一種含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物、其制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物、其制備方法及應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下：R為苯基、4?甲基苯基、噻吩?2?基、4?甲氧基苯基、4?硝基苯基、4?三氟甲氧基苯基、4?溴苯基、呋喃?2?基、4?氟苯基、3,4?二甲氧基苯基、2?氯苯基、2?苯基、3?溴苯基、2?甲氧基苯基、2?氟苯基、3?甲氧基苯基、4?三氟甲基苯基、2?三氟甲基苯基、4?氯苯基、3?氟苯基、2,4?二氯苯基、3,4?二氯苯基、2,6?二氯苯基、2?氯?6?氟苯基、3?硝基苯基、萘?1?基。本發(fā)明合成路線簡單、產(chǎn)率高，高效和安全地防治植物病毒病。
【專利說明】
一種含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物、其制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化工技術(shù)領(lǐng)域，具體來說涉及一種含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物，同時 還涉及該含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法，及其該含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物在抗 植物病毒活性方面的應(yīng)用。
[0002]
【背景技術(shù)】 查爾酮屬于黃酮類化合物，廣泛存在于甘草、紅花等植物中，具有低毒、低殘留的特點。 研究發(fā)現(xiàn)，查耳酮及其衍生物具有抗病毒、殺蟲、抗菌等廣泛生物活性。含喹唑啉基團的查 爾酮硝基甲烷類衍生物，具有較高的抗TMV、CMV病毒活性;含吡啶雜環(huán)的α-查爾酮丙二酸酯 類衍生物具有較高抗CMV活性。因此，查爾酮衍生化是抗植物病毒藥物創(chuàng)制的重要研究方 向。此外，苯并硫氮雜卓是一類重要雜環(huán)化合物，由于其特殊的七元環(huán)的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出強 烈的生物活性和藥用開發(fā)價值。近年來，其衍生化和藥物創(chuàng)制研究倍受科學(xué)家的廣泛關(guān)注。 另外，吡啶是藥物合成中一個十分重要的雜環(huán)，在新農(nóng)藥的設(shè)計與合成中，吡啶的引入，常 常得到更高生物活性、內(nèi)吸性、低毒性、高選擇性的藥物。正因為吡啶環(huán)在農(nóng)藥分子中的獨 特效應(yīng)，人們對含有吡啶雜環(huán)的化合物的研究與日倶增，并不斷有新農(nóng)藥產(chǎn)品問世。
[0003] 2013年，Du等（Du, G; Han, J. Μ. ; Kong, W. S. ; Zhao, W. ; Yang, Η· Υ.; Yang, G. Y.; Gao, X. M.; Hu, Q. F. Chalcones from the Flowers of Rosa Rugosa and Their Anti-tobacco Mosaic Virus Activities [J]. B. Kor. Chem. Soc.,2013, 34, 1263-1265.)從云南省玉溪市的玫瑰(薔薇屬植物）中分離出八個未知的查爾酮類化合 物，并對這八個化合物進(jìn)行了抗TMV生物活性測試，其中，有兩個化合物表現(xiàn)出一定的抗病 毒活性，在濃度為2??M條件下，對TMV的抑制率分別為22.2 %和25.8 %，與對照藥劑寧南 霉素（28.9 %)相當(dāng)。2014年，Shang等（Shang，S. Z·; Duan，Υ· X·; Zhang, X·; Pu， J. X.; Sun, H. D.; Chen, Z. Y.; Miao, Μ. M.; Yang, G. Y.; Chen, Y. K. Phenolic amides from the leaves of Nicotiana tabacum and their anti-tobacco mosaic virus activities [J]· Phytochem. Lett.2014, 9，184-187.)從云南玉溪煙草 的葉子中分離出3個未見報道的查爾酮類似物酚醛酰胺和3個已有文獻(xiàn)報道的酚醛酰胺，并 采用半葉枯斑法對這6個化合物進(jìn)行了抗TMV生物活性篩選，其中，有一個化合物表現(xiàn)出較 高的TMV抑制活性，在濃度為20??M時，其抑制率為38.6%，高于對照藥劑寧南霉素的活性 31.5%。2014年，吳玉萍等(吳玉萍，盧秀萍，孔光輝，夏振遠(yuǎn)，師君麗，李薇.一種查爾 酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用[P]· CN 103896755，2014，[Chem. Abst. 2014，161: 205604])從高等植物腎葉山螞蝗中分離出了1個查爾酮類化合物，在濃度為50mg/mL條件 下，采用半葉枯斑法以寧南霉素為對照藥劑，對該化合物進(jìn)行了抗TMV生物活性測試，結(jié)果 其表現(xiàn)出較高的TMV抑制活性，抑制率為68.4%，高于對照藥劑寧南霉素的30.5%。2014年，謝 瑛等(宋寶安，謝瑛，胡德禹，薛偉，吳芳，萬志華，李向陽，杜向麗.含喹唑啉基團查 爾酮類衍生物及制備方法和應(yīng)用[P]· CN 103755646，2014，[Chem. Abst. 2014，160: 665592 ])通過活性拼接原理，設(shè)計合成了一系列與硝基甲烷加成得到新型喹唑啉基查爾 酮衍生物，并對其進(jìn)行了抗煙草花葉病毒(TMV)和黃瓜花葉病毒(CMV)的生物活性篩選，發(fā) 現(xiàn)大多數(shù)化合物都具有較高的TMV、CMV治療活性，其中一個化合物的抗TMV、CMV治療活性的 ￡(：5()分別為247.11以8/1^、236.96以8/1^，均高于對照藥劑寧南霉素356.68以 8/1^、348.01 4 g/mLJOlS年，陳志偉等（Chen, Z. W·; Li, P·; Hu, D. Y·; Dong, L. R·; Pan, J. K·; Luo , L. Z.; Zhang , ff. Y.; Xue, ff.; Jin , L. H.; Song , B. A. Synthesis , antiviral activity, and 3D-QSAR study of novel chalcone derivatives containing malonate and pyridine moieties[J]. Arab. J. Chem. 2015, 9，184- 187.)以查爾酮為先導(dǎo)化合物，通過醚化、Mi chae 1加成反應(yīng)，設(shè)計合成了 一系列新型含P比 啶雜環(huán)的α-查爾酮丙二酸酯類衍生物，采用半葉枯斑法測試化合物對黃瓜花葉病毒(CMV) 的抗病毒活性，發(fā)現(xiàn)部分化合物的EC5Q低于寧南霉素的EC5Q (330.5 yg/mL)，生物活性優(yōu)于 寧南霉素。
