一種苯并噻嗪衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種苯并噻嗪衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并噻嗪類化合物是一類重要的含硫有機(jī)化合物，近年來對其研究取得了迅速發(fā) 展，使其在各方面有十分重要的應(yīng)用，尤其是在有機(jī)合成和醫(yī)藥領(lǐng)域。在醫(yī)藥領(lǐng)域，已有文 獻(xiàn)報道苯并噻嗪類化合物還顯現(xiàn)出抗菌、抗糖尿病、抗心律失常和抗腫瘤等優(yōu)秀的生物以 及醫(yī)藥活性。
[0003] 苯并噻嗪骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，其中具有代表性的結(jié)構(gòu)式如下 所示：
[0005] 姜雪峰課題組報道了使用陽2〇3作為硫試劑，Cs2C03作為堿，TBAB為氧化劑，上述反 應(yīng)原料在鈀催化下與2-碘-N_(2-碘乙基)苯胺反應(yīng)，以50%~99%的產(chǎn)率得到苯并噻嗪類 衍生物。
[0006] 上述文獻(xiàn)公開的制備方法中，需要使用過渡金屬鈀作為催化劑，成本昂貴，同時2-碘-N_(2-碘乙基)苯胺原料不易于制備，且反應(yīng)需要多種添加劑，作為藥物合成往往存在金 屬殘留不符合綠色化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。因此，使用簡便易得的原料、以簡便溫和的方法高產(chǎn)率合成 得到苯并噻嗪衍生物，在有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)的領(lǐng)域都具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種苯并噻嗪衍生物的制備方法，本申請?zhí)峁┑?苯并噻嗪衍生物的制備方法反應(yīng)條件溫和，無需采用催化劑，且產(chǎn)率較高。
[0008] 有鑒于此，本申請?zhí)峁┝艘环N苯并噻嗪衍生物的制備方法，包括：
[0009]將如式（I)所示的芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫源在溶劑中反應(yīng)，得到苯并噻嗪衍生 物；
[0011] 其中，RdCl~C5的烷基、Cl~C5的烷氧基、硝基、Cl或F;
[0012] 1?2與1?3獨立的選自氫或Cl~C5的烷基；
[0013] X為 I 或Br。
[0014] 優(yōu)選的，所述芳基鄰位鹵代烯胺酮為3-(2-碘苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、 3- (2-碘-4-甲基苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 2-碘-4-甲氧基苯基氨基)-5，5-二 甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 2-碘-4-氟苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3- (2-碘-4-硝基苯基氨 基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(5-氯-2-碘苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 2-溴苯基 氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮或3-(2-溴-4-甲氧基苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮。
[0015] 優(yōu)選的，所述硫源為硫化鉀、硫化鈉或單斜硫。
[0016] 優(yōu)選的，所述芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫源的摩爾比為1: (1~2)。
[0017]優(yōu)選的，所述芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫源的摩爾比為1:1.2。
[0018] 優(yōu)選的，所述溶劑為N，N_二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
[0019] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。
[0020] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為120~140°C，所述反應(yīng)的時間為1 Oh~14h。
[0021] 本申請?zhí)峁┝艘环N苯并噻嗪衍生物的制備方法，其是將芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫 源進(jìn)行反應(yīng)，得到苯并噻嗪衍生物。在上述過程中硫源在溶劑中生成硫三負(fù)自由基，從而引 發(fā)與芳基鄰位鹵代烯胺酮的反應(yīng)，通過C-鹵素鍵的斷裂，實現(xiàn)新C-S鍵的構(gòu)建，同時生成S自 由基中間體，進(jìn)一步的分子內(nèi)的自由基加成以及電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，再次實現(xiàn)C-S鍵的構(gòu)建，從 而實現(xiàn)苯并噻嗪衍生物的生成。在制備苯并噻嗪衍生物的過程中，原料簡單易得，反應(yīng)條件 溫和，未采用催化劑，且苯并噻嗪衍生物產(chǎn)率較高。
【具體實施方式】
[0022] 為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的 限制。
[0023] 本發(fā)明實施例公開了一種苯并噻嗪衍生物的制備方法，包括：
[0024] 將如式（I)所示的芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫源在溶劑中反應(yīng)，得到苯并噻嗪衍生 物；
[0026] 其中，RdCl~C5的烷基、Cl~C5的烷氧基、硝基、Cl或F;
[0027] R2與R3獨立的選自氫或Cl~C5的烷基；
[0028] X為 I 或Br。
[0029] 本發(fā)明在制備苯并噻嗪衍生物的過程中，以芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫源為原料， 原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，且無需采用過渡金屬催化劑，產(chǎn)率較高。
