g(65％)3-[4-羥基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₃H₁₅F₃O₃，計(jì)算值為275.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為275.1。

步驟8：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-(三氟-甲基)苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使用3-[4-羥基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300Hz,CD₃OD):δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H),3.03-3.08(m,2H),2.69(d,J₁＝15.5Hz.J₂＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₁F₆NO₃S，計(jì)算值為518.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為518.1。

實(shí)施例41

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物157

步驟1：1-溴-2-氟-4-甲氧基苯

向250mL圓底燒瓶中加入4-溴-3-氟苯酚(5.0g，26.18mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(50mL)。然后分批加入氫氧化鉀(2.94g，52.40mmol，2.00當(dāng)量)。向此溶液中逐滴加入CH₃I(5.6g，39.45mmol，1.51當(dāng)量)。將所得溶液在30℃下攪拌4h。通過(guò)TLC(石油醚:EtOAc＝1:4)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入30mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×30mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用石油醚洗脫。這樣得到5.2g(97％)1-溴-2-氟-4-甲氧基苯，為黃色油狀物。

步驟2：1-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶(1atm)中加入(i-Pr)₂NH(1.26g，12.48mmol，1.25當(dāng)量)、四氫呋喃(7mL)。之后在-78℃下，邊攪拌邊逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液)(4.8mL)。將混合物在-78℃下攪拌1h。然后在-78℃下，將此溶液加入1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(2.04g，9.95mmol，1.00當(dāng)量)的四氫呋喃(5mL)溶液中，并攪拌30min，接著加入I₂(3.048g，12.00mmol，1.2當(dāng)量)。將所得溶液在-78℃液氮浴中攪拌30min。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用2×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用石油醚洗脫。這樣得到2.0g(61％)1-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯，為淺黃色固體。質(zhì)譜(GC,m/z)：針對(duì)C₇H₅BrFIO，計(jì)算值為330.9(M)，實(shí)測(cè)值為330.9。

步驟3：1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?mL密封試管(1atm)中加入1-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(200mg，0.60mmol，1.00當(dāng)量)、2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯(930mg，4.84mmol，8.01當(dāng)量)、CuI(920mg，4.83mmol，7.99當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)、NMP(0.7mL)。將所得溶液在100℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用6×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用石油醚洗脫。這樣得到0.135g(82％)1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯，為黃色固體。

步驟4：2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醛

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(380mg，1.39mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5.0mL)。之后在-78℃下，邊攪拌邊逐滴加入2.5M n-BuLi(0.62mL，1.10當(dāng)量)。將混合物在-78℃下攪拌1h。然后向此溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，將所得溶液在-78℃液氮浴中攪拌30min。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入2mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，在烘箱中進(jìn)行減壓干燥。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到0.140g(45％)2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醛，為淺黃色固體。質(zhì)譜(GC,m/z)：針對(duì)C₉H₆F₄O₂，計(jì)算值為222.0(M)，實(shí)測(cè)值為222.0。

步驟5：(2Z)-3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?mL密封試管(1atm)中加入2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醛(143mg，0.64mmol，1.00當(dāng)量)、2-(三苯基-^[5]-膦乙烯基)乙酸乙酯(336mg，0.96mmol，1.50當(dāng)量)、甲苯(1.5mL)。將所得溶液在100℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)采用石油醚/EtOAc(4:1)展開(kāi)的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脫。這樣得到0.171g(91％)(2Z)-3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，為黃色固體。

步驟5：3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入(2Z)-3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(200mg，0.68mmol，1.00當(dāng)量)、鈀碳(300mg)、甲醇(15mL)。使溶液經(jīng)受2atm的H₂。將所得的溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。過(guò)濾收集固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到0.21g 3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₃H₁₄F₄O₃，計(jì)算值為295.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為295.1。

步驟6：3-[2-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?mL密封試管(1atm)中加入3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(200mg，0.68mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(1.0mL)。之后在-78℃下，邊攪拌邊逐滴加入BBr₃(1N二氯甲烷溶液)(1.36mL，2.00當(dāng)量)。使所得溶液升溫至室溫，并在30℃下攪拌2h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)采用石油醚/EtOAc(3:1)展開(kāi)的TLC板純化殘余物。這樣得到85mg(45％)3-[2-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，為淺黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₂H₁₂F₄O₃，計(jì)算值為279.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為279.1。

步驟7：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使用3-[4-羥基-3-三氟甲基-2-(氟)苯基]丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300Hz,CD₃OD):δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),5.17(s,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.73(d,J₁＝14.9Hz,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₁₈F₇NO₃S，計(jì)算值為522.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為522.1。

實(shí)施例42

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物243

步驟1：4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯甲腈

向50mL圓底燒瓶中加入甲醇(10mL)，并使其冷卻到0℃。加入Na(337mg，14.65mmol，2.00當(dāng)量)。當(dāng)Na完全反應(yīng)后，在0℃下加入4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯甲腈(2.0g，7.31mmol，1.00當(dāng)量)。使所得溶液在30℃下攪拌1h。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。此殘余物可直接用于下一步驟。這樣得到1.33_g 4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯甲腈，為黃色油狀物。質(zhì)譜(GC,m/z)：針對(duì)C₁₀H₅F₆NO，計(jì)算值為269.0(M)，實(shí)測(cè)值為269.0。

步驟2：4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛

向100mL圓底燒瓶中加入4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯甲腈(868mg，3.23mmol，1.00當(dāng)量)、NaH₂PO₂·H₂O的水溶液(10.0mL)、乙酸(10.0mL)、吡啶(20.0mL)、Raney-Ni(0.9g)。將所得溶液在45℃油浴中攪拌3h。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。濾出固體。將20.0mL EtOAc和20.0mL H₂O加入混合物中。用2×20mL H₂O洗滌有機(jī)相，并用Na₂SO₄進(jìn)行干燥。除去溶劑，將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脫。這樣得到0.43g(49％)4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛，為黃色油狀物。質(zhì)譜(GC,m/z)：針對(duì)C₁₀H₆F₆O₂，計(jì)算值為272.0(M)，實(shí)測(cè)值為272.0。

步驟3：(2Z)-3-[4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(430mg，1.58mmol，1.00當(dāng)量)、2-(三苯基-^[5]-膦乙烯基)乙酸乙酯(825mg，2.37mmol，1.50當(dāng)量)、甲苯(10.0mL)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脫。這樣得到0.28g(52％)(2Z)-3-[4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₄H₁₂F₆O₃，計(jì)算值為343.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為343.1。

步驟4：3-[4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入(2Z)-3-[4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(280mg，0.82mmol，1.00當(dāng)量)、鈀碳(0.28g)、甲醇(10mL)。使混合物經(jīng)受2atm的H₂，并在25℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到0.28g(99％)3-[4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₄H₁₄F₆O₃，計(jì)算值為345.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為345.1。

步驟5：3-[4-羥基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶(1atm)中加入3-[4-甲氧基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(270mg，0.78mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5.0mL)。之后在-78℃下，逐滴加入BBr₃(1N二氯甲烷溶液)(1.57mL)。將所得溶液升溫至室溫，并在25℃下攪拌2h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)，用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到0.15g(58％)3-[4-羥基-3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₃H₁₂F₆O₃，計(jì)算值為329.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為329.1。

步驟6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯與3-(4-羥基-3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300Hz,CD₃OD):δ7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),5.36(s,2H),2.67-2.74(m,4H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₁₈F₉NO₃S，計(jì)算值為572.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為572.1。

實(shí)施例43

3-(4-[[3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物197

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-3,5-二氟)苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ6.55-6.69(m,4H),5.01(s,2H),3.78(s,3H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₄F₇NO₄S，計(jì)算值為508.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為507.9。

實(shí)施例44

3-(3,5-二氟-4-[[3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物99

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-3,5-二氟)苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.69(d,J＝6.6Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),5.15(s,2H),3.84(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(t,J＝7.8Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₆F₅NO₄S，計(jì)算值為472.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為472.1。

實(shí)施例45

3-(4-[[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物172

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),7.48-7.58(m,2H),7.31(t,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.89(s,3H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),2.14(s,3H),1.97(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₁F₄NO₄S，計(jì)算值為482.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為482.0。

實(shí)施例46

3-(3,5-二氟-4-[[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物237

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.55-7.63(m,2H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),6.86-6.91(m,2H),5.22(s,2H),3.97(s,3H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₅F₆NO₄S，計(jì)算值為490.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為489.9。

實(shí)施例47

3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物151

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.25-7.30(m,1H),6.70-6.83(m,4H),5.15(s,2H),3.87(s,3H),2.82(t,J＝7.8Hz,2H),2.57(t,J＝7.8Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₇F₆NO₄S，計(jì)算值為490.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為489.9。

實(shí)施例48

3-(3,5-二氟-4-[[5-(三氟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物121

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝13.5Hz,2H),5.23(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₃F₈NO₃S，計(jì)算值為510.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為509.9。

實(shí)施例49

3-(4-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物167

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.47(s,1H),7.99-8.03(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(s,2H),3.99(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.03(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₅F₅N₂O₄S，計(jì)算值為467.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為467.0。

實(shí)施例50

3-(2,3-二甲基-4-[[5-(三氟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物224

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),5.14(s,2H),3.89(s,3H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),1.76(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₁₉F₆NO₃S，計(jì)算值為502.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為502.0。

實(shí)施例51

3-(4-[[3-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物126

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.21-7.38(m,3H),6.96-7.04(m,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.60(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.067(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₂F₃NO₄S，計(jì)算值為464.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為464.0。

實(shí)施例52

3-(3,5-二氟-4-[[3-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物94

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.06-7.11(m,1H),6.82(d,J＝13.5Hz,2H),5.23(s,2H),3.84(s,3H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₆F₅NO₄S，計(jì)算值為474.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為474.0。

實(shí)施例53

3-(4-[[3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物229

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.52-6.59(m,3H),5.02(s,2H),3.85(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.97(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₀F₅NO₄S，計(jì)算值為502.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為502.1。

實(shí)施例54

3-(2,3-二甲基-4-[[3-苯基-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物134

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃Cl)δ:7.68-7.70(m,2H),7.43-7.51(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₂₀F₃NO₃S，計(jì)算值為434.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為434.1。

實(shí)施例55

3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物65

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.22-7.26(m,1H),7.05-7.09(m,2H),6.73-6.78(m,2H),5.17(s,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.8Hz,2H),2.44(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₅F₆NO₃S，計(jì)算值為476.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為476.1。

實(shí)施例56

3-(4-[[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物74

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(2-氟-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.30-7.44(m,3H),6.73-6.81(m,2H),5.16(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₂ClF₆NO₃S，計(jì)算值為496.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為496.0。

實(shí)施例57

3-(4-[[3-環(huán)戊基-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物71

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-環(huán)戊基-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ6.89-6.96(m,2H),5.26(s,2H),3.57(m,1H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.06-2.12(m,2H),1.81-1.97(m,4H),1.69-1.79(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₉H₁₈F₅NO₃S，計(jì)算值為436.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為436.1。

實(shí)施例58

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物108

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(按照PCT申請(qǐng)WO2010/048207A2制備)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝9.6Hz,2H),5.18(s,2H),2.88-2.93(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₅ClF₅NO₃S，計(jì)算值為492.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為492.0。

實(shí)施例59

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物80

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.82-6.88(m,2H),5.19(s,2H),2.89-2.97(m,1H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.65(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂0F₅NO₃S，計(jì)算值為486.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為486.1。

實(shí)施例60

3-(4-[[3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物86

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(5-(三氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.65(d,J＝6.9Hz,2H),6.96-7.02(m,3H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(s,3H),2.92(t,J＝8.4Hz,2H),2.51(t,J＝8.1Hz,2H),2.28(s,3H),2.07(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₂F₃NO₄S，計(jì)算值為466.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為466.1。

實(shí)施例61

3-(4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物89

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝11.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,2H),5.05(s,2H),2.85(t,J＝8.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.34(t,J＝8.4Hz,2H),2.18(s,3H),1.88(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₁F₄NO₃S，計(jì)算值為466.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為466.2。

實(shí)施例62

3-(4-[[3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物109

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.29-7.42(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.52(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.03(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₁F₄NO₃S，計(jì)算值為466.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為466.1。

實(shí)施例63

3-(3,5-二氟-4-[[3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物91

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.34-7.52(m,3H),6.83-6.91(m,2H),5.21(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.368(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₅F₆NO₃S，計(jì)算值為474.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為474.1。

實(shí)施例64

3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物199

步驟1：3-氧代環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶中加入3-氧代環(huán)戊烷-1-甲酸(1.0g，7.80mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(1.62g，11.72mmol，1.50當(dāng)量)、丙酮(20mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入碘甲烷(11.1g，78.20mmol，10.02當(dāng)量)。將所得的溶液在60℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。過(guò)濾收集固體。將濾液濃縮。使用10mL H₂O稀釋所得的混合物。使用3×10mL醚萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。這樣得到1.0g(粗)3-氧代環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯，為黃色油狀物。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟。

步驟2：3,3-二氟環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯

向50mL圓底燒瓶中加入3-氧代環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯(1.1g，7.74mmol，1.00當(dāng)量)。之后加入二氯甲烷(20mL)。在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入乙醇(0.05mL)和BAST(4.28g，19.37mmol，2.50當(dāng)量)。使所得溶液在30℃下攪拌2天。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)體系倒入100mL NaHCO₃冰水溶液中，并攪拌10min。用3×20mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用1×50mL鹽酸和1×30mL NaCl洗滌所得混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到1.86g(粗)3,3-二氟環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯，為固體。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟。

步驟3：3.3,3-二氟環(huán)戊烷-1-甲酰胺

向100mL圓底燒瓶中加入3,3-二氟環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯(1.8g，10.97mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(10mL)、NH₄OH(水溶液，10mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到1.5g(粗)3,3-二氟環(huán)戊烷-1-甲酰胺，為棕色固體。

步驟4：5-(3,3-二氟環(huán)戊基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮

向100mL圓底燒瓶中加入3,3-二氟環(huán)戊烷-1-甲酰胺(1.5g，10.06mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(30mL)、氯(氯磺?；?甲酮(2.6g，19.85mmol，1.97當(dāng)量)。將所得的溶液在100℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/30)洗脫。這樣得到300mg 5-(3,3-二氟環(huán)戊基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮，為棕色油狀物。

步驟5：3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向10mL密封試管中加入5-(3,3-二氟環(huán)戊基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(300mg，1.45mmol，1.00當(dāng)量)、1.3-二氯苯(2mL)、4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(481mg，2.90mmol，2.00當(dāng)量)。將所得的溶液在160℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/30)洗脫。這樣得到200mg 3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為棕色油狀物。

步驟6.[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向100mL圓底燒瓶中加入3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.61mmol，1.00當(dāng)量)、醚(5mL)、LAH(46mg，1.21mmol，2.00當(dāng)量)。使所得溶液在0℃下攪拌1h。然后通過(guò)加入10mL EA來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10)洗脫。這樣得到100mg(粗)[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色油狀物。

步驟7：3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(50mg，0.17mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(3mL)、3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(77mg，0.35mmol，1.99當(dāng)量)、ADDP(87mg，0.35mmol，2.00當(dāng)量)、n-Bu₃P(70mg，0.35mmol，1.99當(dāng)量)。將所得的溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)展開(kāi)。這樣得到50mg(粗)3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟8：3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟6，使3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.70-3.77(m,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.42-2.68(m,4H),2.06-2.37(m,4H),2.21(s,3H),2.10(s,3H),1.20-1.40(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₂₂F₅NO₃S，計(jì)算值為462.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為462.1。

實(shí)施例65

3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)丁基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物137

根據(jù)實(shí)施例75中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氧代環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯開(kāi)始，依照步驟1-8，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.70-3.75(m,1H),2.88-3.12(m,6H),2.53(t,J＝4.8Hz,2H),2.28(s,3H),2.09(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₂₀F₅NO₃S，計(jì)算值為448.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為448.1。

實(shí)施例66

3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物164

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使[3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ6.90-6.98(m,2H),5.22(s,2H),3.88-3.94(m,1H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.64(m,4H),2.20-2.41(m,4H)。¹⁹F NMR(300MHz,CD₃OD)δ-56.37,-90.10,-90.91,-130.13。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₉H₁₆F₇NO₃S，計(jì)算值為470.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為470.1。

實(shí)施例67

3-(4-[[3-(3,3-二氟環(huán)丁基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物147

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(3,3-二氟環(huán)丁基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲醇和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.96(d,J＝7.2Hz,2H),5.19(s,2H),3.80-3.93(m,1H),2.99-3.16(m,4H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₈H₁₄F₇NO₃S，計(jì)算值為456.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為456.1。

實(shí)施例68

3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)-2-甲基丙酸，化合物76

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲醇和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝11.4Hz,1H),6.73(d,J＝9.7Hz,2H),5.13(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.44(s,3H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₇F₆NO₃S，計(jì)算值為488.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為488.1。

實(shí)施例69

3-(4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物171

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲醇和3-(4-羥基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.39-7.34(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(t,J＝8.4Hz,2H),2.43(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₆F₇NO₃S，計(jì)算值為506.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為506.1。

實(shí)施例70

3-(4-[[3-(4-乙?；交?-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物131

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使1-(4-(4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)異噻唑-3-基)苯基)乙酮和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:8.08(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),6.78-6.85(m,2H),5.19(s,2H),2.80-2.85(m,2H),2.64(s,3H),2.53-2.58(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₆F₅NO₄S，計(jì)算值為484.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為484.1。

實(shí)施例71

3-[4-([3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸，化合物146

步驟1：3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入3-[4-(1-羥基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.87mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(18mL)、BAST(230.6mg)。在水/冰浴中使所得溶液在0℃下攪拌2h。然后加入10mL NaHSO₃/H₂O(10％)來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，在烘箱中減壓干燥，并真空濃縮。將殘余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)展開(kāi)。這樣得到290mg(96％)3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₃F₄NO₂S，計(jì)算值為348.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為348.1。

步驟2：[3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向8mL小瓶中加入3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(290mg，0.83mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(1mL)。之后在1min內(nèi)，在0℃下邊攪拌邊逐滴加入LiAlH₄(0.83mL)。將所得溶液在0℃水/冰浴中攪拌1h。然后加入1mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×3mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫。這樣得到72mg(28％)[3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為白色固體。

步驟4：3-[4-([3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使[3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.53-5.75(m,1H),5.06(s,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.53-1.65(m,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₃F₄NO₃S，計(jì)算值為480.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為480.1。

實(shí)施例72

3-[4-([3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸，化合物178

步驟1：3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL密封試管中加入3-(4-乙?；交?-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g，4.37mmol，1.00當(dāng)量)、BAST(10mL)、[C₈min PF₆](10mL)。將所得溶液在55℃油浴中攪拌過(guò)夜。然后加入15mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100)洗脫。這樣得到600mg(38％)3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為無(wú)色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₂F₅NO₂S，計(jì)算值為366.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為366.1。

步驟2：[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向25mL圓底燒瓶中加入3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(450mg，1.23mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(4mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入LiAlH₄(2.5mL)。將所得的溶液在室溫(20℃)下攪拌15分鐘。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用5×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(16:84)洗脫。這樣得到110mg(28％)[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₃H₁₀F₅NOS，計(jì)算值為324.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為324.0。

步驟3：3-[4-([3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.710(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.52(t,J＝8.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.05(s,3H),1.90-2.02(m,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₂F₅NO₃S，計(jì)算值為498.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為498.1。

實(shí)施例73

3-(3,5-二氟-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物98

向25mL圓底燒瓶中加入3-(3,5-二氟-4-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯(根據(jù)實(shí)施例1步驟1-5使用6-甲氧基煙酰胺作為原料的程序制備)(50mg，0.10mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(1mL)、LiOH(50mg，2.09mmol，20.98當(dāng)量)、水(1mL)。將所得的溶液在20℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。使用鹽酸(2mol/L)將該溶液的pH值調(diào)至6。過(guò)濾收集固體。在以下條件(IntelFlash-1)下用Flash-Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物(20mg)：反相色譜柱，C18硅膠；流動(dòng)相，0.05％TFA/ACN＝1/4，其在20min內(nèi)增加到0.05％TFA/ACN＝0/1；檢測(cè)器，UV 254nm。這樣得到8.8mg(18％)3-(3,5-二氟-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，為白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.51(s,1H),8.06(d,J＝6.3Hz,1H),6.80-6.89(m,3H),5.19(s,2H),3.96(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₅F₅N₂O₄S，計(jì)算值為475.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為475.1。

實(shí)施例74

3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物153

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從5-氯-3-氟吡啶甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(br,s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,2H),5.48(s,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H)。

實(shí)施例75

3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物180

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從5-氯-3-氟吡啶甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,6.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(s,2H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.78(s,3H)。

實(shí)施例76

3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸，化合物206

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從5-氯-3-氟吡啶甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(5-氟-4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(br,s,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝7.0Hz,1H),5.38(s,2H),2.78(t,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H),2.21(s,3H)。

實(shí)施例77

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]萘-1-基)丙酸，化合物130

步驟1：(2E)-3-(4-羥基萘-1-基)丙-2-烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶(1atm)中加入4-羥基萘-1-甲醛(1.72g，9.99mmol，1.00當(dāng)量)、2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)乙酸乙酯(3.48g，9.99mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(50mL)。將所得的溶液在110℃油浴中攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(23/77)洗脫。這樣得到970mg(40％)(2E)-3-(4-羥基萘-1-基)丙-2-烯酸乙酯，為黃色固體。

步驟2：3-(4-羥基萘-1-基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶(1atm)中加入(2E)-3-(4-羥基萘-1-基)丙-2-烯酸乙酯(242mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)、TsNHNH₂(0.744g)、NaOAc(0.41g)、乙二醇二甲醚(15mL)、水(3mL)。將所得的溶液在80℃油浴中攪拌過(guò)夜。用30mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×10mL水洗滌所得的混合物。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(16/84)洗脫。這樣得到194mg(80％)3-(4-羥基萘-1-基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟3：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]萘-1-基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯開(kāi)始，依照步驟5和6，使用3-(4-羥基萘-1-基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,3H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.39(t,J＝7.8Hz,2H),2.82(t,J＝8.1Hz,2H),2.65(q,J₁＝15.5Hz,J₂＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₆H₂₂F₃NO₃S，計(jì)算值為486.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為486.1。

