一種多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了屬于有機合成技術(shù)領域的一種多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2?b]吡唑衍生物的制備方法。所述方法為：向反應器中，加入N?(2?溴芳基)?5?芳基?1H?吡唑?3?胺類化合物，碳酸銫，催化劑碘化亞銅，配體3?(咪唑烷?2?亞基)戊烷?2,4?二酮，溶劑DMSO，加熱至反應完畢，體系冷至室溫，加水，用乙酸乙酯分三次進行萃取，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱色譜分離得產(chǎn)品。本發(fā)明所提供的多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2?b]吡唑衍生物的制備方法科學合理，反應迅速，合成方法簡單，產(chǎn)率較高、產(chǎn)品易于純化等特點。其反應方程式如下：
【專利說明】
一種多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制備方法
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領域，具體涉及一種多取代苯并[4,5]咪唑并[l，2-b]吡 唑衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并咪唑并吡唑類衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物。很多苯并咪唑并吡唑及其衍 生物具有廣泛的生理活性和藥理活性，如抗炎、抗菌和用于治療心血管疾病、風濕性心臟病 等。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，苯并咪唑并吡唑衍生物對細菌（如：大腸桿菌、黃單胞桿菌等）和真菌 (如:煙曲霉、立枯絲核菌等）的生長具有良好地抑制作用。有望成為治療植物細菌病、真菌 病的一種有效藥物，引起人們的廣泛關注與研究(Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements 2006,181,2051-2061)〇
[0004] 苯并咪唑并吡唑衍生物在眾多領域具有廣泛用途，因此這些化合物的合成具有特 別重要的意義。
[0005] 苯并咪唑并吡唑衍生物的制備方法有：
[0006] 1) Jun jappa合成法：以DMF為溶劑在Cul、L-脯氨酸、強堿NaH存在下，加熱反應使N- (溴代芳基)-1H-吡唑-5-胺類化合物發(fā)生分子內(nèi)N-芳構(gòu)化，得到4H-苯并[4，5 ]咪唑并[1，2- b]吡唑衍生物。
[0007] 2) V. V. Kuz 'menko合成法:在碳酸鉀存在下，1-氨基-2-甲基-3R-苯并咪唑鹽與乙 酸酐發(fā)生酰基化和環(huán)化反應，得到4H-苯并[4，5 ]咪唑并[1，2-b ]吡唑衍生物。
[0008] 3)T.A.Kuzmenko合成法:在三乙胺存在下，芳基甲酰氯和1-芐基亞胺-2-甲基苯 并咪唑在甲基上先進行苯甲?；磻?，然后在濃鹽酸作用下脫除一分子苯甲醛進而發(fā)生環(huán) 化反應，最終得到4H-苯并[4，5 ]咪唑并[1，2-b ]吡唑衍生物。
[0009] 4)Ali Deeb合成法:5_疊氮基-3-甲基-4-硝基-1-苯基-1H-吡唑與甲磺酸在氮氣 氛圍下10分鐘內(nèi)緩慢加熱到102°C，然后在125°C繼續(xù)反應10分鐘。反應經(jīng)過一個氮烯中間 體，接著氮烯中間體發(fā)生環(huán)化反應，最終得到2-甲基-3-硝基-4H-苯并[4，5 ]咪唑并[1，2-b ] 吡唑。
[0010]利用上述方法在實驗室中制備多取代苯并咪唑并吡唑衍生物，具有明顯的缺點： 1)合成步驟多，操作復雜且反應時間較長。2)所用試劑氫化鈉具有強堿性，芳基酰氯、三乙 胺、濃鹽酸具有刺激性且環(huán)境不友好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種多取代苯并[4,5]咪唑并[1，2_ b ]吡唑衍生物的制備方法。
[0012] -種多取代苯并[4,5]咪唑并[l，2_b]吡唑衍生物的制備方法，所述多取代苯并 [4，5 ]咪唑并[1，2-b ]吡唑衍生物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0013]

[0014] 式I中，其中R1選自氫原子、氟原子、甲基;R2選自苯基和取代苯基，取代原子是氟原 子、氯原子、溴原子、甲基；向反應器中，加入N-(2-溴芳基)-5-芳基-1H-吡唑-3-胺類化合 物，碳酸銫，催化劑碘化亞銅，配體3-(咪唑烷-2-亞基)戊烷-2，4-二酮，溶劑為DMS0，加熱至 反應完畢，體系冷至室溫，加水，用乙酸乙酯分三次進行萃取，合并有機相，加入無水硫酸鎂 干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱色譜分離得產(chǎn)品；其化學過程見反 應式II:
[0015]
[0016] 所述的反應底物為N-(2_溴芳基)-5_芳基-1H-吡唑-3-胺類化合物，加入相對于反 應底物摩爾比為2的碳酸銫和相對于反應底物摩爾比均為0.2的催化劑Cul、配體3-(咪唑 烷-2-亞基)戊烷-2,4-二酮，溶劑選自DMS0,且在使用前無需經(jīng)過無水處理。反應時間為 1 Omin，反應溫度為120 °C，柱色譜所用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1。
[0017] 本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明提供的多取代苯并[4,5]咪唑并[l，2_b]吡唑衍生物 的合成方法科學合理，可以合成得到具有多種取代基的多取代苯并[4,5]咪唑并[l，2-b]吡 唑衍生物;而且反應迅速，合成方法簡單，產(chǎn)率較高、產(chǎn)品易于純化等特點。
【附圖說明】
[0018] 圖1為實施例1制備的化合物2a的1H NMR圖譜；
[0019]圖2為實施例1制備的化合物2a的13C NMR圖譜；
[0020] 圖3為實施例3制備的化合物2c的1H NMR圖譜；
[0021] 圖4為實施例3制備的化合物2c的13C NMR圖譜；
[0022] 圖5為實施例9制備的化合物2i的1H NMR圖譜；
[0023]圖6為實施例9制備的化合物2i的13C NMR圖譜。
【具體實施方式】
[0024]下面結(jié)合附圖和具體的實施例對本發(fā)明進一步詳細的說明：
[0025] 下述實施例中所述試驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法;所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0026] 實施例1
[0027] 1)苯并咪唑并吡唑衍生物2a的制備
[0028]
[0029] 向50mL圓底燒瓶中加入N-(2-溴苯基）-5-苯基-1H-吡唑-3-胺la(94.25mg， 0.3mmol)、催化劑碘化亞銅（11.43mg，0.06mmol)、配體3-(咪唑烷-2-亞基)戊烷-2，4-二酮 (10 · 1 lmg，0 · 06mmol)、碳酸艷（195 · 5mg，0 ·6mmol)和DMS0( lmL)，將其置于 120°C油浴中攬 拌。TLC檢測反應底物消失，反應結(jié)束。反應體系冷至室溫后，加入5mL水，然后用30mL乙酸 乙酯分三次進行萃取，合并有機相，并用無水MgS04干燥30分鐘，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃 縮得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(洗脫劑PE:EA = 4:1)分離，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮得純 產(chǎn)物，經(jīng)NMR，HRMS證實為苯并咪唑并吡唑衍生物2a，其收率為92%。
[0030] 譜圖解析數(shù)據(jù)2a:
[0031] 4 MMR(CDC13,500MHz) :S7.93(s，lH) ,7.92(s，lH)，7.90(s，lH)，7 ·88-7·89(ι?， 1H)，7.43(t，J=7·6Ηζ，2H)，7·32-7·35(m，2H)，7·27-7.28(m，lH)，7.23-7.25(m，lH),6.11 (s，1H，NH);13C NMR(CDC13,125MHz):δ11〇·7,111.4,121.3,123.4,126.1,128.0,128.7， 134.2,134.9,156.6；HRMS(ESI-T0F,[M+H] + ):calcd for C15H12N3 234.1031,found 234.1039.
[0032] 實施例2
[0033] 用lb代替實例1中的la，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0034]
[0035] 譜圖解析數(shù)據(jù)2b:
[0036] ΧΗ NMR(DMS0-d6,500MHz)：5ll.52(s,lH) ,7.94-7.97(m,2H),7.76(d,J = 7.9Hz, 1H)，7.42(d，J = 8.0Hz，lH)，7.23-7.29(m，3H)，7.17-7.20(m，lH)，6.32(s，lH) ;13C 匪R (DMS〇-d6,125MHz):δ80.3,112.7,114.9,118.5(2J c-f = 21.2Hz), 123.2,126.3,128.4,130.4 (3Jc-f = 8.5Hz) ,133.8,138.3,148.0,157.1，164.8(\1" = 241 ·9Ηζ) ;HRMS(ESI-T0F，[M+H ] + ):calcd for C15H11FN3 252.0937,found 252.0939.
