刺激敏感型二異氰酸酯的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于異氰酸酯技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種刺激敏感型二異氰酸酯。
【背景技術(shù)】
[0002] 具有刺激敏感能力的高分子材料是一種新型的智能材料，其能夠感知周圍環(huán)境的 變化并做出響應(yīng)，相比普通功能材料具有反饋、仿生和信息傳遞等功能。當(dāng)外界溫度、壓力、 PH、電磁場(chǎng)、光和氧化還原電勢(shì)等環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，這類聚合物的分子結(jié)構(gòu)、相行為、組裝行 為、力學(xué)性能等性質(zhì)會(huì)隨之發(fā)生變化，因而在生物傳感器、組織工程、人造肌肉、藥物和基因 傳輸?shù)阮I(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景（D.Roy，et al.，Progress in Polymer Science,2010， 35,278-301)。特別是在藥物緩釋和控釋領(lǐng)域，由于病灶部位的微環(huán)境與正常組織有顯著差 異，刺激敏感高分子藥物載體能響應(yīng)生物體內(nèi)復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境和病灶信號(hào)，實(shí)現(xiàn)藥物在特定 時(shí)間和空間的釋放，從而改善藥物療效，降低毒副作用。
[0003] 聚氨酯和聚脲作為一類經(jīng)典的嵌段聚合物，由于其優(yōu)良的力學(xué)性能、良好的生物 相容性和優(yōu)異的分子可裁剪性而被廣泛應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。它們可作為泡沫 塑料、彈性體、膠粘劑、涂料等具體形式應(yīng)用于包裝、建筑、汽車、國(guó)防和航空等各個(gè)方面，也 可作為植入材料用于心臟起搏器、人工血管、介入導(dǎo)管等醫(yī)療領(lǐng)域。此外，生物可降解的聚 氨酯/聚脲還可應(yīng)用于可吸收的外科手術(shù)縫合線、植入體、骨釘、骨板、藥物緩釋和控釋系 統(tǒng)、組織工程與人工器官等方面。然而，具有刺激敏感性能的聚氨酯和聚脲最近幾年才開始 引起學(xué)術(shù)界的關(guān)注(M.Ding，et al.，Soft Matter,2012,8,5414-5428)。如Zhou等在聚己內(nèi) 酯二元醇（PCL)中引入pH敏感的腙鍵，并將其作為軟段合成了pH敏感的可降解聚氨酯 (L.Zhou,et al ·，Macromolecules，2011,44,857-864) ;Paramonov和Huang等分別使用含有 縮酮鍵的二胺和縮醛鍵的二醇合成了系列pH敏感的聚脲和聚氨酯（S.E.Paramonov，et al·，Bioconjugate Chemistry，2008，19，911-919;F.Huang，et al·，Biomacromolecules， 2015，16,2228-2236) Aing等使用含有氧化還原敏感的二硫二乙醇作為擴(kuò)鏈劑，并使用含 腙鍵的聚乙二醇(PEG)作為軟段，合成了多重刺激敏感多功能聚氨酯材料(CN102335435A)， 該材料所制備的多功能藥物載體能夠?qū)⒒熕幬餃?zhǔn)確安全地輸送到腫瘤部位，從而在體內(nèi) 外實(shí)現(xiàn)良好的抗腫瘤效果（M. Ding，et al ·，Advanced Materials，2012，24，3639-3645 ; M.Ding，et al.，ACS Nano,2013,7，1918-1928)〇
[0004] 眾所周知，異氰酸酯是合成聚氨酯和聚脲的重要原料之一，其發(fā)展歷程對(duì)整個(gè)聚 氨酯工業(yè)的進(jìn)程產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，早期的醫(yī)用聚氨酯材料主要采用芳 香族多異氰酸酯作為原料，其形成的硬段在體內(nèi)降解時(shí)會(huì)產(chǎn)生致癌和致畸變產(chǎn)物，因而聚 氨酯材料長(zhǎng)期以來(lái)只能作為惰性植入材料用于心臟起搏器、人工血管、介入導(dǎo)管等領(lǐng)域。后 來(lái)脂肪族多異氰酸酯的出現(xiàn)使得生物可降解聚氨酯材料逐漸受到重視，各國(guó)的科學(xué)家們因 此開發(fā)了一系列基于可降解聚酯軟段和脂肪族多異氰酸酯的可降解聚氨酯，并探索了其作 為組織工程支架、水凝膠和基因載體領(lǐng)域的應(yīng)用潛力（X. J. Loh，et al .，Biomaterials， 2008，29，2164-2172;X·J·Loh，et al·，Biomaterials，2008，29，3185-3194;X·J·Loh，et al.,Biomaterials,2007,28,4113-4123；J.D.Fromstein,et al., Journal of Biomaterials Science ,Polymer Edition,2002,13,391-406)。由于目前廣泛研究和應(yīng)用 的異氰酸酯均為常規(guī)的脂肪族或芳香族二異氰酸酯，缺乏刺激響應(yīng)性，而現(xiàn)有的刺激敏感 型聚氨酯或聚脲又主要是通過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)和合成具有響應(yīng)性基團(tuán)的擴(kuò)鏈劑和軟段來(lái)制備，使 得合成過(guò)程較為繁瑣，并且得到的聚合物通常為復(fù)雜的多嵌段結(jié)構(gòu)，從而對(duì)高分子結(jié)構(gòu)的 精確控制以及聚合物制品在工業(yè)上和臨床上的審批和應(yīng)用帶來(lái)較大的挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種刺激敏感型二異氰酸酯。
[0006] 本發(fā)明提供的刺激敏感型二異氰酸酯，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0007]
[0008] 式中A為刺激敏感基團(tuán)；辦和辦為亞烷基、亞環(huán)烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴 基羰基、亞烴基酰胺基、亞雜烴基或亞雜環(huán)基中的任一種，可以相同或不同。當(dāng)心和辦為亞烴 基酯基時(shí)，其中的酯基位于分子主鏈上。