[0004] 2008年，Cherkupally等（Liu, X. H. ; Zhu，J. ; Zhou, A. N. ; Song, Β· A.; Zhu, H. L.; Bai, L. S.; Bhadury, P. S.; Pan, C. X. Synthesis, structure and antibacterial activity of new 2-(1-(2-(substitutedpheny1)-5-methyloxazo1-4- yl)-3- (2-substitued-phenyl)- 4,5- dihydr〇-lHpyrazol_5-yl)-7-substitued_l，2， 3.4- tetrahydroisoquinoline derivatives [J]. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17， 1207-1213.)設(shè)計合成了一系列的亞甲基雙苯并呋喃-[1，5]_苯并硫氮雜環(huán)化合物。采用體 外活性測試，結(jié)果表明部分化合物對革蘭氏陽性菌中的枯草芽孢桿菌的、金黃色葡萄球菌 和革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、紫色桿菌等細(xì)菌和白色念珠菌等真菌都表現(xiàn)出較好的活 性，均高于對照藥的活性。構(gòu)效關(guān)系分析表明，Ar為呋喃和吡啶環(huán)的化合物生物活性優(yōu)于Ar 為苯環(huán)的化合物的生物活性，苯環(huán)上取代基為鹵素原子的活性優(yōu)于其他取代基的活性，整 體來講，目標(biāo)化合物對細(xì)菌的活性優(yōu)于真菌的活性。
[0005] 2012年，Mor等（Liu, X. H. ; Zhu, J. ; Zhou, A. N. ; Song, B. A. ; Zhu, H. L. ; Bai, L. S. ; Bhadury, P. S. ; Pan , C. X. Synthesis , structure and antibacterial activity of new 2_ (l-(2_(substitutedphenyl)-5-methyloxazol_4- yl)-3-(2-substitued -phenyl)-4,5- dihy dr〇-lHpyrazol_5-yl)-7-substitued_l，2， 3.4- tetrahydroisoquinoline derivatives [J]. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17， 1207-1213.)設(shè)計合成了一系列新型的[1，5]苯并硫氮雜卓類化合物，并對其目標(biāo)化合物進(jìn) 行了抗革蘭氏陽性（枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌)和革蘭氏陰性(大腸桿菌和綠膿桿 菌)細(xì)菌和真菌（白色念珠菌)等微生物活性篩選。結(jié)果表明：部分化合物表現(xiàn)出較好的的抗 菌活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明，供電子基團的引入有利于化合物的抗細(xì)菌和抗真菌活性提高。 [0006] 2010年11月2日在英國倫敦召開的世界農(nóng)藥會議上，陶農(nóng)科(Dow AgroSciences) 報道了防治吸汁害蟲吡啶類新殺蟲劑氟啶蟲胺腈(Sulfoxaflor)，其作用于昆蟲的神經(jīng)系 統(tǒng)，即作用于膽堿受體內(nèi)獨特的結(jié)合位點而發(fā)揮殺蟲功能?？山?jīng)葉、莖、根吸收而進(jìn)入植物 體內(nèi)。氟啶蟲胺腈適用于防治棉花盲蝽、蚜蟲、粉虱，飛虱和蚧殼蟲等；高效、快速并且殘 效期長，能有效防治對煙堿類、菊酯類，有機磷類和氨基甲酸酯類農(nóng)藥產(chǎn)生抗性的吸汁類害 蟲。對非靶標(biāo)節(jié)肢動物毒性低，是害蟲綜合防治優(yōu)選藥劑。2013年，張一賓介紹了（張一賓. 近年全球正在研發(fā)的化學(xué)農(nóng)藥品種[J].世界農(nóng)藥，2013, 35, 6, 16-19)拜耳公司科學(xué) 家受到天然化合物百部葉堿的啟發(fā)，成功地將其具有殺蟲作用的活性部分一一丁烯酸內(nèi)酯 活性基團引入新煙堿類結(jié)構(gòu)中，并對化合物進(jìn)行改造，合成了新型的吡啶丁烯酸內(nèi)酯類化 合物，大幅提高了其藥效和選擇性，并由此創(chuàng)制了新型殺蟲劑氟吡呋喃酮 Flupyradifurone，（試驗代號BAY102960，商品名為Sivanto)。生物研究發(fā)現(xiàn)，其不僅對蟲牙 蟲、粉虱、木虱、薊馬和馬鈴薯甲蟲等多種害蟲有優(yōu)異防治作用，還對通過粉虱傳播的病 毒一一南瓜黃矮病毒(CYSDV)有一定抑制作用。且對蜜蜂安全，不受作物開花期應(yīng)用的限 制，具有廣闊的市場前景。
[0007] 查爾酮是一類非常重要的天然先導(dǎo)物，此類化合物在農(nóng)藥及醫(yī)藥領(lǐng)域已有較多報 道及應(yīng)用；吡啶類化合物不僅開發(fā)出了許多高活性且環(huán)境友好的殺蟲劑，在抗菌、除草方面 也有很好的應(yīng)用前景;苯并硫氮雜卓在醫(yī)藥上應(yīng)用得十分廣泛，如抗高血壓、抗抑郁、抗真 菌、抗細(xì)菌等作用。將含吡啶環(huán)引入到苯并硫氮雜卓上相關(guān)研究未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服上述缺點而提供的一種合成路線簡單、產(chǎn)率高，高效和安全地 防治植物病毒病的含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物。
[0009] 本發(fā)明的另一目的在于提供該含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的再一目的在于提供該含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物在抗植物病毒活性方 面的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的一種含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下： (I)
R為苯基、4-甲基苯基、噻吩-2-基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4- 漠苯基、咲喃_2_基、4_氣苯基、3，4_二甲氧基苯基、2_氣苯基、2_苯基、3_漠苯基、2_甲氧基 苯基、2_氣苯基、3_甲氧基苯基、4_二氣甲基苯基、2_二氣甲基苯基、4_氣苯基、3_氣苯基、 2，4_二氣苯基、3，4_二氣苯基、2，6_二氣苯基、2_氣_6_氣苯基、3_硝基苯基、蔡-1-基。
[0012] 優(yōu)選化合物如下。
[0013] a. 4-(4-((2-氯啦啶-5-基）甲氧基)苯基)2_苯基-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮 雜卓 b. 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 c. 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基）2-(噻吩-2-基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 d. 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 e. 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-硝基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 f. 4-(4-( (2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-二氣甲氧基苯基)_2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓 g· 4_(4_((2_氣啦啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(4_漠苯基)_2，3_二氣苯并[b] [ 1，4]硫 氣雜卓 h. 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(呋喃-2-基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 i · 4-(4-((2-氯啦啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-氣苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫 氣雜卓 j . 