實(shí)施例78

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-1-苯并噻吩-7-基)丙酸，化合物92

步驟1：2-羥基-2-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)乙酸

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶中加入1-苯并噻吩-4-醇(1.0g，6.32mmol，1.00當(dāng)量，95％)、氫氧化鉀(821mg，1.46mmol，2.20當(dāng)量，10％)。之后在30min內(nèi)，在0-5℃下加入乙醛酸(592mg，4.00mmol，1.20當(dāng)量)。如有必要，加入更多的乙醛酸，使得在添加結(jié)束時(shí)溶液的pH為11.5。在0-5℃下攪拌3h之后，向反應(yīng)混合物中加入20mL甲基叔丁基醚，之后加入HCl水溶液(25％)使pH為7。將雙相混合物濾過(guò)Speedex，然后將HCl水溶液(25％)加入水相，使pH為2.0。在加入甲基叔丁基醚(3*20mL)之后，在25℃下分離有機(jī)相，并將50mL乙腈加入有機(jī)相中。在20-30℃下，在接種產(chǎn)物晶體的情況下向所得澄清溶液中分批加入三丁胺(1.23g，1.00當(dāng)量)的20mL甲基叔丁基醚溶液。將所得懸浮液在20-30℃下攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾。在60℃下干燥濾餅，結(jié)果得到2-羥基-2-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)乙酸(1.0g，63％)，為灰色固體。

步驟2：4-羥基-1-苯并噻吩-7-甲醛

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶中加入2-羥基-2-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)乙酸(500mg，2.01mmol，1.00當(dāng)量，90％)、Fe₂(SO₄)₃(750mg，1.88mmol，1.15當(dāng)量)、乙醇(0.75mL)、硫酸(0.4N，3.75mL)。將所得溶液在55-60℃油浴中攪拌5h。冷卻到25℃之后，邊攪拌邊加入15mL醋酸異丙酯和5mL水，然后分離有機(jī)相，并用10mL水稀釋該有機(jī)相(pH為3)，然后在20℃下逐滴加入用過(guò)的NaOH(2N)溶液，直到pH達(dá)到12-12.5。接著除去有機(jī)相，并向水相中加入H₂SO₄(2N)溶液，直到pH為4-4.5。在該添加過(guò)程中，產(chǎn)物析出。將懸浮物在25℃下攪拌過(guò)夜，然后在冰浴中攪拌1.2h，之后過(guò)濾。這樣得到200mg(53％)4-羥基-1-苯并噻吩-7-甲醛，為灰色固體。

步驟3：(2E)-3-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)丙-2-烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL三頸圓底燒瓶中加入4-羥基-1-苯并噻吩-7-甲醛(168mg，0.85mmol，1.00當(dāng)量，90％)、(三苯基膦烯)乙酸乙酯(493mg，1.42mmol，1.50當(dāng)量)、甲苯(6mL)。將所得溶液在120℃油浴中攪拌4h。將所得的混合物真空濃縮。使用5mL H₂O稀釋所得的溶液。使用3×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用1×10mL氯化鈉(水溶液)洗滌所得的混合物。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。通過(guò)用乙酸乙酯/石油醚(1:8)展開(kāi)的薄層色譜純化殘余物。這樣得到200mg(81％)(2E)-3-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)丙-2-烯酸乙酯，為棕色油狀物。

步驟4：3-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)丙酸乙酯

向用H₂惰性氣氛吹掃并維持該惰性氣氛的100mL圓底燒瓶中加入(2E)-3-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)丙-2-烯酸乙酯(200mg，0.68mmol，1.00當(dāng)量，85％)、鈀碳(100mg)、乙醇(4mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。通過(guò)用乙酸乙酯/石油醚(1:5)展開(kāi)的薄層色譜純化殘余物。這樣得到150mg(79％)3-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟5：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-1-苯并噻吩-7-基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-乙基-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基-1-苯并噻吩-7-基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,DMSO)δ12.25(brs,1H),7.58-7.65(m,3H),7.27-7.37(m,3H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.91-6.97(m,1H),5.28(s,2H),2.98(t,J＝6.9Hz,2H),2.60-2.73(m,4H),1.15-1.23(m,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₀F₃NO₃S₂，計(jì)算值為492.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為492.1。

實(shí)施例79

3-(7-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸，化合物103

步驟1：7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醛

向100mL圓底燒瓶中加入2,3-二氫-1H-茚-4-醇(3.0g，22.36mmol，1.00當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(20mL)和TiCl₄(7.66g，40.38mmol，1.80當(dāng)量)。5分鐘之后，在0℃水/冰浴中加入二氯(甲氧基)甲烷(2.81g，24.44mmol，1.10當(dāng)量)，并將所得溶液在0℃下攪拌3h。然后加入25mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。用2×150mL二氯甲烷萃取所得溶液。合并有機(jī)層，用1×50mL H₂O洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2.3)洗脫。這樣得到1.26g(35％)7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醛，為淺黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₀H₁₀FNO₂，計(jì)算值為163.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為163.1。

步驟2：(2E)-3-(7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙-2-烯酸乙酯

在氮?dú)庀?，?5mL圓底燒瓶中加入7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醛(115mg，0.71mmol，1.00當(dāng)量)的甲苯溶液(4mL)、2-(三苯基-^5-膦乙烯基)乙酸乙酯(371mg，1.06mmol，1.50當(dāng)量)。將所得溶液在120℃下攪拌4h。將所得的溶液濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2.3)洗脫。這樣得到87.4mg(53％)(2E)-3-(7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙-2-烯酸乙酯，為白色固體。

步驟3：3-(7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯

向25mL圓底燒瓶中加入(2E)-3-(7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙-2-烯酸乙酯(87.4mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)的乙醇溶液(4mL)和碳載鈀(80mg)。然后使混合物經(jīng)受氫氣氣氛，并在25℃下攪拌12h。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到79.8mg(91％)3-(7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟4：3-(7-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-乙基-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.32-337(m,4H),2.81-2.91(m,4H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(t,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₅H₂₄F₃NO₃S，計(jì)算值為476.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為476.0。

實(shí)施例80

3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸，化合物165

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(按照PCT申請(qǐng)WO2010/048207A2制備)作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),5.05(s,2H),3.03(m,J＝7.2Hz,1H),2.75(m,J＝6.5Hz,1H),2.70(m,J＝7.5Hz,1H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。

實(shí)施例81

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物108

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(按照PCT申請(qǐng)WO2010/048207A2制備)作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝7.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),5.07(s,2H),3.02(m,J＝6.5Hz,1H),2.76(m,J＝7.5Hz,1H),2.68(m,J＝7.0Hz,1H),1.20(d,J＝7.8Hz,3H)。

實(shí)施例82

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸，化合物195

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.0Hz,2H),6.88(d,J＝6.8Hz,2H),5.01(s,2H),3.04(m,J＝7.1Hz,1H),2.80(m,J＝6.8Hz,1H),2.75(m,J＝7.0Hz,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。

實(shí)施例83

3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物90

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝6.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,6.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.11(s,2H),3.02(m,1H),2.78(m,1H),2.65(m,1H),1.22(d,J＝7.5Hz,3H)。

實(shí)施例84

3-(4-((3-(4-乙基-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物188

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2-氟-4-乙基-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(m,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝7.3Hz,2H),5.15(s,2H),2.98(m,J＝8.0Hz,1H),2.72(m,3H),2.55(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),1.32(t,J＝8.5Hz,3H),1.25(d,J＝7.5Hz,3H)。

實(shí)施例85

3-(4-((3-(4-乙基-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物212

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從3-氟-4-乙基-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.18(s,2H),3.01(m,1H),2.78(m,3H),2.65(m,1H),1.29(t,J＝8.6Hz,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。

實(shí)施例86

3-(4-((3-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物196

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從2,4-二氟-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝6.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,2H),5.08(s,2H),2.96(t,J＝7.0Hz,1H),2.72(q,J＝6.5Hz,1H),2.60(t,J＝7.0Hz,1H),1.18(d,J＝7.5Hz,3H)。

實(shí)施例87

2-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)環(huán)丙烷甲酸，化合物205

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：從4-氯-苯甲酰胺開(kāi)始，依照步驟1-6，使用2-(4-羥基苯基)環(huán)丙烷甲酸乙酯作為偶聯(lián)劑，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,2H),5.01(s,2H),2.62(m,1H),1.85(dd,J＝7.5,4.0Hz,1H),1.64(dd,J＝7.6,4.5Hz,1H),1.38(m,1H)。

實(shí)施例88

3-(3,5-二氟-4-((3-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物214

根據(jù)實(shí)施例1步驟5-6中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：使用四氫呋喃-3-甲酰胺和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯偶聯(lián)劑，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ6.92-6.95(m,2H),5.24(s,2H),3.85-4.17(m,5H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.27-2.39(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₈H₁₆F₅NO₄S，計(jì)算值為438.1[M+H]，實(shí)測(cè)值為438.1。

實(shí)施例89

3-(4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物200

步驟1：4,4-二氟戊-2-炔酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入4-氧代戊-2-炔酸乙酯(420mg，3.00mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5mL)，使溶液冷卻到0℃。加入DAST(2.415g，14.98mmol，5.00當(dāng)量)和乙醇(13.8mg，0.30mmol，0.10當(dāng)量)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物小心地加到冰/水中以分解DAST。分離有機(jī)相，使用3×10mL二氯甲烷萃取水相，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到0.37g(粗)4,4-二氟戊-2-炔酸乙酯，為橙色油狀物。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)。

步驟2：5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向10mL密封試管中加入5-(4-乙基苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(227mg，1.10mmol，1.00當(dāng)量)、4,4-二氟戊-2-炔酸乙酯(357mg，2.20mmol，2.01當(dāng)量)、1,3-二氯苯(3mL)。將所得溶液在150℃油浴中攪拌16h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到0.191g(54％)5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為橙色油狀物。

步驟3：[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶(1atm)中加入5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(191mg，0.59mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(3mL)。之后在-78℃下，邊攪拌邊逐滴加入DIBAL-H(25％甲苯溶液)(1.67g，5.00當(dāng)量)。使所得溶液在30℃下攪拌2h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。用水/冰浴將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。然后加入10mL水和10mL NH₄Cl來(lái)淬滅反應(yīng)。使用4×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。通過(guò)TLC板純化殘余物。這樣得到32mg(19％)[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為橙色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₄H₁₅F₂NOS，計(jì)算值為284.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為284.1。

步驟4：[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯

向25mL圓底燒瓶中加入[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(32mg，0.11mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(2mL)、MsCl(0.0258g)、三乙胺(34.2mg，0.34mmol，2.99當(dāng)量)。使所得溶液在28℃下攪拌0.5h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)，并收集有機(jī)相。使用3×10mL二氯甲烷萃取水相，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到0.061g(粗)[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₇F₂NO₃S₂，計(jì)算值為362.4(M+H)，實(shí)測(cè)值為362.4。

步驟5：3-(4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6開(kāi)始，使[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(q,J₁＝15.2Hz,J₂＝7.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.13(t,J＝18.6Hz,3H),2.09(s,3H),1.24(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₅H₂₇F₂NO₃S，計(jì)算值為460.2(M+H)，實(shí)測(cè)值為460.2。

實(shí)施例90

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物192

步驟1：4,4,5,5,5-五氟-3-氧代-2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)戊酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?50mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入(2-乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化膦(17.16g，39.97mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(100mL)。將溶液在冰/水浴中冷卻至0℃。在此溫度下，邊攪拌邊逐滴加入三乙胺(8.888g，87.83mmol，2.20當(dāng)量)，攪拌15min。之后，逐滴加入五氟丙酰基2,2,3,3,3-五氟丙酸酯(pentafluoropropanoyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate，13.64g，43.99mmol，1.10當(dāng)量)，再攪拌2h。過(guò)濾收集固體，用冷THF洗滌，收集有機(jī)相并濃縮。將100mL蒸餾水加入殘余物中，并劇烈攪拌。出現(xiàn)白色固體。過(guò)濾并真空干燥。這樣得到14.4g(73％)4,4,5,5,5-五氟-3-氧代-2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)戊酸乙酯，為白色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₅H₂₀F₅O₃P，計(jì)算值為495.4(M+H)，實(shí)測(cè)值為495.4。

步驟2：4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯

向10mL圓底燒瓶中加入4,4,5,5,5-五氟-3-氧代-2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)戊酸乙酯(7.4g，14.97mmol，1.00當(dāng)量)。在減壓(0.1～10托)下熱解。在蒸餾罐達(dá)到140℃時(shí)，固體膦開(kāi)始融化，形成乙炔。將混合物加熱到220～240℃，并將乙炔收集在乙醇-液氮浴中。這樣得到0.6g(19％)4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯，為橙色油狀物。

步驟3：3-(4-乙基苯基)-5-(全氟乙基)異噻唑-4-甲酸乙酯

向10mL密封試管中加入5-(4-乙基苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(155mg，0.75mmol，1.00當(dāng)量)、4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯(250mg，1.16mmol，1.55當(dāng)量)、1,3-二氯苯(3mL)。將所得溶液在150℃油浴中攪拌16h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:19)洗脫。這樣得到0.192g產(chǎn)物的混合物，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₆H₁₄F₅NO₂S，計(jì)算值為380.3(M+H)，實(shí)測(cè)值為380.3。

步驟4：3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.47mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(10mL)。之后在-78℃下，邊攪拌邊逐滴加入DIBAL-H(25％甲苯溶液)(1.35g，5.00當(dāng)量)。使所得溶液自然升溫至30℃并攪拌2h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL 0℃的水來(lái)淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，用3×20mL乙酸乙酯萃取水相，并合并有機(jī)層。用2×30mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。通過(guò)TLC純化殘余物。這樣得到0.108g(67％)[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為淺黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₄H₁₂F₅NOS，計(jì)算值為338.3(M+H)，實(shí)測(cè)值為338.3。

步驟5：[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯

向100mL圓底燒瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(108mg，0.32mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)。將溶液冷卻到0℃。逐滴加入MsCl(73mg，0.64mmol，2.00當(dāng)量)和三乙胺(0.097g，0.96mmol，3.00當(dāng)量)。使所得溶液在25℃下攪拌2h。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。分離有機(jī)相，使用3×10mL二氯甲烷萃取水相，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到0.150g(粗)[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，為白色固體。該產(chǎn)物可直接用于下一步驟。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₄F₅NO₃S₂，計(jì)算值為416.4(M+H)，實(shí)測(cè)值為416.4。

步驟6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,2H),2.91(t,J＝8.1Hz,2H),2.68(q,J₁＝15.3Hz,J₂＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.03(s,3H),1.02(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₅H₂₄F₅NO₃S，計(jì)算值為514.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為514.1。

實(shí)施例91

3-(4-((3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物179

步驟1：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸4,5-二乙基酯

向150mL密封試管中加入5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(2g，9.65mmol，1.00當(dāng)量)、1,4-二乙基丁-2-炔二酸酯(3.29g，19.33mmol，2.00當(dāng)量)、1,3-二氯苯(30mL)。使所得溶液在148℃下攪拌16h。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到1g(31％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸4,5-二乙基酯，為棕色油狀物。

步驟2：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸

向100mL圓底燒瓶中加入3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸4,5-二乙基酯(3.28g，9.84mmol，1.00當(dāng)量)的乙醇溶液(20mL)和氫氧化鈉(2.36g，59.00mmol，6.00當(dāng)量)的水溶液(20mL)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌2.5h。使用鹽酸(1mol/L)將該溶液的pH值調(diào)至3。用3×150mL二氯甲烷萃取所得溶液。合并有機(jī)層，用1×10mL鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。這樣得到1.86g(69％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸，為黃色固體。

步驟3：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸

向50mL圓底燒瓶中加入3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸(1.8697g，6.74mmol，1.00當(dāng)量)、1,2-二氯苯(20mL)。將所得溶液在200℃下攪拌20min。將所得混合物濃縮，然后趁熱緩慢加入30mL石油醚。過(guò)濾收集固體，用石油醚洗滌。這樣得到1.35g(86％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，為白色固體。

步驟4：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入乙醇(10mL)、亞硫酰氯(440mg，3.70mmol，1.00當(dāng)量)、3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(860mg，3.69mmol，1.00當(dāng)量)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌6h。真空濃縮所得混合物，并吸收在150mL二氯甲烷中，接著用1×30mL鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥溶液并真空濃縮。這樣得到0.72g(75％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為棕色油狀物。

步驟5：(3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟4和5，通過(guò)還原3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，然后進(jìn)行甲磺?；?，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。

步驟6：3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5-6，使(3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.15(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H)。

實(shí)施例92

3-(4-((3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物166

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.05(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),2.15(s,3H)。

實(shí)施例93

3-(4-((3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物189

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.88(s,2H),7.66(d,J＝7.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(m,J＝8.1Hz,1H),6.64(m,J＝7.2Hz,1H),2.95(m,2H),2.68(m,2H)。

實(shí)施例94

3-(4-((3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯基)丙酸，化合物231

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,6-二氟-4-羥基-3-甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,2H),5.14(s,2H),2.91(t,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H),2.20(s,3H)。

實(shí)施例95

3-(4-((3-(4-溴苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物170

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-溴苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),7.60(abq,J＝10.5,4.5Hz,4H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),5.05(s,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H)。

實(shí)施例96

3-(4-((3-(4-溴苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物169

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-溴苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),5.15(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H)。

實(shí)施例97

3-(4-((3-(4-溴苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物187

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-溴苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H),7.62(s,4H),6.87(t,J＝6.5Hz,1H),6.68(t,J＝6.5Hz,1H),5.12(s,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,1H)。

實(shí)施例98

3-(4-((3-(4-乙炔苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物161

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-乙炔苯基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(s,1H),7.31(m,4H),6.86(t,J＝7.0Hz,1H),6.62(t,J＝7.0Hz,1H),5.21(s,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(m,4H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

實(shí)施例99

3-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物204

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(5-氯噻吩-2-基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J＝5.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝5.5Hz,1H),5.15(s,2H),2.96(t,J＝5.0Hz,2H),2.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.18(s,3H)。

實(shí)施例100

3-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物226

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(5-氯噻吩-2-基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.75(s,1H),7.27(m,1H),6.95(m,1H),6.90(m,1H),6.73(m,1H),5.24(s,2H),2.98(t,J＝4.5Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H)。

實(shí)施例101

3-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物202

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(5-氯噻吩-2-基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(s,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.0Hz,2H),5.25(s,2H),2.90(d,J＝6.3Hz,2H),2.68(d,J＝6.3Hz,2H)。

實(shí)施例102

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物119

根據(jù)實(shí)施例91中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使((3-(4-氯苯基)-5-甲基異噻唑-4-基)甲醇和3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.0Hz,2H),6.90(m,J＝5.6Hz,1H),6.72(m,J＝5.6Hz,1H),4.98(s,2H),2.96(m,2H),2.68(m,2H),2.62(s,3H)。

實(shí)施例103

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物64

步驟1：3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶中加入四氫呋喃(15mL)。之后加入雙(丙-2-基)胺(1.34g，13.24mmol，1.50當(dāng)量)。將混合物冷卻至-78℃。向此溶液中加入n-BuLi(2.5M，5.28mL)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向混合物中加入3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(2.3g，8.80mmol，1.00當(dāng)量)的四氫呋喃溶液(5mL)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向混合物中加入I₂(3.35g，13.19mmol，1.50當(dāng)量)的四氫呋喃溶液(5mL)。將所得溶液在-78℃下攪拌40min。然后加入80mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×80mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到2.1g(62％)3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為紅色油狀物。

步驟2：3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向25mL圓底燒瓶中加入3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.52mmol，1.00當(dāng)量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊烷(130.24mg，0.78mmol，1.50當(dāng)量)、碳酸鈉(164.34mg，1.55mmol，3.00當(dāng)量)、Pd(dppf)Cl₂(37.82mg，0.05mmol，0.10當(dāng)量)、DME/H₂O(6mL)。在氮?dú)庀拢瑢⑺萌芤涸?5℃油浴中攪拌16h。用150mL二氯甲烷萃取所得溶液。用1×30mL鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脫。這樣得到287.4mg 3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為棕色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₇H₁₉NO₂S，計(jì)算值為302.4(M+H)，實(shí)測(cè)值為302.4。

步驟3：[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(280mg，0.93mmol，1.00當(dāng)量)的甲苯溶液(6mL)。在-78℃下加入DIBAL-H(1.32g，2.50當(dāng)量)。使所得溶液在-78℃下攪拌4h。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。用200mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用1×30mL鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。采用TLC法純化粗產(chǎn)物，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)展開(kāi)。這樣得到305.3mg(粗)[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₇NOS，計(jì)算值為260.4(M+H)，實(shí)測(cè)值為260.4。

步驟4：4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)異噻唑

向50mL圓底燒瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(305.3mg，1.18mmol，1.00當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(15mL)、MsCl(268.8mg，2.00當(dāng)量)、三乙胺(297.6mg，2.94mmol，2.50當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌40min。將10.0mL水加入混合物中。分離橙色有機(jī)相，用10.0mL鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空濃縮所得混合物，殘余物直接用于下一步驟，而無(wú)需進(jìn)一步純化。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₆ClNS，計(jì)算值為278.8(M+H)，實(shí)測(cè)值為278.8。

步驟5：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑(326.5mg，1.18mmol，1.00當(dāng)量)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(6mL)、碳酸鉀(488.0mg，3.53mmol，3.00當(dāng)量)、3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(392.5mg，1.77mmol，1.50當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌12h，并將30mL乙酸乙酯和20mL水加入該混合物中。分離有機(jī)層，并用3×10mL鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。采用TLC法純化粗產(chǎn)物，用石油醚/乙酸乙酯(6:1)展開(kāi)。這樣得到111.3mg(20％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₈H₃₃NO₃S，計(jì)算值為464.6(M+H)，實(shí)測(cè)值為464.6。

步驟6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

向25mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(76.3mg，0.16mmol，1.00當(dāng)量)的乙醇溶液(5mL)和碳載鈀(10％，76mg)。然后使混合物經(jīng)受氫氣氣氛，并在25℃下攪拌12h。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到73.1mg(95％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，為白色油狀物。

