一種2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿戈美拉汀的重要中間體2-(7-甲氧基-1-萘 基）乙腈的一種新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿戈美拉汀，英文名：agomelatine，商品名：Valdoxan/Thymanax，化學(xué)名：N-[2_ (7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺，是法國施維雅公司研制的世界上第一個(gè)褪黑激素受體激 動(dòng)劑抗抑郁藥。2009年2月24日在歐盟獲得了上市批準(zhǔn)，歐盟目前批準(zhǔn)該藥物用于治療成人 抑郁癥的治療。其結(jié)構(gòu)式如下式Π所示：
[0003]
[0004] 它是全球首個(gè)褪黑素(MTUMT2)受體的激動(dòng)劑，同時(shí)也是五羥色胺2c(5HT2c)受體 的拮抗劑。阿戈美拉汀的藥物作用機(jī)理與目前普遍采用的抗抑郁藥物均不同，5-羥色胺-去 甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)類抗抑郁藥是通過增加5-羥色胺濃度來實(shí)現(xiàn)抗抑郁療效 的，但這也帶來了諸多副作用，如體重改變，性功能障礙，撤藥綜合征等。而阿戈美拉汀的化 學(xué)結(jié)構(gòu)使其可以直接與神經(jīng)突觸后膜的五羥色胺2c(5HT2c)受體相結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑 郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度，這種獨(dú)特的作用機(jī)理使得阿戈美拉汀在迅速 有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時(shí)，大為降低了藥物副作用的發(fā)生幾率。
[0005] 阿戈美拉汀的另外一個(gè)作用靶點(diǎn)是褪黑素受體。MT1、MT2受體密集分布在人類的 視交叉上核，這一神經(jīng)核團(tuán)主要控制人類的睡眠節(jié)律。阿戈美拉汀是MT1、MT2受體的激動(dòng) 劑，通過對(duì)MT1、MT2受體的激動(dòng)作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質(zhì)量，同時(shí)提高 患者日間的覺醒狀態(tài)。睡眠狀態(tài)的好壞與抑郁癥的轉(zhuǎn)歸有著互為因果的關(guān)系，據(jù)報(bào)道，80% 的抑郁癥患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問題，睡眠質(zhì)量的改善直接促進(jìn)了抑郁癥患 者整體臨床狀況的改善。
[0006] CN201010231757.3公開了一種2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制備方法，其以7-甲 氧基-1-四氫萘滿酮為原料，與有機(jī)磷類進(jìn)行wittig反應(yīng)，再芳構(gòu)化反應(yīng)(鈀碳或二氯二氰 基苯醌)得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，反應(yīng)路線如下：
[0007]
[0008] 該方法的反應(yīng)不完全，收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種2-(7-甲氧 基_1_萘基）乙臆的制備方法。
[0010] -種2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制備方法，反應(yīng)路線如下：
[0011]
[0012]其包括如下步驟：
[0013] (l)Wittig反應(yīng):式III化合物與氰甲基磷酸二乙酯通過Wittig反應(yīng)得到式IV化合 物；
[0014] (2)芳構(gòu)化反應(yīng):式IV化合物與氫化催化劑通過芳構(gòu)化反應(yīng)得到式I化合物，SP2- (7-甲氧基-1-萘基）乙臆。
[0015]步驟（1)中，式III化合物與氰甲基磷酸二乙酯的摩爾比為1:1~1:4，優(yōu)選為1:1~ 1:2〇
[0016] 步驟（1)的Wittig反應(yīng)在堿性條件或中性條件下進(jìn)行;優(yōu)選的，步驟（1)的反應(yīng)在 堿和一種或多種有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述堿為選自乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 鈉氫、鉀氫、丁基鋰等，優(yōu)選為甲醇鈉;式III化合物與所述堿的摩爾比為1:1~1:4，優(yōu)選為 1:1~1:2;所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二甲苯、二氧六環(huán)、甲苯、甲醇、乙酸乙酯等，優(yōu)選為 甲苯、甲醇、二甲苯;有機(jī)溶劑的總體積與式ΠI化合物的質(zhì)量之比為1~20ml /g;
[0017] 步驟（1)的反應(yīng)溫度為-20~200°C，優(yōu)選為-15~-5°c;反應(yīng)時(shí)間為5-15h。反應(yīng)結(jié) 束后堿洗，不需分離出式IV化合物，以其溶液形式直接進(jìn)入步驟(2)反應(yīng)。該反應(yīng)簡(jiǎn)單，適合 于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] 步驟（2)所述氫化催化劑為鈀碳試劑(Pd/C)，鈀碳試劑中鈀的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%~ 10%〇
[0019] 步驟(2)中的芳構(gòu)化反應(yīng)在一種或多種氫受體的存在下進(jìn)行，所述氫受體選自烯 烴類氫受體(如甲基丙烯酸烯丙酯等）、酮類氫受體(如環(huán)己酮等）、酯類氫受體（如甲酸芐 酯、乙酸芐酯、碳酸二芐酯、原碳酸四乙酯、碳酸丙烯酯等）、無機(jī)鹽類氫受體(如碳酸鈉、碳 酸氫鈉等）、醚類氫受體(如苯甲醚、芐醚、乙二醇二芐醚等）、縮酮類氫受體(如二乙醇縮丙 酮、甘油醇縮丙酮等）、縮醛類氫受體(如苯甲醛縮二甲醇、甘油縮甲醛等），優(yōu)選酯類氫受 體、無機(jī)鹽類氫受體和醚類氫受體，進(jìn)一步優(yōu)選為原碳酸四乙酯、甲酸芐酯和芐醚中的一種 或兩種，最優(yōu)選為原碳酸四乙酯和甲酸芐酯摩爾比3:1~1:3的混合物。所述氫受體與式IV 化合物的摩爾比優(yōu)選為1:1~4:1。