4-(4-( (2-氯P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2-(3，4-二甲氧基苯基)_2，3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓 k. 4_(4_((2_氣啦啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(2_氣苯基)_2，3_二氣苯并[b] [ 1，4]硫 氣雜卓 1 · 4_(4_((2_氣啦啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(2_漠苯基)_2，3_二氣苯并[b] [ 1，4]硫 氣雜卓 m. 4_(4_((2_氣啦啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(3_漠苯基)_2，3_二氣苯并[b] [ 1，4]硫 氣雜卓 η. 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-甲氧基苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 〇· 4-(4-((2-氯啦啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-氣苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1，4]硫 氣雜卓 ρ· 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-甲氧基苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 q. 4-(4-( (2_氯吡啶_5_基）甲氧基）苯基）2-(4-二氣甲基苯基)_2，3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓 r. 4-(4-( (2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(2-二氣甲基苯基)_2，3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓 s· 4_(4_((2_氣啦啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(4_氣苯基)_2，3_二氣苯并[b] [ 1，4]硫 氣雜卓 t· 4-(4-((2-氯啦啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-氣苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1，4]硫 氣雜卓 u · 4-(4-( (2-氯啦啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2，4_二氯苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1， 4]硫氮雜卓 v · 4-(4-( (2-氯啦啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3，4-二氯苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1， 4]硫氮雜卓 w. 4-(4-( (2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2，6-二氯苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1， 4]硫氮雜卓 χ· 4-(4-((2-氯P比啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-氯-6-氣苯基)-2,3-二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 y. 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(3_硝基苯基)_2,3_二氛苯并[b] [1,4] 硫氮雜卓 ζ· 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(蔡-1-基)_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫 氣雜卓 本發(fā)明的一種含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法，包括以下步驟： (1) 以對羥基苯乙酮和取代的芳香醛/雜環(huán)醛為原料，制備取代的4-羥基查耳酮；
(2) 以4-羥基查耳酮和鄰氨基苯硫酚為原料，以無水乙醇為溶劑，濃鹽酸、無水硫酸鈉 為催化劑，制備取代2，3-二氫苯并[b] [ 1，4]硫氮雜卓-4-基苯酚；
(3) 以取代2，3_二氛苯并[b] [ 1，4]硫氣雜卓_4_基苯酸和2_氣_5_氣甲基P比啶為原料， 碳酸鉀、碘化鉀為縛酸劑，乙腈為溶劑，制備4-(4-( (2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2_取代 苯基-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氮雜卓；
一種含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物在抗植物病毒活性方面的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有明顯的有益效果，從以上技術(shù)方案可知:本發(fā)明以對 羥基苯乙酮與各種取代的芳香醛、氫氧化鈉、鄰氨基苯硫酚、濃鹽酸、2-氯-5-氯甲基吡啶、 碳酸鉀、碘化鉀為原料，經(jīng)三步合成而成，本發(fā)明既含有吡啶雜環(huán)成分，也含有苯并硫氮雜 卓成分，還有查爾酮的成分。本發(fā)明的制備方法簡易，綠色環(huán)保，其用途是用作抗植物病毒 活性藥物和藥劑。尤其是對煙草花葉病毒(TMV)有著良好的生物活性。
【具體實施方式】
[0015] 實施例1: 4-(4-((2-氣啦啶_5_基）甲氧基）苯基）2_苯基_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫氣雜卓 (化合物編號為a)的制備方法，包括以下步驟： (1) 4-羥基查爾酮的合成： 中間體(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(苯基)丙-2-烯-1-酮的合成 向100 mL的三口瓶中加入對羥基苯乙酮（2.72g，20謹(jǐn)〇1)與苯甲醛（2.12g，20 mmol)加，并加入20 mL無水乙醇，攪拌，固體溶解，反應(yīng)體系為淡黃色透明狀液體，向其中滴 加20%氫氧化鈉溶液6ml，反應(yīng)體系為紅褐色液體。室溫攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點消 失后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)體系倒入冰水中用稀鹽酸調(diào)PH=6-7，有黃色固體析出，抽濾烘干得 粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用無水乙醇重結(jié)晶得到黃色固體，質(zhì)量3.10g (理論質(zhì)量4.49g)，收率69%。 [0016] (2) 4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氮雜卓-4-基)苯酸的合成： 向三口燒瓶中加入(5臟〇1、642以1^)鄰氨基苯硫酸，（51111]1〇1、50(^1^)濃鹽酸，2〇1111無水 乙醇，（5mmol、1 · 12g) (E)-l_(4-羥基苯基)-3-(苯基)丙-2-稀-1-酮，（5mmol、0.71g)無水 硫酸鈉，加熱回流，（P/E=2:1 )TLC跟蹤反應(yīng)，7h后反應(yīng)停止，將反應(yīng)液倒入水中，攪拌5min、 固體析出，抽濾、烘干、重結(jié)晶后得到白色固體〇. 1.36g，產(chǎn)率82%。