[0037] 實施例3
[0038] 用lc代替實例1中的la，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0039]
[0040] 譜圖解析數(shù)據(jù)2c:
[0041] 4 NMR(DMS0-d6,500MHz) :Sll.57(s，1H) ,7.78-7.98(m，2H)，7.79(d，J= 10.8Hz， 1H),7.47-7.51(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,lH),7.27-7.32(m,lH),7.19-7.23(m,lH),6.38 (s，1H);13C 匪R(DMS〇-d6，125MHz):δ77·9，110·2，112·4，120·6，123·9，125·8，127·6， 129.0. 132.6.133.6.135.8.145.4.154.2;HRMS(ESI-T0F，[M+H]+):calcd for C15H11CIN3 268.0642, found 268.0652.
[0042] 實施例4
[0043] 用Id代替走例1由的la.：S:他備件同走例1 .走3合結(jié)里見耒1 "
[0044]
[0045]
[0046] 4 NMR(DMS0-d6,500MHz) :Sll.55(s，1H) ,7.87-7.89(111，1H) ,7.77((1, J = 7.85Hz, 1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.43(d，J=7·95Ηζ，1Η)，7·25-7.30(m，lH)，7.18-7.21(m，2H),6.36 (s，1H);13C 匪R(DMS〇-d6，125MHz):δ78·0，110·2，112·4，120·7，121·1，123·9，125·8， 127.9.131.9.134.0. 135.8.145.4.154.2;HRMS(ESI-T0F，[M+H]+):calcd for Ci5HiiBrN3312.0136,found 312.0142.
[0047] 實施例5
[0048] 用le代替實例1中的la，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0049]
[0050]譜圖解析數(shù)據(jù)2e:
[0051] 咕匪R(DMS0-d6,500MHz) :δ11.49(s，lH)，7.80((1, J = 7.8Hz，2H)，7.75((1, J = 7·8Ηζ，1Η)，7.41((1, J = 7.9Hz，lH)，7· 17-7.25(m，4H)，6.27(s，lH)，2.31(s，3H) ;13C NMR (DMS〇-d6,125MHz):δ21.4,77.6,110.2,112.3,120.6,123.7,125.9,129.7,135.7,137,5, 145.4,155.6；HRMS(ESI-T0F,[M+H] + ):calcd for Ci6Hi4N3248.1188,found 248.1192.
[0052] 實施例6
[0053] 用If代替實例1中的la，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0054]
[0055] 譜圖解析數(shù)據(jù)2f:
[0056] 4 Mffi(DMS0-d6,500MHz):Sll.56(s，lH)，7.93-7.95(m，2H)，7.77(d，J = 7.7Hz， 1H),7.46-7.48(m，2H)，7.43(d，J=8.7Hz，1H),7.27-7.30(m，lH),7.18-7.21(m，lH),6.36 (s，1H);13C 匪R(DMS〇-d6，125MHz):δ78·1，110·3，112·5，120·8，124·0，125·8，127·6， 129.1,132.7,133.6,135.8,145.4,154.2;HRMS(ESI-T0F，[M+H]+):calcd for C15H11CIN3 268.0642, found 268.0652.
[0057] 實施例7
[0058] 用lg代替實例1中的la，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0059]
[0060]譜圖解析數(shù)據(jù)2g:
[0061] 咕匪R(DMS0-d6,500MHz) :δ11.54(s，lH)，7.88((1, J = 7.3Hz，lH)，7.79((1, J = 7.9Hz,lH) ,7.54(d ,J = 7.7Hz,lH) ,7.46(d ,J = 7.9Hz , 1H), 7.37-7.43(m, 2H) ,7.30(t ,J = 7.7Hz,lH) ,7.20(t ,J = 7.6Hz,1H),6.28(s,1H)；13C NMR(DMS〇-d6,125MHz): 581.8,110.5, 112.6,120.7,124.1,125.7,127.7,129.8,130.8,131.5,125.7,144.6,152.8；HRMS(ESI- T0F,[M+H] + ):calcd for C15H11CIN3 268.0642,found 268.0653.