步驟7：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

向25mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(73.1mg，0.16mmol，1.00當(dāng)量)、LiOH(73mg，3.05mmol，19.42當(dāng)量)、四氫呋喃/H₂O(5mL)。使所得溶液在25℃下攪拌12h。將所得的溶液濃縮。使用1M鹽酸將殘余物的pH值調(diào)至3。使用3×40mL二氯甲烷萃取所得的溶液，合并有機(jī)層并濃縮。粗產(chǎn)物采用以下條件，經(jīng)由制備型HPLC純化(1#-Waters 2767-5)：色譜柱，SunFire Prep C₁₈，5μm，19*100mm；流動(dòng)相，水和CH₃CN(30％CH₃CN，經(jīng)過(guò)10min升至90％，經(jīng)過(guò)2min升至100％，經(jīng)過(guò)2min降至30％；檢測(cè)器，UV 220&254nm。這樣得到3.4mg(5％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，為白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.44-3.53(m,1H),2.92(t,J＝8.1Hz,2H),2.68(m,2H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),2.14(s,6H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₆H₃₁NO₃S，計(jì)算值為438.2(M+H)，實(shí)測(cè)值為438.2。

實(shí)施例104

3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物217

步驟1：4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-乙烯基異噻唑

根據(jù)實(shí)施例122中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，使3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯和三丁基(乙烯基)錫烷發(fā)生Stille偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₄H₁₄ClNS，計(jì)算值為264.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為264.1。

步驟2：3-(4-[[5-乙炔基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

根據(jù)實(shí)施例122中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5，使4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-乙烯基異噻唑與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C27H31NO3S，計(jì)算值為450.2(M-H)，實(shí)測(cè)值為450.2。

步驟3：3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

根據(jù)實(shí)施例122中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6，使3-(4-[[5-乙炔基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯氫化，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₇H₃₃NO₃S，計(jì)算值為452.2(M-H)，實(shí)測(cè)值為452.2。

步驟4：3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例122中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟7，使3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),5.04(s,2H),3.05(m,2H),2.92(t,J＝8.1Hz,2H),2.69(m,2H),2.52(t,J＝7.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.09(s,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₅H₂₉NO₃S，計(jì)算值為424.2(M-H)，實(shí)測(cè)值為424.2。

實(shí)施例105

3-(4-[[5-環(huán)丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物149

步驟1：5-環(huán)丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.77mmol，1.00當(dāng)量)、環(huán)丙基硼酸(100mg，1.16mmol，1.50當(dāng)量)、碳酸鈉(246mg，2.32mmol，3.00當(dāng)量)、Pd(dppf)Cl₂(56.7mg，0.08mmol，0.10當(dāng)量)、乙二醇二甲醚(6mL)、水(3mL)。將所得溶液在95℃下攪拌16h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到90mg(39％)5-環(huán)丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟2：4-(氯甲基)-5-環(huán)丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑

根據(jù)實(shí)施例122中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟3和4，通過(guò)還原5-環(huán)丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，然后氯化，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟3：3-(4-[[5-環(huán)丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例122中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和7，使4-(氯甲基)-5-環(huán)丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.70(q,J＝7.6,15.6Hz,2H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.27(m,4H),2.11(s,3H),1.20-1.28(m,5H),0.88-0.87(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₆H₂₉NO₃S，計(jì)算值為436.2(M+H)，實(shí)測(cè)值為436.2。

實(shí)施例106

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物233

步驟1：3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?mL圓底燒瓶中加入乙二醇二甲醚(2mL)、水(1mL)、3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量)、苯基硼酸(18.9mg，0.16mmol，1.20當(dāng)量)、Pd(dppf)Cl₂(5.2mg，0.01mmol，0.06當(dāng)量)、碳酸鈉(41mg，0.39mmol，3.00當(dāng)量)。使所得溶液在90℃下攪拌2h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到56mg 3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₉NO₂S，計(jì)算值為338.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為338.1。

步驟2：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2-6，使(3-(4-乙基苯基)-5-苯基異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.58-7.59(m,2H),7.42(t,J＝3.0Hz,3H),7.22(s,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),2.97(t,J＝8.4Hz,2H),2.60-2.70(m,2H),2.28(s,3H),2.24(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₉H₂₉NO₃S，計(jì)算值為472.2(M+H)，實(shí)測(cè)值為472.2。

實(shí)施例107

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物228

步驟1：3-(4-乙基苯基)-5-甲磺?；?1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、CuI(391mg，2.05mmol，1.99當(dāng)量)、3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.03mmol，1.00當(dāng)量)、甲烷亞磺酸鈉(421.7mg，4.13mmol，4.00當(dāng)量)。使所得溶液在80℃下攪拌16h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到170mg(48％)3-(4-乙基苯基)-5-甲磺?；?1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₇NO₄S₂，計(jì)算值為340.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為340.1。

步驟2：3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯

向100mL圓底燒瓶中加入3-(4-乙基苯基)-5-甲磺?；?1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.44mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(15mL)、MeONa(119.47mg，5.00當(dāng)量)的溶液。將所得溶液在70℃油浴中攪拌2h。使用2×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×30mL鹽水洗滌所得的混合物，并用無(wú)水Na₂SO₄干燥。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到141.4mg(粗)3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯，為白色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₅H₁₇NO₃S，計(jì)算值為292.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為292.1。

步驟3：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2-6，使(3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),4.14(s,3H),2.91(t,J＝7.8Hz,2H),2.68(q,J₁＝15.2Hz,J₂＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝7.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.25(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₇NO₄S，計(jì)算值為426.2(M+H)，實(shí)測(cè)值為426.2。

實(shí)施例108

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物105

向50mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯(74mg，0.15mmol，1.00當(dāng)量)(根據(jù)實(shí)施例1步驟5的程序，通過(guò)使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲醇與3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)而制備)、四氫呋喃(1.5mL)。之后邊攪拌邊逐滴加入LiOH(74mg，3.09mmol，20.69當(dāng)量)的水溶液(1.5mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。使用鹽酸(2N)來(lái)調(diào)節(jié)pH至1。過(guò)濾收集固體。粗產(chǎn)物(35mg)采用以下條件，經(jīng)由制備型HPLC純化(1#water 2767-16)：色譜柱，SunFire Prep C18 5μm，19*150nm；流動(dòng)相，水與0.05％三氟乙酸和CH₃CN(70％CH₃CN，經(jīng)過(guò)7.0分鐘升至90％，經(jīng)過(guò)2.0分鐘升至100％，經(jīng)過(guò)2.0分鐘降至70％)；檢測(cè)器，254nm。這樣得到3.4mg(5％)3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸，為白色固體。¹H NMR(300Hz,CD₃OD):7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.92-7.03(m,3H),5.14(s,2H),2.89-2.97(m,1H),2.62-2.75(m,4H),1.27(t,J＝7.8Hz,3H),1.16(d,J＝3.3Hz,3H)。¹⁹F NMR(300Hz,CD₃OD):δ-56.57,-76.95,-135.59。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H_21.5F_5.5NO₄S，計(jì)算值為468.1(M-0.5CF₃COOH+H)，實(shí)測(cè)值為468.1。

實(shí)施例109

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)-2-甲基丙酸，化合物195

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯與3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.93-2.98(m,1H),2.63-2.74(m,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₇ClF₃NO₃S，計(jì)算值為454.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為454.0。

實(shí)施例110

2-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)環(huán)丙烷-1-甲酸，化合物163

步驟1：(2Z)-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙-2-烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?50mL圓底燒瓶中加入4-溴-2,6-二氟苯酚(6.3g，30.15mmol，1.00當(dāng)量)、丙-2-烯酸乙酯(17.2g，171.80mmol，5.70當(dāng)量)、P(toly)₃(18.24g)、DIEA(11.6g，89.76mmol，2.98當(dāng)量)、PdCl₂(0.531g)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。將所得的溶液在80℃下攪拌過(guò)夜。隨后通過(guò)加入30mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到6g(79％)(2Z)-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙-2-烯酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₁H₁₀F₂O₃，計(jì)算值為229.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為229.1。

步驟2：2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯

向100mL圓底燒瓶中加入3-甲基-1-硝基-3-亞硝基胍(1.25g，8.50mmol，6.80當(dāng)量)的醚溶液(19mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入氫氧化鉀(1.57g，27.98mmol，22.40當(dāng)量)的水溶液(2.5mL)。將混合物在0℃下攪拌2分鐘，便制成重氮甲烷。分離醚相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后將其直接用于反應(yīng)。向100mL圓底燒瓶中加入(2E)-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙-2-烯酸乙酯(285mg，1.25mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(OAc)₂(47mg，0.21mmol，0.17當(dāng)量)、醚(12mL)。將混合物冷卻到0℃，在0℃下邊攪拌邊逐滴加入在上文中制備的重氮甲烷的醚溶液。將所得溶液在0℃水/冰浴中攪拌過(guò)夜。隨后通過(guò)加入乙酸來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到130mg(39％)2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯，為無(wú)色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₂H₁₂F₂O₃，計(jì)算值為243.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為243.1。

步驟3：2-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)環(huán)丙烷-1-甲酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯和2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.63-6.71(m,2H),5.16(s,2H),2.69-2.77(m,2H),2.49-2.55(m,2H),1.64-1.89(m,2H),1.29-1.37(m,4H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₁₈F₅NO₃S，計(jì)算值為482.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為482.1。

實(shí)施例111

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物100

向25mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(100mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(2mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入LAH(7.5mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)的四氫呋喃溶液(1mL)。將所得溶液在0℃水/冰浴中攪拌60分鐘。通過(guò)TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用5×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。在真空下除去溶劑。在以下條件(IntelFlash-1)下用快速制備HPLC(Flash-Prep-HPLC)純化粗產(chǎn)物(90mg)：色譜柱，C18硅膠；流動(dòng)相，0.05％TFA/ACN＝4/1，其在20分鐘內(nèi)增加到0.05％TFA/ACN＝0/1；檢測(cè)器，UV 254nm。這樣得到28.9mg(32％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.79(d,J＝6.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),5.19(s,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.80-1.85(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₅ClF₅NO₂S，計(jì)算值為464.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為464.0。

實(shí)施例112

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物132

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),6.72(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.71(t,J＝9.2Hz,2H),2.74(t,J＝9.0Hz,2H),1.87(m,2H),1.45(br,s,1H)。

實(shí)施例113

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物139

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.83(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.71(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(m,4H),1.87(m,J＝9.5Hz,2H),1.25(t,J＝9.1Hz,3H)。

實(shí)施例114

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物135

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(s,2H),3.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(q,J＝8.1Hz,2H),2.67(d,J＝7.2Hz,2H),1.84(m,J＝6.7Hz,2H),1.52(br,s,1H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)。

實(shí)施例115

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙-1-醇，化合物63

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,2H),5.02(s,2H),3.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.88(m,J＝7.3Hz,2H),1.60(br,s,1H)。

實(shí)施例116

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯基)丙-1-醇，化合物223

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝7.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.62(m,2H),2.62(m,2H),2.12(s,3H),1.75(m,2H),1.55(br,s,1H)。

實(shí)施例117

3-(3,5-二氟-4-[[3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙-1-醇，化合物234

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(3,5-二氟-4-((3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝6.6Hz,2H),6.79(d,J＝9.3Hz,2H),5.16(s,2H),3.84(s,3H),3.53(t,J＝6.3Hz,2H),2.61(t,J＝8.1Hz,2H),1.77-1.81(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₈F₅NO₃S，計(jì)算值為460.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為460.1。

實(shí)施例118

3-(3,5-二氟-4-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙-1-醇，化合物81

根據(jù)實(shí)施例110中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(3,5-二氟-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯以得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.84-6.93(m,3H),5.23(s,2H),3.99(s,3H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝8.1Hz,2H),1.80-1.85(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₇F₅N₂O₃S，計(jì)算值為461.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為461.1。

實(shí)施例119

3-(4-[[3-(2H-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物93

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝9.3Hz,2H),6.03(s,2H),5.20(s,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.76(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₆F₅NO₄S，計(jì)算值為474.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為474.1。

實(shí)施例120

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙-1-醇，化合物238

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),6.76(m,1H),3.70(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(m,4H),1.85(m,2H),1.52(br,s,1H),1.27(t,J＝9.5Hz,3H)。

實(shí)施例121

3-(4-[[3-環(huán)戊基-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物141

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-環(huán)戊基-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.39(d,J＝9.6Hz,2H),5.20(s,2H),3.64-3.54(m,3H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H),2.05-2.09(m,2H),1.70-1.95(m,8H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₉H₂₀F₅NO₂S，計(jì)算值為422.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為422.1。

實(shí)施例122

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙-1-醇，化合物230

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(CDCl3):7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),6.79-6.85(m,2H),5.20(s,2H),3.33-3.41(m,2H),2.76(dd,J₁＝5.2Hz,J₂＝5.2Hz,1H),2.74-2.79(m,1H),1.82-1.91(m,1H),0.89(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₇ClF₅NO₂S，計(jì)算值為478.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為478.1。

實(shí)施例123

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙-1-醇，化合物216

根據(jù)實(shí)施例111中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：用LAH還原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.78-6.84(m,2H),5.21(s,2H),3.41(d,J＝6.8Hz,2H),2.71-2.79(m,3H),2.30-2.36(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₂F₅NO₂S，計(jì)算值為472.2(M+H)，實(shí)測(cè)值為472.2。

實(shí)施例124

(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸，化合物201

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，通過(guò)水解(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸乙酯得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝11.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),6.38(d,J＝12.0Hz,1H),5.23(s,2H)。

實(shí)施例125

(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙烯酸，化合物240

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲醇和(E)-3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(t,J＝6.8Hz,1H),6.82(t,J＝6.8Hz,1H),5.14(s,2H)。

實(shí)施例126

(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙烯酸，化合物244

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲醇和(E)-3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(d,J＝11.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),6.62(d,J＝12.0Hz,1H),5.08(s,2H),2.21(s,3H),1.95(s,3H)。

實(shí)施例127

3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，化合物101

步驟1：2-(苯基次甲基)丙二腈

向50mL圓底燒瓶中加入苯甲醛(4g，37.69mmol，1.00當(dāng)量)、丙二腈(3.3g，49.95mmol，1.30當(dāng)量)、正丁醇(10mL)、哌啶(1mL)。使所得溶液在20℃下攪拌16h。將所得的混合物真空濃縮。使用1×33mL H₂O/EtOH(10/1)洗滌所得的混合物。過(guò)濾收集固體。將所得固體在烘箱中干燥。這樣得到4.2g(69％)2-(苯基次甲基)丙二腈，為黃色固體。

步驟2：3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈

向50mL圓底燒瓶中加入2-(苯基次甲基)丙二腈(1.5g，9.24mmol，1.00當(dāng)量，95％)、S₂Cl₂(5.3g，39.26mmol，4.00當(dāng)量)、吡啶(76.9mg，0.97mmol，0.10當(dāng)量)。將所得溶液在145℃油浴中攪拌12h。然后加入20mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到700mg(33％)3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈，為黃色固體。

步驟3：3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸

向50mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈(700mg，3.01mmol，1.00當(dāng)量，95％)、濃H₂SO₄(4mL)。將所得溶液在135℃油浴中攪拌3h。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入NaNO₂(318mg，4.61mmol，1.45當(dāng)量)的水溶液(15mL)。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)0.5h，同時(shí)在油浴中，將溫度保持在50℃。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。使用2×50mL氫氧化鈉/H₂O(10％)洗滌所得的混合物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2N HCl將水相pH值調(diào)至3。使用3×100mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。這樣得到500mg(66％)3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸，為白色固體。

步驟4：(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲醇

在0℃下向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸(500mg，1.88mmol，1.00當(dāng)量，90％)、氯苯(2mL)、BH₃(3.1mL，3.00當(dāng)量)。將所得溶液在50℃油浴中攪拌12h。然后加入10mL碳酸氫鈉/H₂O來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到80mg(18％)(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲醇，為白色固體。

步驟5：3-氯-4-(氯甲基)-5-苯基-1,2-噻唑

向25mL圓底燒瓶中加入(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲醇(80mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量，97％)、MsCl(81.6mg，0.72mmol，2.00當(dāng)量)、TEA(107.7mg，1.06mmol，3.00當(dāng)量)、二氯甲烷(1.5mL)。使所得溶液在20℃下攪拌1h。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到85mg(96％)3-氯-4-(氯甲基)-5-苯基-1,2-噻唑，為黃色油狀物。

步驟6：3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯

向25mL圓底燒瓶中加入3-氯-4-(氯甲基)-5-苯基-1,2-噻唑(70mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量，95％)、3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(95mg，0.41mmol，1.50當(dāng)量，97％)、Cs₂CO₃(282mg，0.84mmol，3.00當(dāng)量，97％)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。將所得的溶液在20℃下攪拌過(guò)夜。使用1×10mLH₂O洗滌所得的混合物。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脫。這樣得到90mg(75％)3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，為白色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₄ClNO₃S，計(jì)算值為430.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為430.1。

步驟7：3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸

向25mL圓底燒瓶中加入3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(105mg，0.22mmol，1.00當(dāng)量，90％)、LiOH(105mg，4.38mmol，19.95當(dāng)量)的水溶液(1mL)、四氫呋喃(1mL)。將所得的溶液在20℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。使用鹽酸(2mol/L)將該溶液的pH值調(diào)至5。過(guò)濾收集固體。將所得的混合物真空濃縮，用正己烷洗滌。這樣得到37mg(41％)3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，為白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.52-7.56(m,5H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.98(s,2H),2.91(t,J＝8.4Hz,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.07(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₂₀ClNO₃S，計(jì)算值為402.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為402.0。

實(shí)施例128

3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物158

步驟1：[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯

根據(jù)在實(shí)施例126中所述的程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-5，使用4-乙基苯甲醛為原料，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6，使[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟3：3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

向用H₂惰性氣氛吹掃并維持H₂惰性氣氛的100mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(60mg，0.12mmol，1.00當(dāng)量，90％)、鈀碳(60mg)、乙醇(2mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。濾出固體。將濾液濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到20mg(36％)3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟4：3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟7，使3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.57(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),5.09(s,2H),2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.71(dd,J＝7.8,15.3Hz,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23(s,3H),2.10(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₅NO₃S，計(jì)算值為396.2(M+H)，實(shí)測(cè)值為396.2。

實(shí)施例129

3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物85

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.98(s,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(q,J＝7.6,15.2Hz,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₄ClNO₃S，計(jì)算值為430.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為430。1。

實(shí)施例130

3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物66

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6和7，使3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-乙基苯基)異噻唑和3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(t,J＝8.4Hz,1H),6.76(t,J＝8.7Hz,1H),4.96(s,2H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(q,J＝7.5,15.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₈ClF₂NO₃S，計(jì)算值為438.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為438.1。

實(shí)施例131

3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物124

步驟1：3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(20mg，0.05mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(16mg，0.07mmol，1.20當(dāng)量)、碳酸鉀(25mg，0.18mmol，3.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用1×10mL鹽水洗滌所得的混合物。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。將殘余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1:15)展開(kāi)。這樣得到20mg(71％)3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟2：3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

向50mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(20mg，0.04mmol，1.00當(dāng)量，90％)、TFA(0.5mL)、CH₂Cl₂(2mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。在以下條件下經(jīng)由制備型HPLC純化粗產(chǎn)物(2mL)：色譜柱，SunFire Prep C18，5μm，19*100mm；流動(dòng)相，0.05％TFA和CH₃CN(40％CH₃CN，經(jīng)過(guò)6分鐘升至100％，在2分鐘內(nèi)保持100％，經(jīng)過(guò)0.1分鐘降至40％，在1.9分鐘內(nèi)保持40％)的水溶液；檢測(cè)器，UV 220nm和254nm。這樣得到10mg(59％)3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，為棕色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.75(q,J＝7.2,15.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₈ClF₂NO₃S，計(jì)算值為438.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為438.2。

實(shí)施例132

3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物85

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-乙基苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),4.91(s,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.25(t,J＝7.8Hz,3H)。C₂₃H₂₄ClNO₃S的LCMS(ESI,M/Z)：429.1、431.1。

實(shí)施例133

3-(4-[[3-氯-5-(4-氟苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物154

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-氟苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.56-7.61(m,2H),7.23-7.29(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H),2.22(s,1H),2.07(s,1H)；質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₉ClFNO₃S，計(jì)算值為420.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為420.1。

實(shí)施例134

3-(4-[[3-氯-5-(4-丙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物218

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-正丙基苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.96(s,3H),1.51-1.63(m,2H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₆ClNO₃S，計(jì)算值為444.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為444.1。

實(shí)施例135

3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物186

步驟1：2-(2,4-二硫雜-1,5-二異戊烷-3-亞基)丙二腈(2-(2,4-dithia-1,5-disodapentan-3-ylidene)propanedinitrile)

向2500mL塑料燒杯中加入氫氧化鈉(80g，2.00mol，2.00當(dāng)量)、乙醇(900mL)。之后在10℃至15℃下，邊攪拌邊逐滴加入丙二腈(66g，999.07mmol，1.00當(dāng)量)。在0℃下向燒杯中加入二硫化碳(methanedithione，76g，998.15mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，并用EtOH(50mL*3)洗滌。將固體在烘箱中干燥。這樣得到120g(65％)2-(2,4-二硫雜-1,5-二異戊烷-3-亞基)丙二腈，為黃色固體。

步驟2：二氯-1,2-噻唑-4-甲腈

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶中加入2-(2,4-二硫雜-1,5-二異戊烷-3-亞基)丙二腈(40g，214.86mmol，1.00當(dāng)量)的CCl₄溶液(300mL)。向上述溶液中引入Cl₂(g)。將所得溶液在25℃下攪拌4h。濾出固體，用3×50mL DCM洗滌。合并DCM相，并濃縮。這樣得到3.5g(粗)二氯-1,2-噻唑-4-甲腈，為棕色油狀物。

步驟3：3,5-二氯異噻唑-4-甲酰胺

向50mL圓底燒瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲腈(3.7g，20.67mmol，1.00當(dāng)量)、硫酸(15mL)。使所得溶液在110℃下攪拌2h。此溶液可直接用于下一步驟。

步驟4：二氯-1,2-噻唑-4-甲酸

將NaNO₂(1g，14.49mmol，1.13當(dāng)量)、水(30mL)、二氯-1,2-噻唑-4-甲酰胺(2g，10.15mmol，1.00當(dāng)量)加入3,5-二氯異噻唑-4-甲酰胺的硫酸溶液中。將所得溶液在50℃下攪拌30分鐘。使用3×30mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。這樣得到400mg(粗)二氯-1,2-噻唑-4-甲酸，為棕色固體。

步驟5：3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯

向50mL圓底燒瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲酸(400mg，2.02mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(10mL)、硫酸(2mL)。將所得的溶液加熱用以回流過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(5:100)洗脫。這樣得到350mg(82％)3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯，為黃色油狀物。