[0017] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基）2_苯基-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓的合成： 向三口燒瓶中加入（lmmol、0.331) 4-(4-甲基苯基-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基）苯酸，15ml乙腈，（2mmol、0 · 276g) K2⑶3，加熱回流lh后，再加入（lmmol、0 · 166g) ΚΙ，滴加入DMF溶解后的（1.2mmol、0.194g) 2-氯-5氯甲基吡啶，（P/E=2:1 )TLC跟蹤反應(yīng)，4h 后反應(yīng)停止，將反應(yīng)液倒入水中，攪拌5min、固體析出，抽濾、水洗、烘干后、CH2CI2溶解后， (P/E=3:1)柱層析分離，得到0 · 243g淡黃色固體，產(chǎn)率58%。
[0018] 實施例2: 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓(化合物編號為b)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步。區(qū)別在于加入4-甲基苯甲醛。
[0019] (2) 4-(2-(4-甲基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氮雜卓-4-基)苯酸的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1- 酮。
[0020] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(4-甲基苯基)-2,3-二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·345g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·243g (理論質(zhì)量0·471g)，收率52%。
[0021] 實施例3: 4-(4-((2-氯啦啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(噻吩_2_基)_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氮 雜卓(化合物編號為c)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步。區(qū)別在于加入噻吩-2-甲醛。
[0022] (2) 4-(2-(噻吩-2-基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第⑵步。區(qū)別在于加入(E)-l_(4-羥基苯基)_3(噻吩_2_基)丙_2_稀-1-酮。 [0023] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(噻吩-2-基）-2,3-二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(噻吩-2-基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·337)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·269g (理論質(zhì)量0·463g)，收率58%。 [0024] 實施例4: 4-(4-( (2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(4-甲氧基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓(化合物編號為d)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步。區(qū)別在于加入4-甲氧基苯甲醛。
[0025] (2) 4-(2-(4-甲氧基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合 成： 如實施例1第(2)步。區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯- 1-酮(5mmol、1.27g)，產(chǎn)物 1.53g (理論質(zhì)量 1.81g)，收率85%。
[0026] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·361)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·273g (理論質(zhì)量0·487g)，收率56%。 [0027] 實施例5: 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(4_硝基苯基）_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫 氮雜卓(化合物編號為e)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，在于加入4-硝基苯甲醛。
[0028] (2) 4-(2-(4-甲基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步。區(qū)別在于加入(E)-l_(4_羥基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙_2_稀_1_ 酮(5mmol、1.35g)，目標(biāo)產(chǎn)物1.46g (理論質(zhì)量1.88g)，收率78%。
[0029] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(4-硝基苯基)-2,3_二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-硝基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·376g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·258g (理論質(zhì)量0·501g)，收率51%。
[0030] 實施例6: 4-(4-((2-氯P比啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-二氣甲氧基苯基)_2，3_二氫苯并[b] [ 1， 4]硫氮雜卓（化合物編號為f)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入4-三氟甲氧基苯甲醛。
[0031] (2) 4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的 合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙-2- 稀-1-酮。
[0032] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基）2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3_二氫苯 并[b] [1，4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-三氟甲氧基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0.415g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.319g (理論質(zhì)量0.541g)，收率 59% 〇