[0020] 步驟(2)中的芳構(gòu)化反應(yīng)在一種或多種有機(jī)溶劑回流中進(jìn)行，選用的有機(jī)溶劑沒 有特別限制，只要能夠溶解反應(yīng)原料就可，如常用的四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、碳 酸丙烯酯、苯甲醚或芐醚等，優(yōu)選甲苯，二甲苯，碳酸丙烯酯、苯甲醚或芐醚;有機(jī)溶劑的體 積與式ΠΙ化合物的質(zhì)量之比為1~20ml/g。
[0021] 步驟(2)中芳構(gòu)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20~200°C，優(yōu)選為110~170°C。反應(yīng)時(shí)間以 檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。反應(yīng)結(jié)束后按照本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行后處理。該步芳構(gòu)化反應(yīng)收 率較高，一般穩(wěn)定在90 %左右，所得產(chǎn)品純度也較高，一般在95 %以上。
[0022] 在上述制備方法中，在步驟(2)之后，還可以包括步驟(3)精制：將步驟(2)得到的 式I化合物在精制用溶劑中溶解，抽濾。
[0023] 所述精制用溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、THF、MTBE、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水、環(huán)己 烷、甲基環(huán)己烷、正己烷中的一種或多種溶劑，優(yōu)選甲醇和水混合溶劑;其中甲醇與水比例 的體積優(yōu)選為1:1~10:1，精制溫度沒有特別限制。
[0024] 經(jīng)過進(jìn)一步精制純度可穩(wěn)定在99.9%以上，精制收率在95%以上，適合于工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0025]本發(fā)明所提供的2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制備方法，由Wittig反應(yīng)和芳構(gòu)化 反應(yīng)兩步即制得2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈，反應(yīng)路線短，反應(yīng)總收率較高，得到的產(chǎn)品純 度也較高，且反應(yīng)條件溫和，不會(huì)涉及毒性很大的試劑和溶劑等，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026]下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用 于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人 員可以根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容，對(duì)本發(fā)明做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0027]實(shí)施例1化合物IV的制備
[0028]
[0029] 在干燥的反應(yīng)瓶中投入66.4g甲醇鈉、100ml甲苯攪拌，繼續(xù)投入50g式III化合物 (7-甲氧基四氫萘酮），冰水冷卻至-10°C，滴加60.3g氰甲基磷酸二乙酯(放熱），滴加時(shí)間約 1.5h。控溫-15~-5°C保溫反應(yīng)15h，TLC檢測(cè)式III化合物基本反應(yīng)完全(展開劑：甲苯），保 溫反應(yīng)結(jié)束。在65°C以下，加入50ml水，在55°C下保溫?cái)嚢?0min。靜置分層，甲苯層加入 50ml X 5的10%氫氧化鈉溶液洗滌。甲苯層即為式IV化合物，用于制備2-(7-甲氧基-1-萘 基）乙腈。
[0030] 實(shí)施例2化合物IV的制備
[0031]
[0032] 在干燥的反應(yīng)瓶中投入66.4g甲醇鈉、100ml二甲苯攪拌，繼續(xù)投入50g式III化合 物(7-甲氧基四氫萘酮），冰水冷卻至-10°C，滴加60.3g氰甲基磷酸二乙酯(放熱），滴加時(shí)間 約1.5h?？販?15~-5°C保溫反應(yīng)15h，TLC檢測(cè)式III化合物基本反應(yīng)完全(展開劑：甲苯）， 保溫反應(yīng)結(jié)束。在65 °C以下，加入50ml水，在55 °C下保溫?cái)嚢?0min。靜置分層，二甲苯層加 入50ml X5的10%氫氧化鈉溶液洗滌。二甲苯層即為式IV化合物，用于制備2-(7-甲氧基-1-蔡基)乙月青。
[0033]實(shí)施例3 2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制備
[0034]在實(shí)施例1制得的式IV化合物的甲苯層中投入5%Pd/C(即鈀碳試劑中鈀的質(zhì)量分 數(shù)為5 % )5.6g、60.8g苯甲醚，回流脫水反應(yīng)至原料基本反應(yīng)完全，約反應(yīng)18h，冷卻至60°C 以下，抽濾，蒸除甲苯，投入250ml環(huán)己烷升溫至60°C，溶清，降溫，抽濾得到式I化合物 51.0g，純度:98.0%，以式III化合物計(jì)算式I化合物的收率為91.1%。
[0035] IRvcm-1:3444^2940^2844^2252^1632^1610^1516^1458^1440^1394^1354^1258^ 1222、1192 〇
[0036] ESI-MS：[M+H] + 198〇
[0037] 1H-匪R(DMS0-d6，400MHz):7·25-7·71(m，6H，ArH)，4·44(s，2H，ArCH2)，3 · 94(s， 3H，0CH3)〇
[0038] 實(shí)施例4 2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制備
[0039]
[0040] 在實(shí)施例2制得的式IV化合物的二甲苯層中投入10%Pd/C(即鈀碳試劑中鈀的質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為10 % )5.6g，碳酸氫鈉23.6g，升溫回流脫色反應(yīng)至原料基本反應(yīng)完全，約反應(yīng)7h， 冷卻至