步驟6：3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(300mg，1.41mmol，1.00當(dāng)量)的甲苯溶液(5mL)、(4-甲氧基苯基)硼酸(270mg，1.78mmol，1.26當(dāng)量)、Pd(OAc)₂(17mg，0.08mmol，0.05當(dāng)量)、KF(260mg)、18-冠醚-6(180mg，0.68mmol，0.48當(dāng)量)。將所得溶液在110℃油浴中攪拌2h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:19)洗脫。這樣得到330mg(74％)3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯，為白色晶體。

步驟7：[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶(1atm)中加入3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(450mg，1.59mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(25mL)。之后在0℃下，分批加入LAH(90mg，2.37mmol，1.50當(dāng)量)。將所得溶液在0℃水/冰浴中攪拌30分鐘。然后加入2mL MeOH來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(20/80)洗脫。這樣得到223mg(55％)[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為淺黃色固體。

步驟8：3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑

向100mL圓底燒瓶中加入[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(223mg，0.87mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(20mL)、TEA(261mg，2.58mmol，2.96當(dāng)量)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入MsCl(200mg)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用40mL DCM稀釋所得的溶液。用3×10mL水洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到430mg(粗)3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑，為黃色油狀物。

步驟9：3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6和7，使3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR:(300MHz,CDC1₃)δ:7.502(d,J＝6.6Hz,2H),7.00(t,J＝6.0Hz,3H),6.784(d,J＝6.0Hz,1H),4.925(s,2H),3.87(s,3H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₂₂ClNO₄S，計(jì)算值為430.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為430.1。

實(shí)施例136

3-[4-([3-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸，化合物112

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-三氟甲基苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(s,2H),2.86(t,J＝8.1Hz,2H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.97(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₉ClF₃NO₃S，計(jì)算值為470.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為470.1。

實(shí)施例137

3-(4-[[5-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物122

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用2-氟-4-氯苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.30-7.44(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),5.02(s,2H),2.88(t,J＝8.4Hz,2H),2.46(t,J＝7.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.89(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₈C_l2FNO₃S，計(jì)算值為455.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為455.0。

實(shí)施例138

3-(4-[[3-氯-5-(3-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物156

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用3-氯苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.44-7.55(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),2.91(t,J＝8.4Hz,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.07(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₉C_l2NO₃S，計(jì)算值為436.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為436.1。

實(shí)施例139

3-(4-[[3-氯-5-(2-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物104

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用2-氯苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)7.57-7.59(m.1H),7.47-7.52(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.28-7.31(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,2H),2.87(t,J＝8.0Hz,2H),2.48(t,J＝7.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₉C_l2NO₃S，計(jì)算值為436.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為435.9。

實(shí)施例140

3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物88

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-氯苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.53(s,4H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.00(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₉Cl₂NO₃S，計(jì)算值為436.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為：436.1。

實(shí)施例141

3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物72

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用2-氟-4-氯苯甲醛作為原料，并使其與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.56(s,4H),6.98(t,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.09(s,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₂₁FO₅，計(jì)算值為444.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為444.0。

實(shí)施例142

3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物75

步驟1：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,6-二氟苯基)丙酸叔丁酯

向50mL圓底燒瓶中加入[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(50mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量，90％)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸叔丁酯(46mg，0.18mmol，1.20當(dāng)量)、碳酸鉀(61mg，0.44mmol，3.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用1×10mL鹽水洗滌所得的混合物。將殘余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)展開(kāi)。這樣得到60mg(81％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,6-二氟苯基)丙酸叔丁酯，為無(wú)色油狀物。

步驟2：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

向50mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯(50mg，0.09mmol，1.00當(dāng)量，90％)、CF3COOH(0.4mL)、二氯甲烷(2mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。用2×5mL甲醇洗滌所得的混合物。過(guò)濾收集固體。這樣得到3.8mg(9％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，為白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.56(s,4H),6.84(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₉H₁₃C_l2F₂NO₃S，計(jì)算值為444.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為444.0。

實(shí)施例143

3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸，化合物111

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-乙基苯甲醛作為原料，并使其與3-(2,3,5-三氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.1Hz,2H),6.76(m,J＝4.5Hz,1H),5.08(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(m,J＝7.0Hz,2H),2.68(m,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.8Hz,3H)。C₂₁H₁₇ClF₃NO₃S的LCMS(ESI,M/Z)：455.1、457.1。

實(shí)施例144

3-(4-[[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物77

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用2-氟-4-甲基苯甲醛作為原料，并使其與3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝5.4Hz,2H),6.73(d,J＝9.3Hz,2H),5.04(s,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₅ClF₃NO₃S，計(jì)算值為442.0[M+H]，實(shí)測(cè)值為442.0。

實(shí)施例145

3-(4-((3-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物114

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用2-氟-4-氯苯甲醛作為原料，并使其與3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.31-7.45(m,3H),6.74(d,J＝9.3Hz,2H),5.04(s,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₉H₁₂Cl₂F₃NO₃S，計(jì)算值為462.0[M+H]，實(shí)測(cè)值為462.0。

實(shí)施例146

3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物245

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-甲氧基苯甲醛作為原料，并使其與3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δppm 7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),5.07(s,2H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₆ClF₂NO₄S，計(jì)算值為440.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為440.0。

實(shí)施例147

3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物97

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用4-甲氧基苯甲醛作為原料，并使其與3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),3.92(s,3H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₆ClF₂NO₄S，計(jì)算值為440.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為440.0。

實(shí)施例148

3-(4-[[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物175

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用2-氟-4-甲基苯甲醛作為原料，并使其與3-(2-三氟甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.36(t,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),5.09(s,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₆ClF₄NO₃S，計(jì)算值為472.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為472.1。

實(shí)施例149

3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物193

步驟1：3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈

向250mL圓底燒瓶中加入2-[(2-甲基苯基)次甲基]丙二腈(9.8g，58.27mmol，1.00當(dāng)量)、S₂Cl₂(39g)、吡啶(458mg，5.79mmol，0.10當(dāng)量)。將所得的溶液在140℃油浴中攪拌過(guò)夜。隨后通過(guò)加入水來(lái)淬滅該反應(yīng)。濾出固體。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(6/94)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到2g(12％)3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈，為黃色油狀物。

步驟2：3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸

向100mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(6g，25.56mmol，1.00當(dāng)量)。之后加入硫酸(8mL)。將混合物在120℃下攪拌1h。然后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入NaNO₂(3.54g，51.30mmol，2.01當(dāng)量)的水溶液(5mL)。將所得溶液在50℃油浴中攪拌1h。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，用20mL 2N HCl洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。這樣得到5g(粗)3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，為黃色油狀物。

步驟3：[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向100mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(3g，11.82mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(30mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入BH₃(1M)(30mL)。將所得的溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。然后通過(guò)加入30mL甲醇來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(26/84)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到260mg(9％)[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色油狀物。

步驟4：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL小瓶中加入[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(90mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(130mg，0.56mmol，1.50當(dāng)量)、ADDP(197mg，0.79mmol，2.10當(dāng)量)、n-Bu₃P(190mg)、甲苯(5mL)。將所得的溶液在60℃油浴中攪拌過(guò)夜。將殘余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)展開(kāi)。這樣得到100mg(53％)3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟5：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟7，使3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.32-7.42(m,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝6.9Hz,1H),2.74-6.82(m,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.14(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₆ClF₂NO₃S，計(jì)算值為424.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為424.0。

實(shí)施例150

3-(4-[[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物236

根據(jù)實(shí)施例149中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟4和5，使3-(4-((3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.16(s,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.74-6.86(m,3H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.10(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₈ClF₂NO₃S，計(jì)算值為438.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為438.1。

實(shí)施例151

3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙酸，化合物227

步驟1：二氯-1,2-噻唑-4-甲酸

向500mL圓底燒瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲腈(36g，201.09mmol，1.00當(dāng)量)、濃硫酸(100mL)。將所得的溶液在100℃油浴中攪拌2h。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入NaNO₂(15g，217.39mmol，1.08當(dāng)量)的水溶液(100mL)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)在油浴中，將溫度保持在50℃。用500mL水稀釋所得的溶液。使用5×500mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用1×500mL鹽水洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到30g(75％)二氯-1,2-噻唑-4-甲酸，為紅色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₄HCl₂NO₂S，計(jì)算值為197.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為197.1。

步驟2：3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向500mL圓底燒瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲酸(10g，50.50mmol，1.00當(dāng)量)、丙酮(100mL)。之后在0℃下，在3分鐘內(nèi)邊攪拌邊逐滴加入EtOSO₃Et(19.54g)。然后向此溶液中加入碳酸鉀(28.02g，202.73mmol，4.01當(dāng)量)。將所得溶液在58℃油浴中攪拌30分鐘。將所得的混合物真空濃縮。使用100mL H₂O稀釋所得的溶液。使用3×100mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(12:88)洗脫。這樣得到1.353g(12％)3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟3：3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶中加入3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(1g，4.42mmol，1.00當(dāng)量)、(2-甲基苯基)硼酸(665mg，4.89mmol，1.11當(dāng)量)、Pd(OAc)₂(49.7mg，0.22mmol，0.05當(dāng)量)、KF(773mg)、18-冠醚-6(117mg，0.44mmol，0.10當(dāng)量)、甲苯(40mL)。將所得的溶液在110℃油浴中攪拌過(guò)夜。用50mL EA稀釋所得的溶液。用5×30mL氯化鈉(水溶液)洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100)洗脫。這樣得到730mg(59％)3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟4：[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向50mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(730mg，2.59mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(10mg，0.14mmol，0.05當(dāng)量)。之后在0℃下，分批加入LiAlH₄(296mg，7.80mmol，3.01當(dāng)量)。使所得溶液在30℃下攪拌2h。然后通過(guò)加入1.5g冰/鹽來(lái)淬滅反應(yīng)。濾出固體。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(25:75)洗脫。這樣得到260mg(42％)[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₁H₁₀ClNOS，計(jì)算值為240.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為240.0。

步驟5：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?mL小瓶中加入[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(80mg，0.33mmol，1.00當(dāng)量)、3-(2-乙基-4-羥基苯基)丙酸乙酯(89.17mg，0.40mmol，1.20當(dāng)量)、ADDP(210.87mg，0.84mmol，2.52當(dāng)量)、n-Bu₃P(101.42mg)、甲苯(1.5mL)。將所得的溶液在60℃油浴中攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脫。這樣得到123mg(83％)3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₂₁FO₅，計(jì)算值為444.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為444.1。

步驟6：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟7，使3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.20-7.42(m,4H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.54-6.60(m,2H),4.81(s,2H),3.33(t,J＝7.8Hz,2H),2.86(t,J＝7.8Hz,2H),2.48-2.63(m,2H),2.20(s,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₂₂ClNO₃S，計(jì)算值為414.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為414.2。

實(shí)施例152

3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸，化合物222

根據(jù)實(shí)施例151中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧基-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.20-7.43(m,4H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.28-6.38(m,2H),4.83(s,2H),3.73(s,3H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.49(t,J＝7.8Hz,2H),2.21(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₂₀ClNO₄S，計(jì)算值為416.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為416.2。

實(shí)施例153

3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物246

根據(jù)實(shí)施例151中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33-7.45(m,3H),7.23-7.28(m,1H),7.04-7.20(m,2H),4.91(s,2H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),2.58(t,J＝7.8Hz,2H),2.20(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₆ClF₄NO₃S，計(jì)算值為472.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為472.2。

實(shí)施例154

3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物210

根據(jù)實(shí)施例151中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.38-7.42(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.21-7.29(m,2H),6.99(s,1H),4.90(s,2H),2.97(t,J＝7.8Hz,2H),2.54(t,J＝7.8Hz,2H),2.19(s,3H),2.03(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₉ClF₃NO₃S，計(jì)算值為468.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為468.1。

實(shí)施例155

3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-乙基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物215

根據(jù)實(shí)施例150中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟5和6，使3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-5-乙基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.39-7.43(m,2H),7.27-7.36(m,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.93(s,2H),3.00(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝7.8Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),2.20(s,3H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₁ClF₃NO₃S，計(jì)算值為482.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為482.2。

實(shí)施例156

3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物75

步驟1：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(320mg，0.95mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(230mg，1.00mmol，1.06當(dāng)量)、碳酸鉀(420mg，3.04mmol，3.21當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。將所得的溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。使用H₂O稀釋所得的溶液。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(17/83)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到340mg(68％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₇C_l2F₂NO₃S，計(jì)算值為472.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為472.0。

步驟2：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL三頸圓底燒瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(250mg，0.53mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(10mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入LAH(60mg，1.58mmol，2.99當(dāng)量)的四氫呋喃溶液(2mL)。將所得溶液在25℃下攪拌20分鐘。然后加入水合硫酸鈉來(lái)淬滅反應(yīng)。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到103mg(45％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),6.71-6.91(m,1H),5.01(s,2H),3.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.61-2.69(m,2H),1.70-1.90(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₉H₁₅C_l2F₂NO₂S，計(jì)算值為430.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為430.0。

實(shí)施例157

3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙-1-醇，化合物209

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝6.5Hz,1H),6.75(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(s,2H),2.92(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(q,J＝6.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),1.78(t,J＝7.6Hz,2H)。C₂₃H₂₆ClNO₂S的LCMS(ESI,M/Z)：415.1、417.1。

實(shí)施例158

3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物83

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(t,J＝9.0Hz,2H),6.77(t,J＝9.2Hz,2H),5.01(s,2H),3.69(t,J＝8.5Hz,2H),2.75(m,4H),1.88(m,2H),1.52(br,s,1H),1.26(t,J＝9.0Hz,3H)。

實(shí)施例159

3-(4-((3-氯-5-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物102

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(dd,J＝8.5,4.2Hz,4H),6.88(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.71(t,J＝8.5Hz,2H),2.73(t,J＝8.5Hz,2H),1.88(m,2H),1.75(br,s,1H)。

實(shí)施例160

3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙-1-醇，化合物140

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,2H),6.74(m,J＝5.5Hz,1H),5.10(s,2H),3.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(m,J＝5.8Hz,2H),1.88(m,2H),1.55(br,s,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,2H)。C₂₁H₁₉ClF₃NO₂S的LCMS(ESI,M/Z)：441.1、443.1。

實(shí)施例161

3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物183

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,2H),5.08(s,2H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),2.63-2.75(m,4H),1.80-1.84(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₂₀ClF₂NO₂S，計(jì)算值為424.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為424.1。

實(shí)施例162

3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙-1-醇，化合物247

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CDC1₃)δ:7.50(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(m,3H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.45(s,2H),3.86(s,3H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),1.81-1.88(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₂₄ClNO₃S，計(jì)算值為418.1[M+H]，實(shí)測(cè)值為418.1。

實(shí)施例163

3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物168

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.87-7.00(m,2H),5.07(s,2H),3.60(d,J＝6.6Hz,2H),2.18(d,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.87(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₈ClF₂NO₃S，計(jì)算值為426.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為426.1。

實(shí)施例164

3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物248

根據(jù)實(shí)施例156中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟2，用LAH還原3-(4-((3-氯-5-(4-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.86(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₈ClF₂NO₃S，計(jì)算值為426.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為426.1。

實(shí)施例165

(E)-3-(4-((3-氯-5-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙烯酸，化合物185

根據(jù)實(shí)施例135中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟8和9，使(3-氯-5-(4-氯苯基)異噻唑-4-基)甲醇和(E)-3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝12.5Hz,1H),7.48(s,2H),7.28(s,2H),6.52(d,J＝11.5Hz,1H),5.04(s,2H)。

實(shí)施例166

3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物182

步驟1：3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈

向100mL圓底燒瓶中加入2-[(4-甲氧基苯基)次甲基]丙二腈(5.1g，27.69mmol，1.00當(dāng)量)、S₂Cl₂(18g)、吡啶(200mg，2.53mmol，0.09當(dāng)量)。將所得的溶液在140℃油浴中攪拌過(guò)夜。然后加入30mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。濾出固體。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到3.4g(粗)3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₁H₇ClN₂OS，計(jì)算值為251.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為251.1。

步驟2：3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺

向100mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(3.4g，13.56mmol，1.00當(dāng)量)的乙醇/H₂O溶液(20/10mL)、氫氧化鈉(1g，25.00mmol，1.84當(dāng)量)、H₂O₂(10g)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。然后加入50mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×80mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫。這樣得到680mg(粗)3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₁H₉ClN₂O₂S，計(jì)算值為269.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為269.0。

步驟3：3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸

向50mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺(120mg，0.45mmol，1.00當(dāng)量)、10N氫氧化鈉(3.0mL)、甲醇(3.0mL)。將所得的溶液在70℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)5.0h，同時(shí)在油浴中，將溫度保持在100℃。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將反應(yīng)混合物用水/冰浴冷卻到0℃。使用鹽酸(6N)將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至3。濾出固體，并在燒瓶中減壓干燥。這樣得到0.16g(粗)3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，為淺棕色固體。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟。

步驟4：[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶(1atm)中加入3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(160mg，0.60mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(4.0mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入BH₃.THF(1M，1.83mL)。將所得的溶液在45℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入5.0mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10.0mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用1×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。將殘余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)展開(kāi)。這樣得到63mg(42％)[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為白色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₂H₁₃NO₃S，計(jì)算值為252.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為252.1。

步驟5：3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(38.5mg，0.15mmol，1.00當(dāng)量)。然后分批加入3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(53mg，0.23mmol，1.50當(dāng)量)。分批加入ADDP(80.9mg，0.32mmol，2.10當(dāng)量)。接著向該混合物中分批加入n-Bu₃P(46.5mg，1.50當(dāng)量)。并向該混合物中分批加入甲苯(5mL)。將所得的溶液在60℃油浴中攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。濾出固體。將殘余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)展開(kāi)。這樣得到35mg(49％)3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₃F₂NO₅S，計(jì)算值為464.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為464.1。

步驟6：3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸

向25mL圓底燒瓶中加入3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯(50mg，0.11mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(3mL)、水(1mL)、LiOH(50mg，2.09mmol，19.30當(dāng)量)。將所得的溶液在25℃油浴中攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。使用鹽酸(2mol/L)將該溶液的pH值調(diào)至5。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用正己烷洗滌并干燥。這樣得到8.2mg(17％)3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，為白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.53(d,J＝11.6Hz,2H),7.05(d,J＝11.6Hz,2H),6.81(d,J＝11.6Hz,2H),5.16(s,2H),4.06(s,3H),3.92(s,3H),2.88(m,2H),2.71(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₉F₂NO₅S，計(jì)算值為436.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為436.0。

實(shí)施例167

3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物84

步驟1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲腈

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(500mg，1.98mmol，1.00當(dāng)量)、1,4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)、Al(CH₃)₃(6mL)、Pd(PPh₃)₄(343mg，0.30mmol，0.15當(dāng)量)。使所得溶液在110℃下攪拌3h。然后加入2mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到200mg(44％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲腈，為黃色固體。

步驟2：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸

向25mL圓底燒瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲腈(200mg，0.86mmol，1.00當(dāng)量)。之后加入濃硫酸(10mL)。將混合物在120℃下攪拌1h。在0-5℃下，向此混合物中加入NaNO₂(aq)(201mg)。將所得溶液在50℃下攪拌30分鐘。用50mL EA稀釋所得的溶液。用1×20mL 2N HCl和1×20mL鹽水洗滌有機(jī)相。用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，然后濃縮。這樣得到180mg(粗)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸，為黃色油狀物。

步驟3：[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向25mL圓底燒瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸(180mg，0.72mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(10mL)。之后在0-5℃下，加入BH₃(2.1mL)。將所得的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫。這樣得到100mg(59％)[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為白色固體。

步驟4：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲醇(100mg，0.42mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(146mg，0.63mmol，1.50當(dāng)量)、ADDP(221.6mg，0.89mmol，2.10當(dāng)量)、Bu₃P(128mg，0.63mmol，1.5當(dāng)量)、甲苯(10mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到150mg(79％)3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟5：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例165中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.06-7.17(m,3H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.67(m,5H),2.42(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₈F₃NO₃S，計(jì)算值為420.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為420.1。

實(shí)施例168

3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物150

步驟1：3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶中加入3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(500mg，1.98mmol，1.00當(dāng)量)、1,4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)、Pd(PPh₃)₄(343mg，0.30mmol，0.15當(dāng)量)、Al(Et)₃(6.0mL)。使所得溶液在110℃下攪拌3h。然后加入3mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫。這樣得到150mg(31％)3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈，為黃色固體。

步驟2：3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸

向25mL圓底燒瓶中加入3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(200mg，0.81mmol，1.00當(dāng)量)。之后加入濃硫酸(10mL)。將混合物在120℃下攪拌1h。然后在0-5℃下，加入NaNO₂(aq)(168mg，2.43mmol，3當(dāng)量)的水溶液(0.5mL)。將所得溶液在50℃下攪拌30分鐘。用50mL EA稀釋所得的溶液。用1×20mL 2N HCl和1×20mL鹽水洗滌有機(jī)相。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到150mg(粗)3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，為黃色固體。

步驟3：[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(150mg，0.57mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(10mL)。之后在0-5℃下，加入BH₃(1.7mL)。將所得的溶液在20℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫。這樣得到50mg(35％)[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為無(wú)色油狀物。

步驟4：3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(50mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(69mg，0.30mmol，1.51當(dāng)量)、ADDP(104mg，0.42mmol，2.09當(dāng)量)、Bu₃P(60mg)、甲苯(10mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到40mg(43％)3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟5：3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例165中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-乙基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝9.9Hz,2H),6.77(d,J＝9.6Hz,2H),5.30(s,2H),3.04(q,J₁＝7.5Hz,J₂＝4.5Hz,2H),2.86(m,2H),2.51-2.60(m,2H),2.43(s,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₂₀F₃NO₃S，計(jì)算值為434.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為434.1。

實(shí)施例169

3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物191

步驟1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯(500mg，1.36mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、CuI(26mg，0.14mmol，0.10當(dāng)量)、CsF(415mg)、Pd(PPh₃)₄(79mg，0.07mmol，0.5當(dāng)量)、三丁基(丙-1-烯-2-基)錫烷(678mg，2.05mmol，1.50當(dāng)量)。將所得的溶液在45℃下攪拌過(guò)夜。用40mL EA稀釋所得的溶液。用3×10mL鹽水洗滌有機(jī)相。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到200mg(粗)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈，為白色固體。

步驟2：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈

向25mL三頸圓底燒瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈(140mg，0.54mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸乙酯(10mL)、Pd(無(wú)水)/C(140mg)。向上述溶液中引入氫氣。使所得溶液在20℃下攪拌2h。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到130mg(粗)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈，為固體。