[0033] 實施例7: 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(4_漠苯基)_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫氣 雜卓(化合物編號為g)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入4-溴苯甲醛 (2) 4-(2-(4-溴苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氣雜卓-4-基)苯酸的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4_羥基苯基)-3-(4-漠苯基)丙_2_稀-1-酬。 [0034] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-溴苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-溴苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0.410g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.289g (理論質(zhì)量0.536g)，收率54%。
[0035] 實施例8: 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[13][1，4]硫氮 雜卓(化合物編號為h)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入呋喃-2-甲醛。
[0036] (2) 4-(2-(呋喃-2-基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1- 酮。
[0037] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(呋喃-2-基）-2,3_二氫苯并[b]
[1,4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(呋喃-2-基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（1臟〇1、0.320)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.2718(理論質(zhì)量0.4478)，收率61%。
[0038] 實施例9: 4-(4-((2-氯P比啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-氣苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氮 雜卓(化合物編號為i)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步。區(qū)別在于加入4-氟苯甲醛。
[0039] (2) 4-(2-(4-氟苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4-羥基苯基)-3-(4-氣苯基)丙_2_稀-1-酮。
[0040] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-氟苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-氟苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0·349g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·255g (理論質(zhì)量0·475g)，收率54%。
[0041] 實施例10: 4-(4-((2-氯P比啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3，4_二甲氧基苯基)_2，3_二氫苯并[b] [ 1， 4]硫氮雜卓（化合物編號為j)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步。區(qū)別在于加入3,4_二甲氧基苯甲醛。
[0042] (2) 4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的 合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3,4_二甲氧基苯基)丙-2- 稀-1-酮。
[0043] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基）2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氫苯 并[b] [1，4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(3,4_二甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·391)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·284g (理論質(zhì)量0·517g)，收率55%。
[0044] 實施例11: 4_(4_((2_氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(2_氣苯基)_2，3_二氛苯并[b] [ 1，4]硫氣雜 卓(化合物編號為k)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入2-氯苯甲醛。
[0045] (2) 4-(2-(2-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氣雜卓-4-基)苯酸的合成： 如實施例1第(2)步。區(qū)別在于加入(E)-l_(4_羥基苯基)-3-(2-氣苯基)丙_2_稀-1-酬。
[0046] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-氯苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(2-氯苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0·366g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·273g (理論質(zhì)量0·491g)，收率56%。
[0047] 實施例12: 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(2_漠苯基)_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫氣 雜卓（化合物編號為1)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入2-溴苯甲醛。
[0048] (2) 4-(2-(2-溴苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4_羥基苯基)-3-(2-漠苯基)丙_2_稀-1-酬。
[0049] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-溴苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(2-溴苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0·410g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·268g (理論質(zhì)量0·536g)，收率50%。