[0030] 在制備苯并噻嗪衍生物的過程中，所述芳基環(huán)鄰位鹵代烯胺酮優(yōu)選為3-(2-碘苯 基氨基)_5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 2-碘-4-甲基苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 2-碘-4-甲氧基苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 2-碘-4-氟苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2_烯酮、3-( 2-碘-4-硝基苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 5-氯-2-碘苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-溴苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮和3-(2-溴-4-甲氧基苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮中的一種或 多種;在實施例中，所述芳基鄰位鹵代烯胺酮優(yōu)選為3-(2-碘苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-溴苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-碘-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基 環(huán)-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-碘-4-甲氧基苯基氨 基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲氧基苯基氨基）-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮、3-(2-碘-4-硝基苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮、3-( 2-碘-5-氯苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮或3-(2-碘-4-氟苯基氨基)-5,5_二甲基環(huán)-2-烯酮。根據(jù)所述芳環(huán)鄰位鹵代烯胺酮的 具體單體不同，所制備的苯并噻嗪衍生物也有區(qū)別。所述硫源可以為負(fù)二價的硫化物，也可 以為零價的硫化物，優(yōu)選為硫化鈉、單斜硫或硫化鉀，更優(yōu)選為硫化鉀，本申請所述硫源在 溶劑中生成硫三負(fù)自由基，是該反應(yīng)的關(guān)鍵。所述芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫源的摩爾比優(yōu) 選為1: (1~2)，在實施例中，更優(yōu)選為1:1.2。
[0031] 在上述反應(yīng)過程中，所述溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜，為了利于硫 源在溶劑中穩(wěn)定存在，所述溶劑更優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。為了避免在反應(yīng)過程中引入 不必要的雜質(zhì)，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為120~140°C，在實施例中，所述反應(yīng)的溫度更優(yōu)選為 130°C，所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為10~14h，在實施例中，所述反應(yīng)的時間更優(yōu)選為12h。
[0032] 本申請所述芳基鄰位鹵代烯胺酮與硫源反應(yīng)的機(jī)理具體為:硫源在溶劑中生成硫 三負(fù)自由基，從而引發(fā)其與芳基鄰位鹵代烯胺酮的反應(yīng)，通過C-鹵素鍵的斷裂，實現(xiàn)新C-S 建的構(gòu)建，同時生成S自由基中間體，通過進(jìn)一步分子內(nèi)的自由基加成以及電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)， 再次實現(xiàn)C-S的構(gòu)建，從而實現(xiàn)苯并噻嗪衍生物的制備。
[0033] 上述過程的反應(yīng)過程按照如下反應(yīng)式進(jìn)行：
[0034]
[0035] 其中，Cl~C5的烷基、Cl~C5的烷氧基、硝基、Cl或F;
[0036] R2與R3獨立的選自氫或Cl~C5的烷基；
[0037] X為 I 或Br。
[0038] 按照本發(fā)明，在反應(yīng)結(jié)束后則減壓除去溶劑，并以乙酸乙酯、石油醚為淋洗劑柱層 析，得到純化后的苯并噻嗪衍生物。
[0039] 本申請?zhí)峁┝艘环N苯并噻嗪衍生物的制備方法，包括:將芳基鄰位鹵代烯胺酮與 硫源在溶劑中反應(yīng)，得到苯并噻嗪衍生物。本發(fā)明方法原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境 友好，無需任何催化劑;且操作步驟簡便，產(chǎn)率較高，反應(yīng)條件可適用于放大反應(yīng)，為工業(yè)生 產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
[0040]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的苯并噻嗪衍生物的制備 方法進(jìn)行詳細(xì)說明，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實施例的限制。
[0041 ] 實施例1具有式（Π )結(jié)構(gòu)的2,2_二甲基-2,3-二氫-1H-吩噻嗪-4(10H)_酮的制備
[0043] 在10mL反應(yīng)管中加入3-( 2-碘苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮或者3-( 2-溴苯基 氨基)_5，5-二甲基環(huán)-2-稀酮0.5mmol、硫化鉀0.6mmol，在氬氣保護(hù)下DMF溶劑中在130°C反 應(yīng)12h，TLC檢測反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，以乙酸乙酯、石油醚為淋洗劑柱層 析，得到具有式（Π )結(jié)構(gòu)的2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-吩噻嗪-4(10H)-酮淡黃色固體，其產(chǎn) 率為80%，熔點為254.4-255.7°C。
[0044] 檢測制備的上述化合物，檢測結(jié)果如下所示：
[0045] 紅外光譜（neat，v，cm-l): 3247，2955，2927，1611，1522，1468，1306，746;
[0046] 核磁共振氫譜（400MHz，DMS0) δ8 · 85 (s，1H，N-H)，6 · 86(t，J = 5 · 8Hz，1H，Ar-H)， 6.78-6.67(m，2H，Ar-H)，6.54(d，J=7.6Hz，lH，Ar-H)，2.20(s，2H，-CH2)，2.15(s，2H，-CH2)， 1.00(s，6H，-CH 3);
[0047] 核磁共振碳譜（101MHz，DMS0)S189.00,154.43,137.16,127.36,126.93,125.02， 120.34，116.19,97.03,50.20,41.73,31.97,28.08;
[0048] 高分辨率質(zhì)譜(ESI) :m/z calcd for:245.0874;found245.0871。
[0049] 實施例2具有式（m)結(jié)構(gòu)的2,2,7-三甲基-2,3-二氫-1H-吩噻嗪-4(10H)_酮的制 備
[0051 ] 在lOmL反應(yīng)管中加入3-(2-碘-4-甲基苯基氨基）-5，5_二甲基環(huán)-2-烯酮或者3- (2-溴-4-甲基苯基氨基)-5，5-二甲基環(huán)-2-烯酮0.5mmol、硫化鉀0.6mmol，在氬氣保護(hù)下 DMF溶劑中在130°C反應(yīng)12h，TLC檢測反應(yīng)完全;反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，以乙酸乙酯、石 油醚為淋洗劑柱層析，得到2，2，7-三甲基-2，3-二氫-1H-吩噻嗪-4( 10H)-酮橙黃固體，其產(chǎn) 率為95%，熔點為283 · 3-285 · 6°C。
[0052]檢測制備的上述化合物，檢測結(jié)果如下所示：
[0053] 紅外光譜（neat，v，cm-l ):3245，2956,2921，1592,1560,1478,1310，