步驟3：3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例166中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-異-丙基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。^＝1H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝9.9Hz,2H),6.77(d,J＝9.3Hz,2H),5.30(s,2H),3.48-3.55(m,1H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₂F₃NO₃S，計(jì)算值為448.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為448.1。

實(shí)施例170

3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物211

步驟1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-羥基-1,2-噻唑-4-甲腈

向100mL圓底燒瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲腈(800mg，3.22mmol，1.00當(dāng)量)、HBr(CH₃COOH)(20mL)。使所得溶液在80℃下攪拌1h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到700mg(93％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-羥基-1,2-噻唑-4-甲腈，為黃色固體。

步驟2：4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯

向100mL圓底燒瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-羥基-1,2-噻唑-4-甲腈(700mg，2.99mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(302mg，2.98mmol，1.00當(dāng)量)。之后在0-5℃下，加入Tf₂O(1.69g，5.99mmol，2.00當(dāng)量)。將所得的溶液在20℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到800mg(73％)4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯，為無(wú)色油狀物。

步驟3：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.55mmol，1.00當(dāng)量)、苯基硼酸(132mg，1.08mmol，1.98當(dāng)量)、碳酸鈉(116mg，1.09mmol，2.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(96mg，0.08mmol，0.15當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、甲苯(10mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。用30mL EA稀釋所得的溶液。用3×10mL鹽水洗滌所得的混合物。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到150mg(93％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈，為白色固體。

步驟4：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例166中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.82-7.84(m,2H),7.51-7.53(m,3H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝11.4Hz，1H),7.13(d,J＝8.4Hz，1H),6.86(d,J＝9.3Hz,2H),4.94(s,2H),3.98(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.42(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₆H₂0F₃NO₃S，計(jì)算值為482.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為482.1。

實(shí)施例171

3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物123

步驟1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲腈

向250mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(2.0g，7.91mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(100mL)、NaOCH₃(2.1g，38.87mmol，4.91當(dāng)量)。使所得溶液在75℃下攪拌3h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到1.5g(76％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲腈，為白色固體。

步驟2：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例166中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.31(t,J＝7.8Hz，1H),7.06-7.10(m,2H),6.74(d,J＝9.0Hz,2H),4.94(s,2H),3.98(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.42(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₈F₃NO₄S，計(jì)算值為436.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為436.1。

實(shí)施例172

3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物184

步驟1：5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈

向100mL圓底燒瓶中加入3-甲基-1-硝基丁烷(14.4g，122.92mmol，6.00當(dāng)量)、亞硝酸異戊酯(30mL)、Br₂(32.4g，202.74mmol，10.00當(dāng)量)。之后在0℃下，分批加入5-氨基-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈(4.0g，20.71mmol，1.00當(dāng)量)。將所得溶液在0℃水/冰浴中攪拌30分鐘。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。用30mL DCM稀釋所得的溶液。使用2×50mL Na₂SO₃/H₂O洗滌所得的混合物。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到4.5g(85％)5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈，為黃色粗油。

步驟2：5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸

向100mL圓底燒瓶中加入5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈(4.2g，16.34mmol，1.00當(dāng)量)、濃H₂SO₄(10mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入NaNO₂(1.69g，24.49mmol，1.50當(dāng)量)的水溶液(5mL)。接著在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入水(25mL)。將所得溶液在20℃下攪拌2天。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)5h，同時(shí)在油浴中，將溫度保持在50℃。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到4.5g 5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸，為黃色粗油。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₅HBrF₃NO₂S的計(jì)算值為273.9(M-H)，實(shí)測(cè)值為273.9。

步驟3：[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸(800mg，2.90mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(3mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入BH₃(14.5mL，5.00當(dāng)量)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后通過(guò)加入20mL甲醇來(lái)淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱回流1h。之后將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到200mg(25％)[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色油狀物。

步驟4：[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(100mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)、二氧雜環(huán)己烷(3mL)、(2,4-二甲基苯基)硼酸(113mg，0.75mmol，1.97當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(44mg，0.04mmol，0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(402mg，1.89mmol，4.96當(dāng)量)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌3h。除去溶劑，將殘余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)展開(kāi)。這樣得到100mg(粗)[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為黃色油狀物。

步驟5：3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(100mg，0.35mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(3mL)、3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(154mg，0.69mmol，1.99當(dāng)量)、ADDP(174mg，0.70mmol，2.00當(dāng)量)、n-Bu₃P(140mg，0.69mmol，1.99當(dāng)量)。將所得的溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)展開(kāi)。這樣得到90mg(粗)3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟6：3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6，使3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.19(s,1H),7.09(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),1.98(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₄F₃NO₃S，計(jì)算值為462.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為462.1。

實(shí)施例173

3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物136

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使用(4-氯-3-氟苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(4-((5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.06(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₈ClF₄NO₃S，計(jì)算值為486.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為486.1。

實(shí)施例174

3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物110

步驟1：3-(4-[[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(200mg，0.76mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸甲酯(199mg，0.92mmol，1.20當(dāng)量)、PPh₃(401mg，1.53mmol，2.00當(dāng)量)、四氫呋喃(3mL)、DIAD(3.9mg，0.02mmol，2.00當(dāng)量)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到190mg(51％)3-(4-[[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入3-(4-[[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯(70mg，0.15mmol，1.00當(dāng)量)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(32mg，0.18mmol，1.20當(dāng)量)、K₃PO₄(161mg，0.76mmol，5.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(17.3mg，0.01mmol，0.10當(dāng)量)、二氧雜環(huán)己烷(1.5mL)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌2h。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使用鹽酸(2mol/L)將該溶液的pH值調(diào)至6。使用1×2mL H₂O洗滌所得的混合物。使用3×2mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)展開(kāi)。這樣得到80mg(98％)3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯，為黃色油狀物。

步驟3：3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6，使3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,2H),5.17(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₂ClF₆NO₃S，計(jì)算值為494.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為494.0。

實(shí)施例175

3-(4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物155

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.43(s,3H),2.21(s,3H),1.97(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₂₁F₄NO₃S，計(jì)算值為466.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為466.1。

實(shí)施例176

3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物95

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(3,5-二氟-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,2H),6.76(d,J＝9.0Hz,2H),5.14(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₂₁FO₅的計(jì)算值為474.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為474.1。

實(shí)施例177

3-(4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物221

步驟1：(2E)-3-[4-羥基-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶中加入4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(5g，20.75mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)、2-丙烯酸乙酯(10.5g，104.88mmol，5.06當(dāng)量)、PdCl₂(370mg，2.09mmol，0.10當(dāng)量)、三甲苯基膦(1.28g，4.21mmol，0.20當(dāng)量)、DIEA(16.25g)。將所得的溶液在90℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/8)洗脫。這樣得到2.6g(42％)(2E)-3-[4-羥基-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，為淺黃色固體。

步驟2：3-[4-羥基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

向500mL圓底燒瓶中加入(2E)-3-[4-羥基-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2.6g，9.99mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(40mL)、鈀碳(5g)。向上述溶液中引入氫氣。將所得溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。這樣得到1.4g(粗)3-[4-羥基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，為淺黃色油狀物。

步驟3：3-(4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.00-7.04(m,2H),5.14(s,2H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₆F₇NO₃S，計(jì)算值為506.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為506.1。

實(shí)施例178

3-(4-[[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物203

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使用(2-甲基苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(4-((5-(鄰甲苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.24-7.46(m,5H),6.70-6.96(m,2H),4.98(s,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₁₇F₆NO₃S的計(jì)算值為490.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為490.2。

實(shí)施例179

3-(2-氯-4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物208

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使用(4-氯-苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(4-((5-(鄰甲苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-氯-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.53-7.59(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.81-6.85(m,1H),5.06(s,2H),2.99(t,J＝8.1Hz,2H),2.60(t,J＝8.1Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₄Cl₂F₃NO₃S，計(jì)算值為474.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為474.0。

實(shí)施例180

3-(2,3-二氯-4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，化合物55

步驟1：(2Z)-3-(2,3-二氯-4-羥基苯基)-2-丙烯酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL圓底燒瓶中加入2,3-二氯-4-羥基苯甲醛(500mg，2.62mmol，1.00當(dāng)量)、(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)三苯基-[4]-膦(1.368g，3.93mmol，1.50當(dāng)量)、甲苯(20mL)。將所得的溶液在110℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脫。這樣得到270mg(38％)(2Z)-3-(2,3-二氯-4-羥基苯基)-2-丙烯酸乙酯，為白色油狀物。

步驟2：3-(2,3-二氯-4-羥基苯基)丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入(2Z)-3-(2,3-二氯-4-羥基苯基)-2-丙烯酸乙酯(270mg，1.03mmol，1.00當(dāng)量)、TsNHNH₂(193mg，1.04mmol，1.00當(dāng)量)、NaOAc(424mg，5.17mmol，5.00當(dāng)量)、乙二醇二甲醚(10mL)、水(1mL)。將所得的溶液在80℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫。這樣得到150mg(52％)3-(2,3-二氯-4-羥基苯基)丙酸乙酯，為紅色固體。

步驟3：3-(2,3-二氯-4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用(4-氯-苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(2,3-二氯-4-((5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.46(s,4H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),5.04(s,2H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₃Cl₃F₃NO₃S，計(jì)算值為508.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為508.1。

實(shí)施例181

3-(4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲氧基)苯基)丙酸，化合物159

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，使用(4-氯-苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(4-((5-(鄰甲苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-三氟甲氧基-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.52-7.59(m,4H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),6.81(s,1H),5.10(s,2H),2.93(t,J＝8.1Hz,2H),2.58(t,J＝8.1Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₁H₁₄ClF₆NO₄S，計(jì)算值為524.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為524.1。

實(shí)施例182

3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物232

根據(jù)實(shí)施例172中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，使用(2,4-二甲基-苯基)硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，然后使3-(4-((5-(鄰甲苯基)-3-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-三氟甲基-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(s,2H),6.98(s,2H),4.97(s,2H),3.01(t,J＝7.8Hz,2H),2.52(t,J＝7.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.02(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₁₉F₆NO₃S，計(jì)算值為502.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為502.2。

實(shí)施例183

3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物35

步驟1：4-羥基-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶(1atm)中加入4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯(5.0g，30.10mmol，1.00當(dāng)量)、2-硫基乙酸甲酯(3.51g，33.07mmol，1.10當(dāng)量)、醚(250mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入Triton-B(40％的H₂O溶液)(181mg，1.08mmol，0.04當(dāng)量)。使所得溶液在25℃下攪拌5.0h。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將所得的混合物真空濃縮。用10mL氯化鈉稀釋所得溶液。使用15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到1.07g(15％)4-羥基-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，為白色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₈H₇F₃O₃S，計(jì)算值為241.0(M)，實(shí)測(cè)值為241.0。

步驟2：4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯

向100mL圓底燒瓶中加入4-羥基-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(1.3g，5.41mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(15.0mL)、吡啶(1.33g，16.81mmol，3.11當(dāng)量)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加Tf₂O(2.29g，8.12mmol，1.50當(dāng)量)。在水/冰浴中使所得溶液在0℃下攪拌2.0h。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脫。這樣得到1.7g(84％)4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟3：4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL密封管(1atm)中加入4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(1.7g，4.57mmol，1.00當(dāng)量)、(4-氯苯基)硼酸(858mg，5.49mmol，1.20當(dāng)量)、K₃PO₄(3.10g，14.60mmol，3.20當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(129mg，0.11mmol，0.02當(dāng)量)、1,4-二氧雜環(huán)己烷(17.0mL)。將所得的溶液在80℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。濾出固體，用20mL乙酸乙酯洗滌。收集有機(jī)相并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到1.22g(80％)4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。

步驟4：[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(1.222g，3.65mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5.0g，69.34mmol，18.99當(dāng)量)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入LiAlH₄(278mg，7.33mmol，2.01當(dāng)量)的四氫呋喃溶液(7.0mL)。使所得溶液在25℃下攪拌2.0h。通過(guò)LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后通過(guò)加入10mL水和5mL 2N HCl使反應(yīng)淬滅。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到0.9g(84％)[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇，為白色固體。

步驟5：[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯

向100mL圓底燒瓶中加入[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇(500mg，1.71mmol，1.00當(dāng)量)、三乙胺(521mg，5.15mmol，3.01當(dāng)量)、二氯甲烷(10.0mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入MsCl(390mg，3.42mmol，2.00當(dāng)量)。使所得溶液在25℃下攪拌0.5h。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。這樣得到675mg[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯，為淺黃色固體。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₁₃H₁₀C_lF₃O₃S₂，計(jì)算值為371.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為371.0。

步驟6：3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向100mL圓底燒瓶中加入[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯(636mg，1.72mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(514mg，2.23mmol，1.30當(dāng)量)、碳酸鉀(712mg，5.15mmol，3.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使用20mL H₂O稀釋所得的溶液。使用4×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到0.865g(100％)3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₃H₁₈C_lF₅O₃S，計(jì)算值為505.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為505.1。

步驟7：3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例1中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝7.1Hz,2H),7.45(m,3H),6.75(d,J＝7.5Hz,2H),5.02(s,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.65(t,J＝8.1Hz,2H)。C₂₁H₁₄ClF₅O₃S的LCMS(ESI,M/Z)：476、478。

實(shí)施例184

3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物47

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,3-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50(s,1H),7.45(m,4H),6.85(t,J＝6.5Hz,1H),6.65(t,J＝6.5Hz,1H),4.95(s,2H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H)。C₂₁H₁₄ClF₅O₃S的LCMS(ESI,M/Z)：476、478。

實(shí)施例185

3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物57

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(s,1H),7.38(m,4H),6.97(d,J＝6.5Hz,1H),6.63(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(s,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.12(s,3H)。

實(shí)施例186

3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸，化合物50

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,3,5-三氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,2H),6.75(m,1H),5.07(s,2H),2.95(t,J＝8.1Hz,2H),2.73(t,J＝8.0Hz,2H)。

實(shí)施例187

3-(4-((4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物59

步驟1：[4-(2-氟-4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例182中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與2-氟-4-氯硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-((4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(2-氟-4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(2-氟-4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(s,1H),7.30(dd,J＝11.5,5.5Hz,2H),7.14(dd,J＝10.7,4.5Hz,2H),6.92(d,J＝6.5Hz,1H),6.57(d,J＝6.5Hz,1H),4.92(s,2H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.91(s,3H)。

實(shí)施例188

3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物60

步驟1：[4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與4-甲氧基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(4-甲氧苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(s,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(s,2H),3.82(s,3H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.12(s,3H)。

實(shí)施例189

3-(3,5-二氟-4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物34

根據(jù)實(shí)施例182中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(3,5-二氟-4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝7.0Hz,2H),7.38(s,1H),6.95(d,J＝6.5Hz,2H),6.72(d,J＝7.0Hz,1H),5.08(s,2H),3.85(s,3H),2.90(t,J＝5.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H)。C₂₂H₁₇F₅O₄S的LCMS(ESI,M/Z)：473.1(MH⁺)。

實(shí)施例190

3-(4-((4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物54

步驟1：[4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與4-乙基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-((4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(s,1H),7.35(d,J＝7.1Hz,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,2H),6.94(d,J＝6.7Hz,1H),6.62(d,J＝6.7Hz,1H),4.92(s,2H),2.93(t,J＝7.3Hz,2H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.10(s,3H),1.25(t,J＝8.5Hz,3H)。

實(shí)施例191

3-(4-((4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物58

步驟1：[4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與4-氟硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-((4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯與3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(d,J＝7.0Hz,1H),4.88(s,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.22(s,3H),2.08(s,3H)。

實(shí)施例192

3-(4-((4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物51

步驟1：(4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-((4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.22(s,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,2H),5.05(s,2H),4.62(t,J＝8.0Hz,2H),3.25(t,J＝7.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.8Hz,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H)。C₂₃H₁₇F₅O₄S的LCMS(ESI,M/Z)：485.1(MH⁺)。

實(shí)施例193

3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物44

步驟1：(4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯與3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ.35(s,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),6.02(s,2H),5.05(s,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H)。C₂₂H₁₅F₅O₅S的LCMS(ESI,M/Z)：487.1(MH⁺)。

實(shí)施例194

3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物62

步驟1：(4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與(6-甲基吡啶-3-基)硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例182中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯與3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.0Hz,2H),5.15(s,2H),3.35(s,3H),2.88(t,J＝6.8,2H),2.58(t,J＝6.9Hz,2H)。

實(shí)施例195

3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物42

步驟1：(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲磺酸甲酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯與3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21(s,1H),7.98(S,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,2H),6.88(d,J＝7.0Hz,1H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H)。C₂₁H₁₆F₅NO₄S的LCMS(ESI,M/Z)：474.1(MH⁺)。

實(shí)施例196

3-(4-((4-(環(huán)戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物31

步驟1：(4-(環(huán)戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使4-[(三氟甲烷)磺?；趸鵠-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯與2-(環(huán)戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-((4-(環(huán)戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(4-(環(huán)戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯與3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((4-(環(huán)戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.76(d,J＝7.8Hz,2H),6.27(m,1H),5.18(s,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(m,4H),2.61(m,J＝7.0Hz,2H),1.98(m,2H)。

實(shí)施例197

3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物10

步驟1：3-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶中加入3-溴噻吩-2-甲醛(10g，52.34mmol，1.00當(dāng)量)、乙二醇二甲醚(120mL)、(4-氯苯基)硼酸(9g，57.55mmol，1.10當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(3g，2.60mmol，0.05當(dāng)量)、碳酸鈉(16.4g，154.73mmol，2.96當(dāng)量)、水(40mL)。將所得溶液加熱回流4h。使用3×100mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用3×200mL鹽水洗滌所得的混合物。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用PE/EA(30/1)洗脫。這樣得到12g(93％)3-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛，為淺黃色固體。

步驟2：[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇

向250mL圓底燒瓶中加入3-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛(5.5g，24.70mmol，1.00當(dāng)量)的四氫呋喃(50mL)溶液。之后在-10℃下，分若干批加入LAH(470mg，12.38mmol，1.00當(dāng)量)。將所得的溶液在-10℃下攪拌30分鐘。然后加入5g十水硫酸鈉來(lái)淬滅反應(yīng)。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用PE/EA(30/1-1/1)洗脫。這樣得到5g(81％)[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇，為白色固體。

步驟3：[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇

向50mL圓底燒瓶中加入[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(500mg，2.23mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、NCS(300mg，2.25mmol，1.01當(dāng)量)。使所得溶液在25℃下攪拌2h。然后通過(guò)加入20mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用2×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用3×50mL鹽水洗滌所得的混合物。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用PE/EA(30/1-10/1)洗脫。這樣得到350mg(55％)[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇，為白色固體。

步驟4：3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中加入[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(300mg，1.16mmol，1.00當(dāng)量)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(532mg，2.31mmol，2.00當(dāng)量)、甲苯(10mL)、ADDP(579mg，2.31mmol，2.00當(dāng)量)、n-Bu₃P(467mg)。使所得溶液在60℃下攪拌4h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用PE/EA(30/1-10/1)洗脫。這樣得到500mg(粗)3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟5：3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例183步驟7中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR:(300MHz,CD₃OD,ppm)δ7.36(s,4H),7.02(s,1H),6.82(d,J＝12.0Hz,2H),5.07(s,2H),2.830(t,J＝8.5Hz,2H),2.56(t,J＝8.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₄Cl₂F₂O₃S，計(jì)算值為441.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為441.0。

實(shí)施例198

3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物6

根據(jù)實(shí)施例197中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.40(s,4H),7.03(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(s,2H),2.85(t,J＝5.1Hz,2H),2.46(t,J＝5.1Hz,2H),2.11(s,3H),2.00(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₂₀Cl₂O₃S，計(jì)算值為433.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為433.1。

實(shí)施例199

3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物28

根據(jù)實(shí)施例197中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.36-7.48(m,4H),7.13(s,1H),6.87-6.93(m,1H),6.66-6.67(m,1H),5.07(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.8Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₄C_l2F₂O₃S，計(jì)算值為441.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為441.0。

實(shí)施例200

3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物11

步驟1：(5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲醇

根據(jù)實(shí)施例197中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使3-溴噻吩-2-甲醛(10g，52.34mmol，1.00當(dāng)量)與(4-乙基苯基)硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。

步驟2：3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例196中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.26-7.33(m,4H),6.95(s,2H),6.85(t,J＝8.8Hz,2H),6.59-6.64(t,J＝8.4Hz,1H),6.62(t,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.67-2.74(m,4H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₉ClF₂O₃S，計(jì)算值為435.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為435.1。

實(shí)施例201

3-(4-((5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物8

根據(jù)實(shí)施例197中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(s,1H),6.85(d,J＝9.3Hz,2H),5.11(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.73(m,4H),1.27(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₉C_lF₂O₃S，計(jì)算值為435.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為435.1。

實(shí)施例202

3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物5

根據(jù)實(shí)施例197中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(s,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s，2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.64-2.71(m,2H),2.49(t,J＝8.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.28(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₅ClO₃S，計(jì)算值為427.1[M-H]，實(shí)測(cè)值為427.1。

實(shí)施例203

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物7

步驟1：[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇

向100mL圓底燒瓶中加入[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(3.6g，16.02mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。之后在-5℃下，分批加入NBS(2.85g，16.01mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫(20℃)下將所得溶液攪拌2h。用100mL EA稀釋所得的溶液。用3×30mL鹽水洗滌所得的混合物。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到4.8g(99％)[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇，為黃色固體。

步驟2：2-[[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]環(huán)氧乙烷

向250mL圓底燒瓶中加入[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(4.8g，15.81mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(100mL)、PPTS(100mg，0.40mmol，0.03當(dāng)量)、3,4-二氫-2H-吡喃(2.67g，31.74mmol，2.01當(dāng)量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到5.0g(82％)2-[[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]環(huán)氧乙烷，為黃色油狀物。

步驟3：2-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]環(huán)氧乙烷

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?50mL圓底燒瓶中加入2-[[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]環(huán)氧乙烷(2.0g，5.16mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(100mL)。之后在-78℃下，加入BuLi(20.6mL)。將混合物在-78℃下攪拌1h。向該混合物中加入NFSI(8.1g)。在室溫(20℃)下，將所得的溶液攪拌過(guò)夜。然后加入5mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫。這樣得到1.4g(83％)2-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]環(huán)氧乙烷，為黃色固體。