[0050] 實施例13: 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(3_漠苯基)_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫氣 雜卓（化合物編號為m)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入3-溴苯甲醛。
[0051] (2) 4-(2-(3-溴苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氣雜卓_4_基)苯酸的合成： 如實施例1第(2)步。區(qū)別在于加入(E)-l_(4_羥基苯基)-3-(3-漠苯基)丙_2_稀-1-酬。
[0052] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-溴苯基)-2,3-二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(3-溴苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0.410g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.278g (理論質(zhì)量0.536g)，收率52%。
[0053] 實施例14: 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-甲氧基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓化合物編號為η)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入2-甲氧基苯甲醛。
[0054] (2) 4-(2-(2-甲氧基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合 成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯- 1-酮。
[0055] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(2-甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·361)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·273g (理論質(zhì)量0·487g)，收率56%。 [0056] 實施例15: 4-(4-((2-氯P比啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-氣苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氮 雜卓(化合物編號為〇)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步。區(qū)別在于加入2-氟苯甲醛。
[0057] (2) 4-(2-(2-氟苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步。區(qū)別在于加入(E)-l_(4-羥基苯基)-3-(2-氣苯基)丙_2_稀-1-酮。
[0058] (3) 4-(4-((2-氯R比啶_5_基）甲氧基)苯基)2-(2-氣苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(2-氟苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0·349g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·264g (理論質(zhì)量0·475g)，收率56%。
[0059] 實施例16: 4-(4-( (2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓(化合物編號為P)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入3-甲氧基苯甲醛。
[0000] (2) 4-(2-(3-甲氧基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氮雜卓-4-基）苯酸的合 成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯- 1-酮。
[0061 ] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(3-甲氧基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·361)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·265g (理論質(zhì)量0·487g)，收率54%。 [0062] 實施例17: 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-三氟甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓(化合物編號為q)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入苯甲醛。
[0063] (2) 4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合 成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4-羥基苯基)-3-(4-二氣甲基苯基）丙-2- 稀-1-酮。
[0064] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基）2-(4-三氟甲基苯基)-2,3_二氫苯并
[b] [1,4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓-4-基）苯酚（lmmol、0.399g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.297g (理論質(zhì)量0.525g)，收率 57%。
[0065] 實施例18: 4-(4-((2-氯P比啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-二氣甲基苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1，4] 硫氮雜卓(化合物編號為r)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入2-三氟甲基苯甲醛。
[0066] (2) 4-(2-(2-三氟甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合 成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4-羥基苯基)_3_(2-二氣甲基苯基）丙-2- 稀-1-酮。
[0067] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基）2-(2-三氟甲基苯基)-2,3_二氫苯并
[b] [1,4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(2-三氟甲基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓-4-基）苯酚（lmmol、0.399g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.297g (理論質(zhì)量0.525g)，收率 57%。