[0009] 以上刺激敏感型二異氰酸酯的結(jié)構(gòu)通式中心和此優(yōu)選碳原子數(shù)1~92亞烷基、亞環(huán) 烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴基羰基、亞烴基酰胺基、亞雜烴基或亞雜環(huán)基中的任一 種，可以相同或不同，且當(dāng)心和辦為亞烴基酯基時(shí)，其中的酯基位于分子主鏈上。進(jìn)一步優(yōu)選 碳原子數(shù)1~46的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴基酰胺基或亞雜烴基中 的任一種，更優(yōu)選碳原子數(shù)1~10的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴基酰 胺基或亞雜烴基中的任一種。
[0010] 以上二異氰酸酯中所述的刺激敏感基團(tuán)A為亞硫基、亞硒基、亞二硫基、亞二硒基、 亞腙基、亞苯甲酰亞胺基、亞肟基、亞酮縮硫醇基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基和亞偶氮苯基 中的至少一種，優(yōu)選亞硫基、亞二硫基、亞二硒基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基和亞偶氮苯基 中的至少一種。
[0011] 下面給出制備本發(fā)明所提供的刺激敏感型二異氰酸酯的示例性方法:在一定反應(yīng) 溫度下，將含有亞硫基、亞硒基、亞二硫基、亞二硒基、亞腙基、亞苯甲酰亞胺基、亞肟基、亞 酮縮硫醇基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基和亞偶氮苯基中至少一種刺激敏感基團(tuán)的二元胺 與光氣、雙光氣或三光氣在溶劑中反應(yīng)來(lái)制備二異氰酸酯。
[0012] 以上方法中所述含有亞硫基、亞硒基、亞二硫基、亞二硒基、亞腙基、亞苯甲酰亞胺 基、亞肟基、亞酮縮硫醇基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基和亞偶氮苯基中至少一種刺激敏感 基團(tuán)的二元胺與光氣、雙光氣或三光氣的摩爾比為0.1~1.5;所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、 苯、甲苯、乙酸乙酯、吡啶和無(wú)機(jī)堿水溶液中的至少一種，其中無(wú)機(jī)堿優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸 鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀;所述反應(yīng)溫度為_20°C~回流溫度，反應(yīng)時(shí)間至少10分鐘。
[0013] 需要指出的是上述制備刺激敏感型二異氰酸酯的方法只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例 性說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的普通專業(yè)人員利用本領(lǐng)域所熟知 的其它方法得到具有本發(fā)明所描述結(jié)構(gòu)的刺激敏感型二異氰酸酯，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范 圍。
[0014] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0015] 1、本發(fā)明提供的刺激敏感型二異氰酸酯含有對(duì)pH、氧化還原、酶、光等敏感的基 團(tuán)，并且分子鏈兩端含有高反應(yīng)活性的異氰酸酯基團(tuán)，易于獲得在各種刺激環(huán)境下能夠做 出響應(yīng)或發(fā)生降解的聚合物材料。
[0016] 2、本發(fā)明提供的刺激敏感型二異氰酸酯分子鏈兩端含有高反應(yīng)活性的異氰酸酯 基團(tuán)，可以與小分子胺類或醇類通過(guò)逐步加聚反應(yīng)形成刺激敏感型聚脲/聚氨酯均聚物或 共聚物，也可以與其他含有活潑氫的聚合物鏈段通過(guò)簡(jiǎn)單偶聯(lián)反應(yīng)得到刺激敏感型嵌段共 聚物，為環(huán)境響應(yīng)智能高分子的制備提供了新思路、新方法以及起始原料。
[0017] 3、本發(fā)明提供的刺激敏感型二異氰酸酯的分子鏈末端帶有活潑的異氰酸酯基團(tuán)， 可以作為偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑，對(duì)靶向基團(tuán)、藥物、蛋白質(zhì)、糖類、核酸等活性分子進(jìn)行可逆偶 聯(lián)，也可以實(shí)現(xiàn)聚合物乳液、膠束、凝膠等體系的可逆交聯(lián)和穩(wěn)定。
[0018] 4、使用本發(fā)明提供的刺激敏感型二異氰酸酯來(lái)制備刺激敏感聚合物材料可避免 復(fù)雜軟段和擴(kuò)鏈劑等單體的合成，并且能夠簡(jiǎn)化產(chǎn)物高分子的結(jié)構(gòu)，得到結(jié)構(gòu)相對(duì)規(guī)整的 刺激敏感均聚物或共聚物，從而使該類智能聚合物的工業(yè)化和臨床化的實(shí)現(xiàn)更為容易。
[0019] 5、本發(fā)明提供的刺激敏感型二異氰酸酯及其聚合物可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域 和工業(yè)領(lǐng)域。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面給出實(shí)施例以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性描述，但值得指出的是以下實(shí)施例只用于 對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 本實(shí)施例合成的是刺激敏感型二異氰酸酯I。
[0023]將5.41克二氨丙基二硫溶于100毫升乙酸乙酯，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入5.94克三光 氣，室溫反應(yīng)1小時(shí)，然后加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后用稀鹽酸洗兩次，飽和氯化鈉溶液 和蒸餾水夂洗一汝"有機(jī)和田；水硫釀錈平慍4小時(shí)，抽濾后減壓濃縮。所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式