步驟4：[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇

向250mL圓底燒瓶中加入2-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]環(huán)氧乙烷(1.6g，4.90mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(100mL)、PPTS(120mg，0.48mmol，0.10當(dāng)量)。將所得的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫。這樣得到0.7g(59％)[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇，為黃色油狀物。

步驟5：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?5mL圓底燒瓶中加入[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇(200mg，0.82mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(10mL)、ADDP(437mg，1.75mmol，2.12當(dāng)量)、Bu₃P(250mg)、3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(285mg，1.24mmol，1.50當(dāng)量)。將所得的溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫。這樣得到200mg(53％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，為黃色固體。

步驟6：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例197步驟7中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使3-(4-[[5-氟-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.40-7.47(m,4H),6.86(d,J＝9.3Hz,2H),6.66(s,1H),5.09(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₀H₁₄ClF₃O₃S，計(jì)算值為425.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為425.0。

實(shí)施例204

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物3

根據(jù)實(shí)施例202中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),6.62(d,J＝7.1Hz,1H),6.51(s,1H),4.98(s,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₂₀ClFO₃S，計(jì)算值為417.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為417.1。

實(shí)施例205

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物1

步驟1：[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇

根據(jù)實(shí)施例197中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使3-溴噻吩-2-甲醛與(4-乙基苯基)硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為灰黃色油狀物。

步驟2：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例196中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.62-6.64(m,2H),5.05(s,2H),2.89(t,J＝8.1Hz,2H),2.65-2.72(m,2H),2.49(d,J＝8.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₄H₂₅FO₃S，計(jì)算值為411.2(M-H)，實(shí)測(cè)值為411.2。

實(shí)施例206

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物12

根據(jù)實(shí)施例205中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.25-7.35(m,2H),6.93(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(t,J＝8.1Hz,1H),6.65(s,1H),5.13(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.57-2.72(m,4H),1.26(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₉F₃O₃S，計(jì)算值為419.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為419.1。

實(shí)施例207

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物7

根據(jù)實(shí)施例205中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇與3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),6.84-6.89(m,2H),6.623(s,2H),5.09(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61-2.77(m,4H),1.30(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₉F₃O₃S，計(jì)算值為419.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為419.1。

實(shí)施例208

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物25

步驟1：5-甲基-3-(((三氟甲基)磺?；?氧基)噻吩-2-甲酸甲酯

向100mL圓底燒瓶中加入3-羥基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.04g，5.74mmol)、二氯甲烷(7mL)、吡啶(1.44mL，17.81mmol)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入Tf₂O(1.45mL，8.61mmol)。在水/冰浴中使所得溶液在0℃下攪拌2.0h。通過(guò)GCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入10mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥混合物并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脫。這樣得到1.74g(99％)5-甲基-3-(((三氟甲基)磺?；?氧基)噻吩-2-甲酸甲酯，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL密封管(1atm)中加入5-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.7g，5.59mmol)、(4-乙基苯基)硼酸(1.0g，6.69mmol)、K₃PO₄(3.84g，18.1mmol)、Pd(PPh₃)₄(157mg，0.136mmol)、1,4-二氧雜環(huán)己烷(40mL)。將所得的溶液在80℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。濾出固體，用20mL乙酸乙酯洗滌。收集有機(jī)相并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到1.46g(100％)3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，為淺黃色油狀物。

步驟3：(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g，5.76mmol)、無(wú)水醚(50mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入LiAlH₄的四氫呋喃溶液(1M的THF溶液，7.9mL，7.86mmol)。使所得溶液在25℃下攪拌2.0h。通過(guò)LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后通過(guò)加入10mL水和5mL 2N HCl使反應(yīng)淬滅。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到1.26g(94％)(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇，為白色固體。

步驟4：3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例196步驟7中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇與3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝7.0Hz,2H),7.21(d,J＝7.1Hz,2H),6.88(s,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),5.10(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2,01(m,J＝7.8Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。

實(shí)施例209

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物13

根據(jù)實(shí)施例207中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.26(s,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.1Hz,1H),5.05(s,2H),2.95(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(m,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.21(s,3H),2.20(s,3H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H)。

實(shí)施例210

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物26

根據(jù)實(shí)施例208中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.71(m,J＝7.8Hz,2H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(s,3H),1.36(t,J＝8.5Hz,3H)。

實(shí)施例211

3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物48

步驟1：2-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲酸

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?0mL密封管(1atm)中加入2-溴-3-噻吩甲酸(3g，14.1mmol)、(4-乙基苯基)硼酸(2.28g，15.2mmol)、K₂CO₃水溶液(35mL，2M，70.2mmol)、Pd(PPh₃)₄(496mg，0.429mmol)、IPA(30mL)和甲苯(30mL)。將所得的溶液在80℃油浴中攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。濾出固體，用20mL乙酸乙酯洗滌。收集有機(jī)相并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到2.33g(71％)2-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲酸，為淺黃色油狀物。

步驟2：(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL三頸圓底燒瓶(1atm)中加入2-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲酸(0.46g，1.98mmol)、無(wú)水醚(18mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入LiAlH₄的四氫呋喃溶液(1M的THF溶液，2.7mL，2.7mmol)。使所得溶液在25℃下攪拌2.0h。通過(guò)LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后通過(guò)加入10mL水和5mL 2N HCl使反應(yīng)淬滅。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。這樣得到0.46g(100％)(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇，為白色油狀物。

步驟3：3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例208中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝7.1Hz,2H),7.25(m,4H),6.82(t,J＝6.5Hz,1H),6.66(t,J＝6.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝9.5Hz,3H)。C₂₂H₂₀F₂O₃S的LCMS(ESI,M/Z)：403.1(MH⁺)。

實(shí)施例212

3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物52

根據(jù)實(shí)施例207中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇與3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝6.5Hz,2H),7.28(m,3H),7.20(m,1H),6.76(d,J＝6.5Hz,2H),5.05(s,2H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(m,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。

實(shí)施例213

3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物49

根據(jù)實(shí)施例207中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(m,4H),6.95(d,J＝6.5Hz,1H),6.65(d,J＝6.5Hz,1H),4.98(s,2H),2.96(t,J＝5.0Hz,2H),2.70(q,J＝5.1Hz,2H),2.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。

實(shí)施例214

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物21

步驟1：(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇

根據(jù)實(shí)施例208中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：以3-羥基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯為原料，使5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺?；?氧基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-乙基苯基硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后用LAH還原得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。

步驟2：3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例207中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(s,1H),7.30(m,4H),6.85(t,J＝5.6Hz,1H),6.62(t,J＝5.5Hz,1H),5.22(s,2H),2.95(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(m,4H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。

實(shí)施例215

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物246

根據(jù)實(shí)施例208中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(s,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,2H),7.28(d,J＝6.0Hz,2H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.65(d,J＝5.3Hz,1H),5.15(s,2H),2.96(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(q,J＝5.5Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。

實(shí)施例216

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物22

根據(jù)實(shí)施例208中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇與3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,2H),5.21(s,2H),2.92(t,J＝5.1Hz,2H),2.70(m,4H),1.28(t,J＝8.2Hz,3H)。

實(shí)施例217

3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物41

步驟1：4-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲醛

在減壓下使密封管中3-溴-4-甲?；绶?0.62g，3.18mmol)與4-乙基苯基硼酸(0.95g，6.36mmol)的甲苯溶液(12mL)、EtOH(12mL)和Na₂CO₃水溶液(2M，3.18mL，6.36mmol)的混合物脫氧，并用氬氣沖洗3次，之后加入Pd(PPh₃)₄(184mg，0.16mmol)，并再次脫氧。將所得溶液在128℃油浴中攪拌5小時(shí)。通過(guò)TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使所得反應(yīng)體系在乙酸乙酯和水之間分配。收集有機(jī)相并真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫。這樣得到440mg(64％)4-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲醛，為淺黃色油狀物。

步驟2：(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇

0℃下，在氬氣下向4-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲醛(0.44g，2.03mmol)的MeOH溶液(5mL)中加入硼氫化鈉(144mg，3.812mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌2h。使用EtOAc萃取殘余物，用Na₂SO₄干燥并通過(guò)CombiFlash(洗脫液：10％至20％至40％EtOAc-庚烷)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.43g，97％收率)。

步驟3：3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例208中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：依照步驟6和7，使(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(m,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),6.95(d,J＝6.5Hz,1H),6.67(d,J＝6.5Hz,1H),4.98(s,2H0,2.94(t,J＝7.0Hz,2H),2.70(m,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),1.28(t,J＝6.5Hz,3H)。

實(shí)施例218

3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物43

根據(jù)實(shí)施例216中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇與3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52(s,1H),7.42(m,2H),7.28(m,3H),6.80(m,1H),6.62(m,1H),5.02(s,2H),2.95(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(m,4H),1.25(t,J＝6.5Hz,3H)。

實(shí)施例219

3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物53

根據(jù)實(shí)施例217中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇與3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(m,3H),7.25(d,J＝7.0Hz,2H),6.72(d,J＝6.5Hz,2H),5.08(s,2H),2.88(t,J＝5.5Hz,2H),2.70(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。

實(shí)施例220

3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物40

步驟1：3-(乙?；蛲榛?-1,1,1-三氟丁-2-酮

向100mL圓底燒瓶中加入3-溴-1,1,1-三氟丁-2-酮(1g，4.88mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。之后在0℃下，分若干批加入AcSK(0.55g)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。使用20mL H₂O稀釋所得的溶液。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用鹽水洗滌。接著用無(wú)水Na₂SO₄干燥，并真空濃縮。這樣得到800mg(粗)3-(乙?；蛲榛?-1,1,1-三氟丁-2-酮，為無(wú)色油狀物。這樣得到1g(粗)3-(乙?；蛲榛?-1,1,1-三氟丁-2-酮，為無(wú)色油狀物。

步驟2：2-氨基-4-羥基-5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噻吩-3-甲酸乙酯

向100mL圓底燒瓶中加入3-(乙?；蛲榛?-1,1,1-三氟丁-2-酮(5.8g，28.97mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。之后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入TEA(3g，29.65mmol，1.02當(dāng)量)和2-氰乙酸乙酯(3.27g，28.91mmol，1.00當(dāng)量)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。用20mL EA稀釋所得的溶液。分離出有機(jī)相，并用3×20mL H₂O洗滌。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到6.5g(79％)2-氨基-4-羥基-5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噻吩-3-甲酸乙酯，為黑紅色液體。

步驟3：2-氨基-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯

向100mL圓底燒瓶中加入2-氨基-4-羥基-5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噻吩-3-甲酸乙酯(5.7g，21.01mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(20mL)、4-甲基苯-1-磺酸(3.6g，20.91mmol，0.99當(dāng)量)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。濾出固體。將濾液真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(40/60)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到3.95g(71％)2-氨基-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟4：2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯

向100mL圓底燒瓶中加入2-氨基-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(3.95g，15.60mmol，1.00當(dāng)量)、CuBr(8.85g)、BuONO(8.2g)、MeCN(20mL)。將所得的溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。濾出固體。將濾液真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(10/90)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到930mg(18％)2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。

步驟5：2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶中加入2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(250mg，0.79mmol，1.00當(dāng)量)、(4-氯苯基)硼酸(185mg，1.18mmol，1.50當(dāng)量)、K₃PO₄(620mg，2.92mmol，3.71當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(73mg，0.06mmol，0.08當(dāng)量)、二氧雜環(huán)己烷(20mL)。將所得的溶液在90℃下攪拌過(guò)夜。濾出固體。將濾液真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到200mg(69％)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟6：(2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇

向100mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(200mg，0.57mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(20mL)。之后在0℃下，分若干批加入LAH(44mg，1.16mmol，2.02當(dāng)量)。使所得溶液在25℃下攪拌2h。然后通過(guò)加入1g Na₂SO₄.10H₂O來(lái)淬滅反應(yīng)。濾出固體。將所得的混合物真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脫。合并收集的級(jí)分，并真空濃縮。這樣得到80mg(43％)(5-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇，為淺黃色油狀物。

步驟7：3-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持氮?dú)舛栊詺夥盏?00mL圓底燒瓶中加入(5-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇(40mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量)、3-(4-羥基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(35mg，0.16mmol，1.21當(dāng)量)、Bu₃P(66mg)、ADDP(69mg，0.28mmol，2.11當(dāng)量)、甲苯(30mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。然后將其真空濃縮。用30mL醚稀釋殘余物。濾出固體。將濾液真空濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脫。這樣得到40mg(57％)3-(3,5-二氟-4-((5-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟8：3-(4-[[2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例217步驟7中所述的下列程序制備該標(biāo)題化合物：使3-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CDC1₃)δ:7.51(d,J＝3.3Hz,2H),7.40(d,J＝6.3Hz,2H),6.76(d,J＝9.9Hz,2H),4.99(s,2H),2.91(t,J＝5.7Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：針對(duì)C₂₂H₁₆ClF₅O₃S，計(jì)算值為489.0[M-H]，實(shí)測(cè)值為489.0。

實(shí)施例221

3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物61

步驟1：[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇

根據(jù)實(shí)施例220所述的程序制備標(biāo)題化合物：使2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯和4-乙基-苯基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)合成步驟得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。

步驟2：3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸

根據(jù)實(shí)施例220所述的程序制備標(biāo)題化合物：使[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)水解3-(4-((2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.43(d,J＝4.2Hz,2H),7.24(d,J＝6.0Hz,2H),6.97(d,J＝6.3Hz,2H),6.67(d,J＝6.3Hz,2H),4.86(s,2H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.73(m,7H)2.23(s,3H),2.18(s,3H),1.27(t,J＝5.7Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₆H₂₇F₃O₃S的計(jì)算值為475.2[M-H]，實(shí)測(cè)值為475.2。

實(shí)施例222

3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物39

根據(jù)實(shí)施例220所述的程序制備標(biāo)題化合物：使[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇和3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過(guò)水解3-(4-((2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.29(s,4H),6.96(d,J＝6.9Hz,2H),4.96(s,2H),2.76(t,J＝5.7Hz,2H),2.62-2.68(m,2H)2.59(s,3H),2.50(d,J＝2.4Hz,2H),1.21(t,J＝5.7Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₄H₂₁F₅O₃S的計(jì)算值為483.1[M-H]，實(shí)測(cè)值為483.1。

實(shí)施例223

3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物46

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的25mL二頸圓底燒瓶(1atm)中放入3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(60mg，0.12mmol，1.00當(dāng)量)和四氫呋喃(3.0mL)。然后在0℃下，邊攪拌邊逐滴加入LiAlH₄(11.3mg，0.30mmol，2.51當(dāng)量)的四氫呋喃溶液(3.0mL)。在25℃下攪拌所得溶液2小時(shí)。利用LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。然后加入5mL水和2mL 2N HCl來(lái)淬滅反應(yīng)。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1.5)展開(kāi)。得到0.041g(75％)3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，為白色固體。¹H NMR(CD₃OD,300Hz):7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.76-1.86(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₁₆C_lF₅O₂S的計(jì)算值為485.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值為485.2。

實(shí)施例224

3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙-1-醇，化合物56

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(m,1H),5.06(s,2H),3.70(t,J＝9.0Hz,2H),2.72(t,J＝9.1Hz,2H),1.86(m,2H),1.60(s,1H)。

實(shí)施例225

3-(3,5-二氟-4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇，化合物45

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-三氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),5.05(s,2H),3.85(s,3H),3.77(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.1Hz,2H),1.87(m,2H),1.50(br,s,1H).

實(shí)施例226

3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物37

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(s,1H),7.08(s,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),6.029s,2H),5.11(s,2H),3.67(d,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H),1.86(m,2H),1.55(br,s,1H)。

實(shí)施例227

3-(4-((4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物55

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(s,1H),7.3(s,1H),7.26(m,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(d,J＝9.5Hz,2H),5.04(s,2H),4.62(t,J＝10.5Hz,2H),3.68(t,J＝7.5Hz,2H),3.25(t,J＝10.2Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(m,2H),1.55(br,s,1H)。

實(shí)施例228

3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇，化合物36

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,2H),5.10(s,2H),3.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(s,3H),1.85(t,J＝7.5Hz,3H),1.75(br,s,1H)。

實(shí)施例229

3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇，化合物38

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.25(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),6.90(d,J＝7.5Hz,2H),6.80(d,J＝7.0Hz,2H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),3.62(m,2H),2.65(m,J＝6.0Hz,2H),1.80(m,J＝6.8Hz,2H)。C₂₁H₁₈F₅NO₃S的LCMS(ESI,M/Z)：460.1(MH⁺)。

實(shí)施例230

3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物14

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.89(t,J＝8.4Hz,2H),6.73(t,J＝8.4Hz,2H),5.16(s,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.65-2.71(m,4H),1.75-1.85(m,2H),1.26(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₁C_lF₂O₂S的計(jì)算值為235.0(M-C₉H₉F₂O₂)，實(shí)測(cè)值為235.0。

實(shí)施例231

3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物9

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.72(t,J＝8.4Hz,2H),5.01(s,2H),3.29(t,J＝6.6Hz,2H),2.54-2.64(m,4H),1.68-1.78(m,2H),1.18(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₁C_lF₂O₂S的計(jì)算值為235.0(M-C₉H₉F₂O₂)，實(shí)測(cè)值為235.0。

實(shí)施例232

3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物19

根據(jù)實(shí)施例222所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.42-7.52(m,4H),7.07(s,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,2H),5.11(s,2H),3.58(t,J＝7.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),1.79-1.86(m,2H)。

實(shí)施例233

3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物29

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.44(s,4H),7.00(s,1H),6.90-6.93(m,1H),6.77-6.80(m,1H),5.16(s,2H)3.58(t,J＝6.3Hz,2H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),1.78-1.83(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₆Cl₂F₂O₂S的計(jì)算值為393.1(M-Cl)，實(shí)測(cè)值為393.1。

實(shí)施例234

3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙-1-醇，化合物15

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.38(s,4H),7.06(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(s,2H),3.58(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.21(s,3H),2.14(s,3H),1.76(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₂Cl₂O₂S的計(jì)算值為385.1(M-Cl)，實(shí)測(cè)值為385.1。

實(shí)施例235

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物17

根據(jù)實(shí)施例223中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ7.25-7.42(m,4H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),6.73(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,2H),5.12(s,2H),3.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.65-2.78(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.32(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₁F₃O₂S的計(jì)算值為405.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為405.1。

實(shí)施例236

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物27

根據(jù)實(shí)施例223中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(t,J＝9.3Hz,1H),6.63(s,2H),5.01(s,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.63-2.74(m,4H),1.77-1.87(m,2H),1.28(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₁F₃O₂S的計(jì)算值為201.1[M-C₉H₉F₂O₂]，實(shí)測(cè)值為219.1。

實(shí)施例237

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物18

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.40-7.52(m,4H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),6.67(s,1H),5.08(s,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.659(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.86(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₆ClF₃O₂S的計(jì)算值為225.0(M-C₉H₉F₂O₂)，實(shí)測(cè)值為224.9。

實(shí)施例238

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙-1-醇，化合物30

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.36-7.39(m,4H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),4.98(s,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.58-2.63(m,2H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),1.64-1.74(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₂ClFO₂S的計(jì)算值為403.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為403.0。

實(shí)施例239

3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物32

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(s,2H),6.74(d,J＝9.3Hz,2H),5.02(s,2H),3.66-3.72(m,2H),2.68-2.74(m,2H),2.60(s,3H),1.81-1.88(m,2H),1.27(t,J＝3.9Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₄H₂₃F₅O₂S的計(jì)算值為283.1[M-C₉H₉F₂O₂]，實(shí)測(cè)值為283.1。

實(shí)施例240

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物4

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(t,J＝8.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),3.53(t,J＝6.3Hz,2H),2.59-2.66(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.23(t,J＝7.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₂F₂O₂S的計(jì)算值為201.1[M-C₉H₉F₂O₂]，實(shí)測(cè)值為201.1。

實(shí)施例241

3-(4-[[3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物20

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.36-7.42(m,3H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.70-6.80(m,2H),5.13(s,2H),3.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.525-2.69(m,4H),1.72-1.81(m,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₂F₂O₂S的計(jì)算值為201.1[M-C₉H₉F₂O₂]，實(shí)測(cè)值為201.1。

實(shí)施例242

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物23

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,2H),6.78(s,1H),6.72(m,J＝5.8Hz,1H),6.62(m,J＝7.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.72(t,J＝8.1Hz,2H),2.72(m,J＝5.2Hz,2H),2.65(m,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.82(m,J＝5.8Hz,2H),1.70(br,s,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。

實(shí)施例243

3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物24

根據(jù)實(shí)施例223所述的程序制備標(biāo)題化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯發(fā)生LAH還原，得到所需產(chǎn)物，為灰白色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,2H),6.78(s,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,2H),5.11(s,2H),3.72(t,J＝8.1Hz,2H),2.72(m,J＝5.2Hz,2H),2.65(m,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.82(m,J＝5.8Hz,2H),1.70(br,s,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。

實(shí)施例244

2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸，化合物176

步驟1：2-[(1E)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]乙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的250mL三頸圓底燒瓶中放入氫化鈉(1g，46.00mmol，2.50當(dāng)量)、甲苯(150mL)、2-(二乙氧基膦酰基)乙酸乙酯(7g，31.22mmol，1.69當(dāng)量)。然后在30℃下，加入5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(3g，18.50mmol，1.00當(dāng)量)。將所得溶液在100℃油浴中攪拌過(guò)夜。用10mL水稀釋所得溶液。用3×100mL甲苯萃取所得溶液，并合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉洗滌所得混合物。將所得混合物真空濃縮。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30:70)洗脫。得到2g(47％)2-[(1E)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]乙酸乙酯，為黃色油狀物。

步驟2：2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中放入2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙酸乙酯(500mg，2.15mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(3mL)、鈀碳(500mg)。向該混合物中引入氫氣，在室溫下過(guò)夜攪拌所得溶液。濾出固體。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。濾出固體。將所得混合物真空濃縮。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(15:85)洗脫。得到300mg(59％)2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟3：2-(5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的100mL三頸圓底燒瓶中加入2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(200mg，0.85mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(5mL)。然后在-78℃下加入BBr₃(1mL)。將所得溶液在30℃下攪拌15分鐘。然后加入5mL水/冰來(lái)淬滅反應(yīng)。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將所得混合物真空濃縮。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30:70)洗脫。得到150mg(74％)2-(5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟4：2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯

向50mL圓底燒瓶中放入[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(160mg，0.44mmol，1.00當(dāng)量)、2-(5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(97mg，0.44mmol，1.01當(dāng)量)、碳酸鉀(183mg，1.32mmol，3.02當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。將所得溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。用20mL H₂O稀釋所得溶液。用3×20mL氯化鈉洗滌所得混合物。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物。將所得混合物真空濃縮。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(15:85)洗脫。得到200mg(93％)2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟5：2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸

向50mL圓底燒瓶中加入2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(220mg，0.45mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5mL)、水(4mL)、LiOH(97mg，4.05mmol，9.01當(dāng)量)。將所得溶液在30℃下攪拌過(guò)夜。用鹽酸(1mol/L)將該溶液的pH值調(diào)至pH 2。用3×3mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有機(jī)層，并且真空濃縮。在以下條件(waters2767-16)下，利用Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物：色譜柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5μmH PrepC-001(T)1860025681951381641404；流動(dòng)相，A相：含0.05％NH₄HCO₃的水，B相：CH₃CN(50％CH₃CN，在10分鐘內(nèi)升至100％，在1.9分鐘內(nèi)保持100％，在0.1分鐘內(nèi)降至50％，在1.9分鐘內(nèi)保持50％)；檢測(cè)器，UV220&254nm。得到18mg(19％)2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸，為淺黃色油狀物。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz):δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝4.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.79-6.85(m,2H),5.05(s,2H),3.58-3.61(m,1H),2.82-2.98(m,3H),2.69-2.75(m,2H),2.44-2.54(m,2H),1.79-1.88(m,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₄H₂₂F₃NO₃S的計(jì)算值為460.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為460.1。

實(shí)施例245

2-(6-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-5H-1[3],2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙-1-醇，化合物220

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的50mL圓底燒瓶中放入2-(6-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-5H-1^[3],2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(60mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(15mL)，LiAlH₄(5.5mg，0.14mmol，1.16當(dāng)量)在0℃下加入。將所得溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。然后加入Na₂SO₄·10H₂O來(lái)淬滅反應(yīng)。濾出固體。將所得混合物真空濃縮。在以下條件(1#waters2767-5)下，利用Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物(45mg)：色譜柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5μmH PrepC-001(T)1860025681951381641404；流動(dòng)相，A相：含0.05％NH₄HCO₃的水，B相：CH₃CN(20％CH₃CN，在10分鐘內(nèi)升至80％，在0.1分鐘內(nèi)升至100％)，檢測(cè)器，UV220&254nm。得到28mg(49％)2-(6-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-5H-1[3],2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙-1-醇，為無(wú)色油狀物。¹H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.61(d,J＝6.0Hz,2H),7.37(d,J＝6.0Hz,2H),7.12(d,J＝5.7Hz,1H),6.46(d,J＝6.9Hz,2H),5.06(s,2H),4.63(t,J＝6.6Hz,2H),4.22(t,J＝5.1Hz,1H),3.41-3.53(m,3H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.84-1.89(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.27(t,J＝5.4Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₃H₂₂F₃NO₃S的計(jì)算值為472.1[M+23]，實(shí)測(cè)值為472.1。

實(shí)施例246

3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-2-炔-1-醇，化合物213

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的50mL三頸圓底燒瓶(1atm)中放入3-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氟-4-碘苯氧甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑(240mg，0.45mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(dppf)₂Cl₂(15mg，0.02mmol，0.04當(dāng)量)、CuI(3.4mg，0.02mmol，0.04當(dāng)量)、Cs₂CO₃(295mg，0.91mmol，2.01當(dāng)量)、(2-丙炔氧基)三甲基硅烷(116mg，0.90mmol，2.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5.0mL)。將所得溶液在35℃油浴中攪拌過(guò)夜。除去溶劑。將殘余物加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1/6)展開(kāi)。得到200mg 3-(4-氯苯基)-4-((2,6-二氟-4-(3-(三甲基硅氧基)丙-1-炔基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲基)異噻唑。將二氯甲烷(3.0mL)和TBAF(THF溶液1.0mL)加入該混合物中。在35℃下再攪拌所得溶液3小時(shí)，真空濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脫。得到25mg(12％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)-2-丙炔-1-醇，為淺黃色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),5.23(s,2H),4.35(s,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₁ClF₅NO₂的計(jì)算值為460.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為460.0。

實(shí)施例247

3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物253

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到標(biāo)題化合物253，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.37-7.44(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.09-7.14(m,2H),4.89(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.05-2.51(m,2H),2.18(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₁₇ClF₃NO₃的計(jì)算值為456.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為456.1。

實(shí)施例248

3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物254

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.38-7.45(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.75(s,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₈ClNO₃S的計(jì)算值為386.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為386.1。

實(shí)施例249

3-(4-((3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物255

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2,4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.08-7.21(m,5H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(s,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.87(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₂₀ClNO₃S的計(jì)算值為402.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為402.1。

實(shí)施例250

3-(4-((3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物256

根據(jù)實(shí)施例127中所述的下列程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2,4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.20-12.31(br,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.09-7.17(m,4H),4.88(s,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.47-2.51(m,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₁₉ClF₃NO₃的計(jì)算值為470.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為470.1。

實(shí)施例251

3-(4-((3-氯-5-(鄰甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸，化合物257

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:7.39-7.45(m,2H),7.26-7.38(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.57-6.63(m,2H),4.74(s,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₂₀ClNO₃S的計(jì)算值為402.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為402.1。

實(shí)施例252

3-(4-((3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸，化合物258

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2-氟-4-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-2-甲氧基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):d＝7.34(t,J＝8Hz,1H),7.01-7.05(m,3H),6.34-6.44(m,2H),4.94(s,2H),3.76(s,3H),2.87(t,J＝8Hz,2H),2.62(t,J＝8Hz,2H),2.40(s,3H)。

實(shí)施例253

3-(4-((3-氯-5-(2-氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物259

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2-氯苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.58(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.99(s,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₄Cl₂F₃NO₃S的計(jì)算值為474.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為474.0。

實(shí)施例254

3-(4-((3-氯-5-(2-甲氧基苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物260

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-7，在步驟1中用2-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，并在步驟6中用3-(4-羥基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.17-12.54(br,1H),7.41-7.63(m,3H),7.17-7.35(m,3H),7.06-7.17(m,1H),5.05(s,2H),3.84(s,3H),2.89-2.93(m,2H),2.49-2.52(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₁₇ClF₃NO₄的計(jì)算值為472.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為472.1。

實(shí)施例255

3-(4-((3-氯-5-(對(duì)甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(1,1-二氟乙基)苯基)丙酸，化合物278

和

3-(4-((3-氯-5-(對(duì)甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(1-氟乙基)苯基)丙酸，化合物279

步驟1：[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，255a

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-5，在步驟1中用4-甲基苯甲醛代替苯甲醛，得到所需產(chǎn)物，即化合物255a，為灰白色固體。

步驟2.(2E)-3-(2-溴-4-羥基苯基)-2-丙烯酸乙酯，255b

向250-mL圓底燒瓶中加入2-溴-4-羥基苯甲醛(2.0g，9.95mmol，1.00當(dāng)量)、(三苯基正膦亞基)乙酸乙酯(5.22g，14.98mmol，1.51當(dāng)量)、甲苯(50mL)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌過(guò)夜。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。減壓濃縮所得混合物。在硅膠柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫以純化殘余物。得到2.2g(77％)(2E)-3-(2-溴-4-羥基苯基)-2-丙烯酸乙酯，為白色固體。

步驟3.(2E)-3-[4-(芐氧基)-2-溴苯基]-2-丙烯酸乙酯，255c

向100-mL圓底燒瓶中放入(2E)-3-(2-溴-4-羥基苯基)-2-丙烯酸乙酯(1.0g，3.69mmol，1.00當(dāng)量)、CH₃CN(20mL)、碳酸鉀(1.027g，7.43mmol，2.01當(dāng)量)。之后邊攪拌邊逐滴加入BnBr(660mg，3.86mmol，1.05當(dāng)量)。將所得溶液在15℃下攪拌過(guò)夜。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。過(guò)濾除去固體。減壓濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(20:80)洗脫。得到1.32g(94％)(2E)-3-[4-(芐氧基)-2-溴苯基]-2-丙烯酸乙酯，為淺黃色固體。

步驟4.(2E)-3-[2-乙?；?4-(芐氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，255d

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的100-mL圓底燒瓶中加入(2E)-3-[4-(芐氧基)-2-溴苯基]-2-丙烯酸乙酯(950mg，2.63mmol，1.00當(dāng)量)、三丁基(1-乙氧基乙炔基)錫烷(1.434g，3.97mmol，1.51當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(184.8mg，0.26mmol，0.1當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌過(guò)夜。將該混合物冷卻到0℃，然后小心逐滴加入2N鹽酸(10mL)。在15℃下再攪拌所得溶液1.0小時(shí)。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。然后用10mL H₂O稀釋該溶液。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有機(jī)層。用1×20mL水和1×20mL飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液。用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，然后過(guò)濾并減壓濃縮，得到800mg(89％)(2E)-3-[2-乙?；?4-(芐氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，為淺黃色油狀物。

步驟5. 3-(2-乙?；?4-羥基苯基)丙酸乙酯，255e

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的250-mL圓底燒瓶中加入(2E)-3-[2-乙?；?4-(芐氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(1.09g，3.36mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸乙酯(30mL)、鈀碳(700mg)，最后引入氫氣。將所得溶液在15℃油浴中攪拌過(guò)夜。利用LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將固體過(guò)濾移除，并用EA洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，然后過(guò)濾并減壓濃縮所得混合物，得到0.8g(96％)3-(2-乙酰基-4-羥基苯基)丙酸乙酯，為淺黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₃H₁₆O₄的計(jì)算值為235.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為235.1。

步驟6. 3-[4-羥基-2-(2-甲基-1,3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]丙酸乙酯，255f

向100-mL圓底燒瓶中放入3-(2-乙酰基-4-羥基苯基)丙酸乙酯(200mg，0.85mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)、乙烷-1,2-二硫醇(398mg，4.23mmol，5.00當(dāng)量)、BF₃/Et₂O(597mg，4.23mmol，5.00當(dāng)量)、AcOH(542mg，9.03mmol，8.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。減壓濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫。得到150mg(57％)3-[4-羥基-2-(2-甲基-1,3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]丙酸乙酯，為淺黃色油狀物。

步驟7. 3-[2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基苯基]丙酸乙酯(255g)和3-[2-(1-氟乙基)-4-羥基苯基]丙酸乙酯(255h)

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的100-mL圓底燒瓶中加入NIS(432mg，1.92mmol，4.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5mL)、3-[4-羥基-2-(2-甲基-1,3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]丙酸乙酯(150mg，0.48mmol，1.00當(dāng)量)。在-78℃下，逐滴加入HF/Py(70％)(86mg，0.97mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)。利用LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。減壓濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。得到50mg(21％)3-[2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基苯基]丙酸乙酯(255g)與3-[2-(1-氟乙基)-4-羥基苯基]丙酸乙酯(255h)的混合物，為淺黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₃H₁₆F₂O₃的計(jì)算值為257.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為257.1。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₃H₁₇FO₃的計(jì)算值為239.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為239.1。

步驟8. 3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1,1-二氟乙基)苯基)丙酸，化合物278

和

3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1-氟乙基)苯基)丙酸，化合物279

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備兩種標(biāo)題化合物：依照步驟6-7，使[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇與3-[2-(1,1-二氟乙基)-4-羥基苯基]丙酸乙酯(255g)和3-[2-(1-氟乙基)-4-羥基苯基]丙酸乙酯(255h)的混合物偶聯(lián)。水解和純化之后，分離各個(gè)所需產(chǎn)物，為灰白色固體。

化合物278，3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1,1-二氟乙基)苯基)丙酸：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.23-7.35(m,3H),7.00-7.06(m,2H),5.27(s,2H),3.04(t,J＝9.0Hz,2H),2.57(t,J＝8.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.95(t,J＝18.3Hz,2H)。¹⁹F NMR(300MHz,CD₃OD)δ:-85.03。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₀ClF₂NO₃S的計(jì)算值為450.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為449.9。

化合物279，3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1-氟乙基)苯基)丙酸：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.89(t,J＝8.1Hz,1H),5.78-6.00(m,1H),5.00(s,2H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.55-1.65(m,3H)。¹⁹F NMR(300MHz,CD₃OD)δ:-168.64。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₂H₂₁ClFNO₃S的計(jì)算值為432.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為431.9。

實(shí)施例256

3-(7-((3-氯-5-(對(duì)甲苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸，化合物277

步驟1：7-(芐氧基)-4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，256a

向250mL圓底燒瓶中放入4-溴-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.5g，6.61mmol，1.00當(dāng)量)、CH₃CN(30mL)和碳酸鉀(1.83g，13.24mmol，2.00當(dāng)量)。逐滴加入BnBr(1.18g，6.90mmol，1.04當(dāng)量)。將所得溶液在60℃油浴中攪拌2h。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。過(guò)濾除去固體。減壓濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。得到2.1g(95％)7-(芐氧基)-4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，為黃色固體。

步驟2.(2E)-3-[7-(芐氧基)-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-基]-2-丙烯酸乙酯，256b

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的100-mL圓底燒瓶中加入7-(芐氧基)-4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(520mg，1.64mmol，1.00當(dāng)量)、2-丙烯酸乙酯(825mg，8.24mmol，5.03當(dāng)量)、PdCl₂(58mg，0.33mmol，0.200當(dāng)量)、DIEA(1.06g，8.20mmol，5.00當(dāng)量)、三(鄰甲苯基)膦(201mg，0.66mmol，0.400當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌過(guò)夜。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。用20mL H₂O稀釋所得溶液。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有機(jī)萃取液。用1×15mL水和1×15mL飽和的氯化鈉水溶液洗滌所得的混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物并減壓濃縮。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫。得到500mg(86％)(2E)-3-[7-(芐氧基)-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-基]-2-丙烯酸乙酯，為紅色固體。

步驟3. 3-(7-羥基-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，256c

向50-mL圓底燒瓶中放入(2E)-3-[7-(芐氧基)-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-基]-2-丙烯酸乙酯(500mg，1.49mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸乙酯(10mL)、鈀碳(250mg)，最后引入氫氣。將所得溶液在15℃下攪拌過(guò)夜。利用LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。過(guò)濾除去固體，濾液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。得到350mg(90％)3-(7-羥基-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，為淺黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₄H₁₆O₄的計(jì)算值為247.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為247.1。

步驟4. 3-[7-羥基-1-螺[1,3-二硫戊環(huán)]-2,3-二氫-1H-茚-4-基]丙酸乙酯，256d

向100-mL圓底燒瓶中放入3-(7-羥基-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(100mg，0.40mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5mL)、乙烷-1,2-二硫醇(189mg，2.01mmol，5.00當(dāng)量)、BF₃·Et₂O(284mg，2.01mmol，5.00當(dāng)量)、AcOH(258mg，4.30mmol，8.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時(shí)。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。減壓濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫。得到90mg(69％)3-[7-羥基-1-螺[1,3-二硫戊環(huán)]-2,3-二氫-1H-茚-4-基]丙酸乙酯，為灰白色固體。

步驟5. 3-(1,1-二氟-7-羥基-6-碘-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，256e

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的100-mL圓底燒瓶中加入NIS(222mg，0.99mmol，4.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5mL)、3-[7-羥基-1-螺[1,3-二硫戊環(huán)]-2,3-二氫-1H-茚-4-基]丙酸乙酯(80mg，0.25mmol，1.00當(dāng)量)。在-20℃下，逐滴加入HF/Py(70％)(44mg，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在-20℃下攪拌

1小時(shí)。利用LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。然后加入20mL水來(lái)淬滅反應(yīng)。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有機(jī)萃取液。用1×50mL鹽水洗滌合并的萃取液。用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，然后過(guò)濾并減壓濃縮，得到80mg(82％)3-(1,1-二氟-7-羥基-6-碘-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，為淺黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₄H₁₅F₂IO₃的計(jì)算值為395.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為395.0。

步驟6. 3-(1,1-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，256f

向50-mL圓底燒瓶中放入3-(1,1-二氟-7-羥基-6-碘-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(80mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸乙酯(3mL)、鈀碳(80mg)，最后引入氫氣。將所得溶液在25℃下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去固體，濾液在減壓下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1:3)為洗脫液，利用TLC純化所得殘余物，得到40mg(73％)3-(1,1-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₄H₁₆F₂O₃的計(jì)算值為269.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為269.1。

步驟7. 3-(7-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸，化合物277

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物277：依照步驟6-7，使(3-氯-5-(對(duì)甲苯基)異噻唑-4-基)甲醇與3-(1,1-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸乙酯偶聯(lián)。水解之后，得到化合物277，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.06(t,J＝7.8Hz,2H),2.78-2.84(m,2H),2.40-2.67(m,4H),2.37(s,3H)。¹⁹F NMR(300MHz,CD₃OD)δ:-84.86。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₃H₂₀ClF₂NO₃S的計(jì)算值為462.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為462.0。

實(shí)施例257

3-(4-((3-氯-5-(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物276

步驟1：3-氯-5-(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，257a

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的25mL圓底燒瓶中放入3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.66mmol，1.00當(dāng)量)、(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)硼酸(103mg，0.74mmol，1.11當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(38mg，0.03mmol，0.05當(dāng)量)、K₃PO₄(368mg，1.73mmol，2.61當(dāng)量)、二氧雜環(huán)己烷(3mL)。將所得溶液在90℃油浴中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去固體。減壓濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(2:98)洗脫，得到120mg(63％)3-氯-5-(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，為無(wú)色油狀物。

步驟2：(3-氯-5-(4-甲基-3-環(huán)己烯-1-基)異噻唑-4-基)甲醇，257b

向用氮?dú)舛栊詺夥沾祾卟⒕S持的25mL圓底燒瓶中加入3-氯-5-(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.52mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(3mL)。在-78℃下邊攪拌邊逐滴加入DIBAL-H(0.926mL)。使所得溶液升溫至20℃，然后攪拌1h。接著加入MeOH來(lái)淬滅反應(yīng)。減壓濃縮所得混合物。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(20:80)洗脫，得到45mg(35％)[3-氯-5-(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為無(wú)色油狀物。

步驟3. 4.3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基環(huán)己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物276

根據(jù)實(shí)施例127所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟6-7，使(3-氯-5-(4-甲基-3-環(huán)己烯-1-基)異噻唑-4-基)甲醇轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的甲磺酰，并與3-(4-羥基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯偶聯(lián)。水解之后，得到化合物276，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.24-7.30(m,1H),7.10-7.23(m,1H),7.06-7.10(m,1H),6.13(bs,1H),4.96(s,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.42-2.65(m,3H),1.71-1.87(m,3H),1.26-1.42(m,1H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H)。¹⁹F NMR(300MHz,CD₃OD)δ:-60.07。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₂₁ClF₃NO₃S的計(jì)算值為458.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為458.2。

實(shí)施例258

3-(4-((3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物261

步驟1. 3-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，258a

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備化合物258a：開(kāi)始于4-碘苯甲酰胺，依照步驟1-3得到[3-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，為白色固體。

步驟2：4-[4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，258b

向50mL圓底燒瓶中放入[3-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(148mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、CuCN(52mg)。將所得溶液在130℃油浴中攪拌過(guò)夜。用15mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用5×10mL飽和氯化鈉水溶液洗滌所得混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，然后過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物加到硅膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(17:83)洗脫，得到68mg(62％)4-[4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，為白色固體。

步驟3. 3-(4-[[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物261

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于4-[4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，依照步驟4-6并使用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-丙酸乙酯。水解之后，得到所需化合物261，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝9.6Hz,2H),5.23(s,2H),2.87(t,J＝7.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.8Hz,2H)。¹⁹F NMR(300MHz,CD₃OD)δ:-56.54、-77.52、-129.65。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₁₃F₅N₂O₃S的計(jì)算值為467.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為466.9。

實(shí)施例259

3-(4-((3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物264

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于4-[4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，依照步驟4-6并與3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)-丙酸乙酯偶聯(lián)。水解之后，得到化合物264，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.01(s,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.00(s,3H)。¹⁹F NMR(400MHz,CDCl₃)δ:-55.39。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₃H₁₉F₃N₂O₃S的計(jì)算值為459.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為459.0。

實(shí)施例260

3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物262

步驟1. 3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯，260a

將3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸(化合物74，實(shí)施例7；2g，4.04mmol)的1M HCl/MeOH溶液(10mL)在室溫下攪拌6小時(shí)。除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層依次用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥并過(guò)濾。粗料以10％乙酸乙酯/庚烷為洗脫液，在硅膠柱上純化，得到所需產(chǎn)物，為透明的油狀物。在室溫保存過(guò)程中，此化合物固化成白色固體(1.86g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(m,J＝7.8Hz,2H),6.72(d,J＝6.5Hz,2H),5.10(s,2H),3.70(s,3H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H)。

步驟2. 3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物262

在0℃下，在30分鐘內(nèi)向3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯(350mg，0.686mmol)的THF(2mL)溶液中逐滴加入LAH(1.0N的THF溶液，0.824mL，0.824mmol)，然后用0.5mL MeOH淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥并濃縮。以20％乙酸乙酯/庚烷為洗脫液，在硅膠柱上純化粗料，得到產(chǎn)物(300mg，90％)，為無(wú)色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.58(t,J＝7.0Hz,1H),7.26(m,J＝7.5Hz,2H),6.68(d,J＝6.8Hz,2H),5.06(s,2H),3.68(t,J＝7.8Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H),1.82(m,J＝7.0Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₄ClF₆NO₂的計(jì)算值為482.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為481.9。

實(shí)施例261

3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物265

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于5-氯-3-氟吡啶甲酰胺，依照步驟1-6，在步驟5中用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.40(s,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,2H),5.56(s,2H),2.88(m,J＝7.0Hz,1H),2.70(m,J＝6.5Hz,1H),2.61(m,J＝7.2Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₃ClF₆N₂O₃S的計(jì)算值為511.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為510.9。

實(shí)施例262

3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物266

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于5-氯-3-氟吡啶甲酰胺，依照步驟1-6，在步驟5中用3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.35(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(m,J＝7.2Hz,1H),5.48(s,2H),2.98(m,J＝6.8Hz,1H),2.72(m,J＝6.0Hz,1H),2.61(m,J＝7.0Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₄ClF₅N₂O₃S的計(jì)算值為493.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為492.9。