[0068] 實施例19: 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(4_氣苯基)_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫氣 雜卓(化合物編號為s)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入4-氯苯甲醛。
[0069] (2) 4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氮雜卓-4-基)苯酸的合成： 如實施例1(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
[0070] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-氯苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(4-氯苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0·369g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·280g (理論質(zhì)量0·491g)，收率57%。
[0071] 實施例20: 4-(4-((2-氯P比啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-氣苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氮 雜卓(化合物編號為t)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入3-氟苯甲醛。
[0072] (2) 4-(2-(3-氟苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4-羥基苯基)-3-(3-氣苯基)丙_2_稀-1-酮。
[0073] (3) 4-(4-((2-氯R比啶_5_基）甲氧基)苯基)2-(3-氣苯基)_2,3_二氫苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(3-氟苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜 卓-4-基)苯酚（lmmol、0·349g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·248g (理論質(zhì)量0·475g)，收率52%。
[0074] 實施例21: 4-(4-( (2-氯P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2-(2，4-二氯苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1，4] 硫氮雜卓(化合物編號為u)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2,4_二氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入2,4_二氯苯甲醛。
[0075] (2) 4-(2-(2,4_二氯苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氣雜卓_4_基)苯酸的合 成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4_羥基苯基)-3-(2-(2，4_二氣苯基)丙_2_ 稀-1-酮。
[0076] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2,4_二氯苯基)-2,3_二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第⑶步，區(qū)別在于加入4-(2,4-二氯苯基）_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氣 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0.400g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.273g (理論質(zhì)量0.526g)，收率52%。 [0077] 實施例22: 4-(4-( (2-氯P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2-(3，4-二氯苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1，4] 硫氮雜卓(化合物編號為v)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3,4_二氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入3,4_二氯苯甲醛。
[0078] (2) 4-(3,4-二氯苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1,4]硫氮雜卓-4-基)苯酸的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4-羥基苯基)-3-(3，4_二氯苯基)丙_2_稀- 1-酮。
[0079] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2,4_二氯苯基)-2,3_二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第⑶步，區(qū)別在于加入4-(3,4-二氯苯基）_2,3_二氫苯并[b] [1,4]硫氣 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·400g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·291g (理論質(zhì)量0·526g)，收率55%。
[0080] 實施例23: 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2,6-二氯苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1,4] 硫氮雜卓(化合物編號為w)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2,6_二氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，區(qū)別在于加入2,6_二氯苯甲醛。
[0081 ] (2) 4-(2-(4-甲基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1- 酮。
[0082] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(2,6-二氯苯基)-2,3_二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第⑶步，區(qū)別在于加入4-(2,6-二氯苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0.400g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.284g (理論質(zhì)量0.526g)，收率54%。
[0083] 實施例24: 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-甲基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓（化合物編號為X)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第⑴步，區(qū)別在于加入2-氯-6-氟苯甲醛。