[0062] 實施例8
[0063] 用lh代替實例1中的la其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0064]
[0065] 譜圖解析數(shù)據(jù)2h:
[0066] ΧΗ NMR(DMS0-d6,500MHz) :511.59( s,lH) ,7.92(d,J = 8.5Ηζ,1Η) ,7.80 (d,J = 7.9Hz,lH),7.70-7.72(m,lH),7.50(dd ,J = 8.5,2.0Hz,lH),7.47(d ,J = 8Hz,lH),7.31(t ,J = 7.5Hz,lH)，7.21(t，J = 7.6Hz,lH) ,6.33(s,lH) ;13C 匪R(DMS0-d6,125MHz) :δ81.7， 110.4,112.6,120.7,124.2,125.7,127.9,130.1,132.2,133.3,135.7,144.7,151.6；HRMS (ESI-TOF,[M+H] + ):calcd for C15H10CI2N3302.0252,found 302.0249.
[0067] 實施例9
[0068] 用li代替賣例1中的la其他備件同賣例1 .賣駘結(jié)里見衷1"
[0069]
[0070] 譜圖解析數(shù)據(jù)2i:
[0071] ΧΗ NMR(DMS〇-de,500MHz):511.61(s,lH),7.96-7.97(m,lH),7.94-7.95(m,lH), 7.69(dd,J = 8.5,2.0Hz,lH) ,7.48-7.51(m,2H) ,7.44(dd,J = 8.9,4.4Hz,lH),7.13-7.17 (m, 1H) ,6·38(s，1H) ;13C NMR(DMS〇-d6,125MHz) :δ82.9,102.7(2Jc-f = 28.5Hz) ,115.7(2Jc-f = 24.8Hz)，117.9(3Jc-f=9.5Hz)，130.5(3J c_f 7·8Ηζ)，132·5,133.9，137·1，137·7,138.1， 151.5,159.6,162.2(^0^ = 248.5Hz) ；HRMS(ESI-T0F, [M+H] + ): calcd for CisHioBrFNs 330.0042,found 330.0051.
[0072] 實施例10
[0073] 用1 j代替實例1中的la，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0074]
[0075] 堵圖孵機數(shù)聒幻：
[0076] ΧΗ NMR(DMS0-d6,500MHz)：5ll.51(s,lH) ,7.80(d,J = 7.8Hz,2H) ,7.60-7.70(m, 1H) ,7.40(dd,J = 8.6,4.3Hz,lH) ,7.22(d,J = 7.7Hz,2H) ,7.09-7.11 (m, 1H) ,6.27(s,lH), 2.32(s，3H，CH3);13C NMR(DMS〇-d6,125MHz) :δ21·3,77.6,97.8(2Jc-f = 28.4Hz), 110.6(2Jc-f = 24.9Hz)，112.9(3Jc-f=11.4Hz)，125.9,129.6,131.8,132.2,137.7,146.7,156.2,157.3 (= 236.7Hz) ；HRMS(ESI-T0F, [M+H] + ): calcd for CieHisFNs 266.1094 , found 266.1086.
[0077] 表 1
[0078]
【主權(quán)項】
1. 一種多取代苯并[4,5]咪挫并[l，2-b]化挫衍生物的制備方法，所述多取代苯并[4， 引咪挫并[l，2-b]化挫衍生物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：式I中，其中Ri選自氨原子、氣原子、甲基;R2選自苯基和取代苯基，取代原子是氣原子、 氯原子、漠原子、甲基;其特征在于，WN-(2-漠芳基)-5-芳基-1H-化挫-3-胺類化合物為前 體，在碳酸飽、艦化亞銅和配體3-(咪挫燒-2-亞基)戊燒-2，4-二酬的作用下，溶劑中加熱快 速反應完畢得到式I所示的多取代苯并[4,5]咪挫并[l，2-b]化挫衍生物;該制備方法用W 下方程式表示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應底物為N-(2-漠芳基)-5-芳基- 1H-化挫-3-胺類化合物，加入相對于反應底物摩爾比為2的碳酸飽和相對于反應底物摩爾 比均為0.2的催化劑Cul、配體3-(咪挫燒-2-亞基)戊燒-2，4-二酬，溶劑為DMSO且在使用前 無需經(jīng)過無水處理，120°C攬拌反應。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應時間為10分鐘，反應溫度為120°C。
【文檔編號】C07D487/04GK105837579SQ201610369519
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】文麗榮, 崔濤, 李明
【申請人】青島科技大學