實(shí)施例263

3-(4-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物270

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于5-氯吡啶甲酰胺，依照步驟1-6，在步驟5中用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MH z,CD₃OD)δ:8.44(s,1H),7.90-7.99(m,2H),6.74(d,J＝9.0Hz,2H),5.76(s,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₉H₁₂ClF₅N₂O₃S的計(jì)算值為479.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為479.0。

實(shí)施例264

3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物271

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于5-甲氧基吡啶甲酰胺，依照步驟1-6，在步驟5中用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,2H),5.76(s,2H),3.94(s,3H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₅F₅N₂O₄S的計(jì)算值為475.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為475.1。

實(shí)施例265

3-(4-((3-(5-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物273

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于5-乙基吡啶甲酰胺，依照步驟1-6，在步驟5中用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ:8.39(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝9.3Hz,2H),5.72(s,2H),2.74-2.82(m,4H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₁₇F₅N₂O₃S的計(jì)算值為473.1(M+H-0.5CF₃COOH)，實(shí)測(cè)值為472.9。

實(shí)施例266

3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲苯基)丙酸，化合物275

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，在步驟5中用3-(2-甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.13(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₁₇ClF₃NO₃S的計(jì)算值為454.1(M-H)，實(shí)測(cè)值為454.1。

實(shí)施例267

2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛，化合物274

步驟1：2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛，267a

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-5，在步驟5中用2-溴-5-羥基苯甲醛代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到化合物267a，為灰白色固體。

步驟2：(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯，267b

在減壓下，用氬氣吹掃并回填2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛(300mg，0.63mmol)、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(35mg，0.045mmol)、碳酸鉀(174mg，1.26mmol)的DMF溶液(2mL)。加入丙烯酸甲酯(0.114mL，1.26mmol)，并在105℃下加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土墊。濾液用乙酸乙酯洗滌。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，接著干燥、過(guò)濾，并將濾液濃縮。所得殘余物利用柱層析法在50g硅膠柱上純化，用0％-20％乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到化合物267b，為黃色固體(125mg，41％產(chǎn)率)。

步驟3：(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯，267c

在-78℃下，用DAST(31μL，0.25mmol)處理(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲?；交?丙烯酸甲酯(60mg，0.125mmol)的DCM(2mL)溶液30分鐘，然后使溫度升至室溫。除去溶劑，殘余物采用柱層析法在硅膠柱上純化，用10％乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到化合物267c，為無(wú)色油狀物(55mg，88％產(chǎn)率)。

步驟4：3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟甲基)苯基)丙酸甲酯，267d

用硼氫化鈉(8.2mg，0.218mmol)和氯化鎳(1.5mg，0.011mmol)處理(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(55mg，0.109mmol)的混合溶劑體系(MeOH(2mL)；水(0.5mL))10分鐘，然后除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和飽和氯化銨之間分配。干燥有機(jī)層，然后過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。濃縮所得殘余物，以20％-80％乙腈-水(0.5％TFA)為洗脫液，利用prep-HPLC進(jìn)行純化，得到化合物267d，為白色固體(30mg，54％產(chǎn)率)。

步驟5：2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛，化合物274

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：依照步驟1-6，水解3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟甲基)苯基)丙酸甲酯，得到化合物274，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.02(m,J＝7.5Hz,1H),6.81-6.52(d,J＝13.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.05(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H)。¹⁹F NMR(300MHz,CDCl₃)δ:-55.5，-1117。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₁H₁₅ClF₅NO₃的計(jì)算值為492.0(M-H)，實(shí)測(cè)值為491.9。

實(shí)施例268

3-(3,5-二氟-4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物267

步驟1：3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，268a

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于5-氯噻唑-2-甲酰胺，依照步驟1-5，在步驟5中用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。

步驟2：3-(3,5-二氟-4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物267

根據(jù)實(shí)施例1步驟6所述的程序制備標(biāo)題化合物：水解3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯的MeOH(而非THF)溶液，得到化合物267，為灰白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.91(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),5.26(s,2H),4.12(s,3H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₈H₁₃F₅N₂O₄S₂的計(jì)算值為481.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為481.0。

實(shí)施例269

3-(4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物268

和

3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物269

和

步驟1：3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，269a

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于5-氯噻唑-2-甲酰胺，依照步驟1-5，在步驟5中用3-(2,3-二甲基-4-羥基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。

步驟2：3-(4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸(化合物268)和3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸(化合物269)

和

根據(jù)實(shí)施例1步驟6所述的程序制備標(biāo)題化合物：水解3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯的MeOH(而非THF)溶液，得到產(chǎn)物，純化后為灰白色固體。

化合物268：3-(4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.41(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.11(s,3H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₂₀H₁₉F₃N₂O₄S₂的計(jì)算值為473.1(M+H)，實(shí)測(cè)值為473.0。

化合物269：3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.81(s,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),5.12(s,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H),2.06(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₉H₁₆ClF₃N₂O₃S₂的計(jì)算值為477.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為476.9。

實(shí)施例270

3-(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)-[3,5'-二異噻唑]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物272

根據(jù)實(shí)施例1所述的程序制備標(biāo)題化合物：開(kāi)始于異噻唑-5-甲酰胺，依照步驟1-6，在步驟5中用3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ:8.61(s,1H),8.00(s,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,2H),5.36(s,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H)。¹⁹F NMR(300MHz,CD₃OD)δ:-56.01，-130.04。質(zhì)譜(ESI,m/z)：C₁₇H₁₁F₅N₂O₃S₂的計(jì)算值為451.0(M+H)，實(shí)測(cè)值為451.0。

生物學(xué)實(shí)施例

體外測(cè)定

b物學(xué)實(shí)施例1

人GPR120 DiscoveRX Pathhunter β-Arrestin測(cè)定

測(cè)定原理：

激動(dòng)劑(中/長(zhǎng)鏈脂肪酸或小分子激動(dòng)劑)與G蛋白偶聯(lián)受體GPR120結(jié)合可激活磷脂酶C，然后通過(guò)生成肌醇-1,4,5-三磷酸脂(InsP3或IP3)而引起細(xì)胞內(nèi)Ca⁺²的釋放。GPR120激活還可通過(guò)募集β-Arrestin而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在本方法中，激動(dòng)劑誘導(dǎo)的人GPR120受體激活通過(guò)使用由DiscoveRx工程改造的PathHunter CHO-K1GPR120β-Arrestin細(xì)胞系來(lái)監(jiān)測(cè)，如下文詳示。細(xì)胞系被設(shè)計(jì)用來(lái)共表達(dá)ProLink/酶供體(PK)標(biāo)記的GPCR和酶活化劑(EA)標(biāo)記的β-抑制蛋白融合蛋白。在GPR120受體刺激/激活的情況下，EA標(biāo)記的β-Arrestin的部分轉(zhuǎn)位至標(biāo)記的受體，在該處兩種酶片段送至緊密臨近處。在這些條件下，這些片段可相互作用并通過(guò)酶片段互補(bǔ)(EFC)而形成活性β-gal酶復(fù)合物。該活性β-gal復(fù)合物可酶促水解底物以產(chǎn)生可檢測(cè)的光信號(hào)；因此，激活作為激動(dòng)劑濃度的函數(shù)可表達(dá)為EC₅₀值以確定相對(duì)化合物活性。因此，這一體外測(cè)定法用于估計(jì)GPR120的化合物激動(dòng)劑活性。

β–Arrestin A程序：

在β-Arrestin A程序中，所使用的細(xì)胞是PathHunter CHO-K1GPR120β-Arrestin細(xì)胞系，其表達(dá)長(zhǎng)形式的人GPR120(GenBank登錄號(hào)NM_181745)，每孔3000個(gè)細(xì)胞。

β-Arrestin B程序：

在β-ArrestinB程序中，所使用的細(xì)胞是PathHunter CHO-K1GPR120Sβ-Arrestin細(xì)胞系，其表達(dá)短形式的人GPR120受體(GenBank登錄號(hào)NM_181745)，每孔5000個(gè)細(xì)胞。

測(cè)定程序

所選擇的CHO-K1GPR120β-Arrestin細(xì)胞在Ham’s F12培養(yǎng)基上培養(yǎng)，其補(bǔ)充有10％的胎牛血清(FBS)、1％谷氨酰胺、1×p/s、800μg/ml G418和300μg/ml潮霉素B(用于選擇)。使用標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞培養(yǎng)程序在亞匯合度狀態(tài)下保持和生長(zhǎng)細(xì)胞原液。在實(shí)驗(yàn)前一天，使用非酶促細(xì)胞解離緩沖液收集細(xì)胞并在所需的濃度下重懸浮于完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。隨后以每孔25μL的體積用適當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞接種Corning 384孔平板。將所接種的平板在37℃下溫育過(guò)夜。

在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天制備測(cè)定緩沖液，其包含(a)含Ca⁺⁺和Mg⁺⁺的HBSS、(b)20mM HEPES、和(c)0.1％BSA穩(wěn)定劑(pH 7.4)。輕輕地從細(xì)胞平板中去除生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并向各孔加入20μL測(cè)定緩沖液。然后將平板在37℃下溫育60分鐘。將受試化合物在測(cè)定緩沖液中連續(xù)稀釋成所需濃度(更具體地講，稀釋成以下濃度(μM)中的一種或多種：25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125、0.390625、0.1953125、0.09765625、0.048828125、0.024414063、0.012207031)。隨后向各孔中加入5μL化合物稀釋物并將平板在37℃下溫育90分鐘。檢測(cè)試劑根據(jù)制造商的說(shuō)明制備。隨后向各孔中加入12μL檢測(cè)試劑并將平板在室溫下溫育60分鐘。

在EnVision設(shè)備上讀取平板，使用方案名：Luminescence，平板類型：384Costar，測(cè)量高度：3mm，測(cè)量時(shí)間：1秒，孔徑：384孔平板。相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照的％活性使用以下方程計(jì)算：

將％活性值對(duì)受試化合物濃度作圖，并通過(guò)GraphPad Prism 5.0使用非線性回歸擬合成S形劑量響應(yīng)曲線來(lái)計(jì)算EC₅₀值，希爾斜率＝1(固定值)。擬合方程為：Y＝底值+(頂值-底值)/(1+10^((LogEC₅₀-X)×希爾斜率))，其中X是濃度的對(duì)數(shù)，Y是響應(yīng)值。表1示出了所得結(jié)果。

生物學(xué)實(shí)施例2

體外測(cè)定鈣通量測(cè)定中的人GPR120

測(cè)定原理：

該體外測(cè)定法用于估計(jì)受試化合物針對(duì)GPR120受體的短剪接變體(SVS，登錄號(hào)NM_001195755.1，通過(guò)定序數(shù)據(jù)證實(shí))的激動(dòng)劑活性。與變體1(人長(zhǎng)拼接變體NM_181745.3)相比人短剪接變體#2(NM_001195755.1)缺失一個(gè)讀碼框內(nèi)編碼外顯子，產(chǎn)生了較短的同種型(GPR120-S)，其與同種型GPR120-L相比缺少16個(gè)aa蛋白質(zhì)區(qū)段。本測(cè)定法平臺(tái)使用HEK-293細(xì)胞，其經(jīng)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以表達(dá)人GPR120的短形式。首先對(duì)這些細(xì)胞加載Ca⁺²敏染料Fluo-4NW。在刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)釋放的Ca⁺²可結(jié)合到染料上，并且改變其熒光強(qiáng)度。檢測(cè)熒光信號(hào)的這種增加，并且從而檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)[Ca²⁺]通量的這種增加，并且使用FLIPR記錄儀通過(guò)熒光成像來(lái)定量。測(cè)量激動(dòng)劑的效應(yīng)作為濃度的函數(shù)并用于根據(jù)響應(yīng)曲線來(lái)計(jì)算EC₅₀。

鈣A程序：

本程序中使用2500細(xì)胞/孔。

鈣B程序：

本程序中使用4200細(xì)胞/孔。

測(cè)定程序：

將人GPR120克隆(GenBank登錄號(hào)NM_001195755.1)置于攜帶新霉素抗性基因的pcDNA3.1哺乳動(dòng)物表達(dá)載體中。通過(guò)將上述克隆置于HEK293背景中來(lái)產(chǎn)生穩(wěn)定的哺乳動(dòng)物細(xì)胞。響應(yīng)于長(zhǎng)鏈脂肪酸的克隆細(xì)胞具有根據(jù)RT-qPCR證實(shí)的GPR120的表達(dá)水平。人HEK-GPR120細(xì)胞在達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)，其補(bǔ)充有10％的胎牛血清(FBS)、1％的L-谷氨酰胺和1％的青霉素/鏈霉素和0.5mg/ml G-418。每周分細(xì)胞兩次以保持細(xì)胞處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)中。

在準(zhǔn)備用于測(cè)定中，將以人GPR120穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞(每孔2.5K細(xì)胞，處于25uL生長(zhǎng)培養(yǎng)基中)接種于384孔平板中并隨后溫育過(guò)夜(37℃，5％CO₂)。第二天，將培養(yǎng)基改變?yōu)?0μl測(cè)試緩沖液并且使細(xì)胞在37℃下饑餓1小時(shí)。使用10ml測(cè)試緩沖液、100μl的250mM丙磺舒、1瓶組分A，以及20μl染料的DMSO溶液制備負(fù)載染料的溶液(2×染料)。隨后向各孔中加入20μl的2×染料加載緩沖液。將所述板在37℃下溫育30分鐘，然后在室溫下溫育另外的15分鐘，然后在FLIPR上進(jìn)行測(cè)試。

在測(cè)定緩沖液中制備所需濃度下的受試化合物(2μl受試化合物+198μl測(cè)定緩沖液，測(cè)定平板中的最終DMSO為0.2％)，更具體地該濃度為100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.562、0.781、0.391、0.195、0.098、0.049、0.024和0.012μM。

在FLIPR讀板機(jī)上使用以下參數(shù)來(lái)進(jìn)行本測(cè)定法。以1秒間隔讀取基線10秒。設(shè)置程序以在基線讀取后從化合物平板中轉(zhuǎn)移10μL配體至細(xì)胞平板中。以10μl/秒速度，4.6μl高度執(zhí)行抽吸；以30μl/秒速度，45μl高度執(zhí)行分配。在加入化合物之后，每個(gè)孔讀取300秒，其中在1秒間隔時(shí)收集測(cè)量值。

來(lái)自FLIPR的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)基于5分鐘的數(shù)據(jù)采集窗。各樣品孔的熒光用于對(duì)歸一化RFU值進(jìn)行單獨(dú)計(jì)算，其被定義為最大響應(yīng)減去最小響應(yīng)。歸一化的熒光讀數(shù)(RFU)如下計(jì)算：

RFU＝F最大–F最小

通過(guò)GraphPad Prism 5.0使用非線性回歸將數(shù)據(jù)擬合成S形劑量響應(yīng)曲線以計(jì)算EC₅₀值，可變希爾斜率(<2)。擬合方程為：Y＝底值+(頂值-底值)/(1+10^((LogEC₅₀-X)×希爾斜率))，其中X是濃度的對(duì)數(shù)，Y是響應(yīng)值。

表1示出了所得結(jié)果。

體內(nèi)測(cè)定：

生物學(xué)實(shí)施例3

GPR120DIO小鼠OGTT篩選

將食用高脂肪飲食(60％HFD)12-16周的18-22周齡的C57Bl6小鼠(平均體重為約37-41g)在本研究當(dāng)日早晨7點(diǎn)時(shí)移去食物，以禁食6小時(shí)。在研究前一天，將動(dòng)物按體重分成治療組。將在約30-50g范圍之外的動(dòng)物排除在研究之外。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行處理并假處理總計(jì)5-8天(在緊接研究之前的1-3天)。在本研究當(dāng)日早晨注入葡萄糖(1mL注射器內(nèi))。使受試化合物保持旋轉(zhuǎn)并僅在研究開(kāi)始之前將其注入1ml注射器中。在用處理物給藥前，對(duì)動(dòng)物經(jīng)剪尾采血以測(cè)定基底葡萄糖水平。利用拜耳公司(Bayer)的Ascensia BREEZE血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(采用獨(dú)特的10個(gè)測(cè)試盤(pán))來(lái)測(cè)定葡萄糖水平。

在早上大約9-11點(diǎn)，將動(dòng)物移動(dòng)到測(cè)試室中，以使其有時(shí)間適應(yīng)。在約下午1點(diǎn)，以每個(gè)動(dòng)物30秒時(shí)間間隔，開(kāi)始采血和給藥。在施用葡萄糖之前，所有組均以10ml/kg的劑量體積給藥30分鐘(劑量體積對(duì)于每個(gè)單獨(dú)的動(dòng)物分別計(jì)算)。以以下劑量中的一種或多種施用受試化合物：0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg。

在首次給藥(用受試化合物)之后三十分鐘，再次對(duì)動(dòng)物進(jìn)行采血用于第二基線，或者T＝0，并且立即經(jīng)由PO注射用葡萄糖給藥(20％溶液；TEKNOVA，250ml無(wú)菌瓶w/目錄編號(hào)G0525)。針對(duì)各個(gè)體動(dòng)物還分別計(jì)算了精確的葡萄糖給藥體積。

在葡萄糖施用后15、30、45、60和90分鐘經(jīng)剪尾測(cè)量血糖。如果動(dòng)物達(dá)到“HI”值，則將該血糖計(jì)的上限(600mg/dl)替代為血糖值并且本研究作為正常無(wú)排除進(jìn)行分析。如果50％或更多的任意處理組達(dá)到“HI”值至少一次，則本研究認(rèn)為是無(wú)效的并進(jìn)行重復(fù)。將葡萄糖值錄入EXCEL電子表格，用于計(jì)算葡萄糖AUC以及混合物后和葡萄糖后ΔAUC。在GraphPad Prism 5中對(duì)葡萄糖偏移曲線和不同版本的AUC作圖。

統(tǒng)計(jì)方法：

注意：本研究中完成的所有統(tǒng)計(jì)均使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包GraphPad Prism 5來(lái)完成。用于分析來(lái)自在DIO小鼠OGTT中篩選GPR120化合物的數(shù)據(jù)組的標(biāo)準(zhǔn)程序在下文列出。除使用GraphPad Prism 5運(yùn)行的統(tǒng)計(jì)外，還使用了微軟Excel來(lái)計(jì)算距離媒介物組的AUC變化百分比，如下文詳述。

使用列統(tǒng)計(jì)分析(Column Statistics Analysis)分析-30至0BSLN葡萄糖變化、-30至90分鐘的原始葡萄糖AUC、-30至90分鐘的Δ葡萄糖AUC、0至90分鐘的原始葡萄糖AUC、0至90分鐘的Δ葡萄糖AUC，平均值用于計(jì)算距媒介物平均組的變化％，以及距離媒介物的平均值、SEM和/或％變化(在合適的情況下)；并且使用單因素ANOVA與圖基事后檢驗(yàn)(比較全部列組對(duì))，對(duì)各處理組進(jìn)行檢驗(yàn)以觀察其是否與媒介物相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001)。

根據(jù)生物學(xué)實(shí)施例3中所述的程序測(cè)試了本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下表2中。在測(cè)試化合物多于一次的情況下，每次結(jié)果單獨(dú)列出。

表2：GPR120DIO OGTT結(jié)果

生物學(xué)實(shí)施例4

A：GPR120C57bl6小鼠IPGTT

從Jackson實(shí)驗(yàn)室訂購(gòu)8周齡的雄性C57bl/6J小鼠。在研究當(dāng)天對(duì)25-30克范圍內(nèi)的任何個(gè)體小鼠稱重。在本研究當(dāng)日早晨7點(diǎn)時(shí)移去食物以對(duì)小鼠禁食。在早上10:00點(diǎn)，將動(dòng)物移動(dòng)到測(cè)試室中，以使其有時(shí)間適應(yīng)。在研究前一晚或研究當(dāng)天早上注入葡萄糖(胰島素注射器)。以1.5g/kg，以7.5ml/kg給藥(IP)葡萄糖(20％葡萄糖直TEKNOVA，250ml無(wú)菌瓶w/目錄編號(hào)G0525)。使受試化合物保持旋轉(zhuǎn)并僅在研究開(kāi)始之前將其注入1ml注射器中。在用處理物給藥前，對(duì)動(dòng)物經(jīng)剪尾采血以測(cè)定基底葡萄糖水平。利用拜耳公司(Bayer)的Ascensia BREEZE血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(采用獨(dú)特的10個(gè)測(cè)試盤(pán))來(lái)測(cè)定葡萄糖水平。在下午約12:45下開(kāi)始采血，并且在采血之后立即以1分鐘間隔開(kāi)始給藥。在施用葡萄糖之前，所有組均以10ml/kg的劑量體積給藥30分鐘(劑量體積對(duì)于每個(gè)單獨(dú)的動(dòng)物分別計(jì)算)。在首次給藥之后30分鐘，再次對(duì)動(dòng)物進(jìn)行采血用于第二基線，或者T＝0，并且立即經(jīng)由i.p.注射用葡萄糖給藥。針對(duì)各個(gè)體動(dòng)物還分別計(jì)算了精確的葡萄糖給藥體積。在化合物給藥之前30分鐘，在t＝0(在葡萄糖給藥之后立即)以及在葡萄糖給藥后15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘進(jìn)行葡萄糖測(cè)量。

將葡萄糖數(shù)值輸入Excel表格并在GraphPad Prism中作圖。以下通過(guò)Prism進(jìn)行計(jì)算：-30至0BSLN葡萄糖變化、-30至90分鐘原始葡萄糖AUC、-30至90分鐘Δ葡萄糖AUC、0至90分鐘原始葡萄糖AUC、0至90分鐘Δ葡萄糖AUC。

體內(nèi)測(cè)定：B：C57bl6小鼠OGTT：

本測(cè)定法設(shè)計(jì)與上文描述的C57bl6小鼠IPGTT相同。區(qū)別在于以3g/kg、7.5ml/kg的40％葡萄糖進(jìn)行PO給藥。

根據(jù)以上生物學(xué)實(shí)施例4中所述的程序測(cè)試本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下表3中。在下文給出的結(jié)果中，名稱“nd”表示無(wú)數(shù)字被報(bào)告(結(jié)果與媒介物無(wú)差異)。在測(cè)試化合物多于一次的情況下，每次結(jié)果單獨(dú)列出。

表3：GPR120 C57bl6小鼠IPGTT OGTT結(jié)果

盡管上述說(shuō)明通過(guò)提供實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明來(lái)指出了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)踐涵蓋以下權(quán)利要求書(shū)及其等同形式范圍內(nèi)的所有一般變型形式、改變形式和/或修改形式。