[0084] (2) 4-(2-(2-氣_6_氣苯基)_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫氣雜卓_4_基)苯酸的合 成： 如實施例1(2)步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
[0085] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(2-氯-6-氟苯基)-2,3_二氫苯并 [b] [1,4]硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4_(2_氯_6_氣苯基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1，4]硫氣 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·384g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·234g (理論質(zhì)量0·509g)，收率49%。
[0086] 實施例25: 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(3_硝基苯基）_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫 氮雜卓(化合物編號為y)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第(1)步，在于加入3-硝基苯甲醛。
[0087] (2) 4-(2-(3-硝基苯基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第(2)步，區(qū)別在于加入(E)-l_(4_羥基苯基)-3-(3-硝基苯基)丙_2_稀-1- 酮。
[0088] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基）苯基）2-(3-硝基苯基)-2,3_二氫苯并[b]
[1.4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4-(2-(3-硝基苯基)-2,3_二氫苯并[b] [1，4]硫氮 雜卓-4-基)苯酚（lmmol、0·376g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0·266g (理論質(zhì)量0·501g)，收率53%。 [0089] 實施例26: 4-(4-((2-氣P比啶_5_基）甲氧基)苯基)2_(蔡-1-基）_2,3_二氛苯并[b] [1,4]硫氣 雜卓(化合物編號為z)的制備方法，包括以下步驟： (1) (E)-1-(4-羥基苯基)-3-(萘-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成： 如實施例1第⑴步，區(qū)別在于加入萘-1-甲醛。
[0090] (2) 4-(萘-1-基）-2,3-二氫苯并[b] [1，4]硫氮雜卓-4-基)苯酚的合成： 如實施例1第⑵步，區(qū)別在于加入(E)-1-(4-羥基苯基)-3(萘-1-基)丙-2-烯-1-酮。
[0091] (3) 4-(4-((2-氯吡啶-5-基）甲氧基)苯基)2-(萘-1-基)-2,3-二氫苯并[13][1，4] 硫氮雜卓的合成： 如實施例1第(3)步，區(qū)別在于加入4_(萘-1-基)_2，3-二氫苯并[b] [ 1，4]硫氣雜卓-4- 基)苯酚（lmmol、0.381g)，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.257g (理論質(zhì)量0.507g)，收率51%。
[0092] 利用類似的合成方法，在第一步選用不同取代的的苯甲醛，第二步選用不同的第 一步查爾酮產(chǎn)物和鄰氨基苯硫酚合成不同取代的苯并硫氮雜卓類化合物，第三步用不同取 代的苯并硫氮雜卓中間體和2-氯-5氯甲基吡啶合成得到的含吡啶雜環(huán)的苯并硫氮雜卓類 衍生物，其核磁共振氫譜(4 NMR)數(shù)據(jù)如表1所示，物化性質(zhì)與元素分析數(shù)據(jù)如表2所示，紅 外光譜(IR)數(shù)據(jù)如表3所示，核磁共振碳譜(13C NMR)數(shù)據(jù)如表4所示。
[0093] 表1目標(biāo)化合物的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)





表3目標(biāo)化合物的IR數(shù)據(jù)


試驗例：目標(biāo)化合物抗煙草花葉病毒治療、保護(hù)和鈍化活性 (1)測試方法 A.病毒提純 米用Gooding方法（Gooding G V jr, Hebert T Τ. A simple technique for purification of tobacco mosaic virus in large quantities[J]. Phytopath-ology, 1967，57，1285·)，選取接種3周以上，TMV系統(tǒng)侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部 葉片，在磷酸緩沖液中勻漿，雙層紗布過濾，8000g離心，經(jīng)2次聚乙二醇處理，再離心，沉淀 用磷酸緩沖液懸浮，即得到TMV的粗提液體。整個實驗在4° C下進(jìn)行（深見順一，上杉康彥 〔日〕，李樹正，王篤枯，焦書梅譯.農(nóng)藥實驗法一殺菌劑篇[M]北京：農(nóng)業(yè)出版社，1991， 93-94.)。用紫外分光光度計測定260nm波長的吸光度值，根據(jù)公式計算病毒濃度。
[0094]病毒濃度(mg/mL) = (A26〇X 稀釋倍數(shù))/EQ'1%lcm260nm 其中E表示消光系數(shù)，即波長260nm時，濃度為0. l%(lmg/mL)的懸浮液，在光程為lcm 時的光吸收值。TMV的EQ· 1%1。"26_是3.1。
[0095] B.藥劑對TMV的活體治療作用 藥劑對TMV侵染的活體治療作用:選長勢一致的5-6葉期的心葉煙打頂，向全葉撒勻金 剛砂，用排筆蘸取病毒汁液(6 X 1(T3 mg/mL)全葉接種病毒，自然晾干后用清水沖洗。用毛筆 在左半葉輕輕涂施藥劑，右半葉涂施對應(yīng)溶劑的濃度的溶劑作對照，2-3 d后觀察并記錄枯 斑數(shù)，按下列公式計算抑制率。
[0096] C.藥劑對TMV的活體保護(hù)作用 藥劑對TMV侵染的活體保護(hù)作用:選長勢一致的5-6葉期的心葉煙打頂，用毛筆在左半 葉輕輕涂施藥劑，右半葉涂施對應(yīng)溶劑的濃度的溶劑作對照。24 h后，向全葉撒勻金剛砂， 用排筆蘸取病毒汁液(6ΧΠΓ3 mg/mL)全葉接種病毒，用清水沖洗，2-3 d后觀察并記錄枯斑 數(shù)，按下列公式計算抑制率。
[0097] D.藥劑對TMV的活體鈍化作用 藥劑對TMV侵染的活體鈍化作用:選長勢一致的5-6葉期的心葉煙打頂，向全葉撒勻金 剛砂，用磷酸緩沖液將TMV病毒液稀釋至6Xl(T3mg/mL，將化合物與等體積的病毒汁液混合 鈍化30min，用排筆人工摩擦接種于撒有金剛砂的適齡心葉煙左半葉，對應(yīng)劑量的溶劑與病 毒汁液混合接種于撒有金剛砂的適齡心葉煙右半葉；用清水沖洗，2-3 d后觀察并記錄枯斑 的數(shù)，按下列公式計算抑制率：
其中，未涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)和涂施藥劑的半葉枯斑數(shù)都采用各組三次重復(fù)的 平均數(shù)。
[0098]本發(fā)明實施例輔以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實施例的內(nèi)容并不局限于此。
[0099] (2)生物測定結(jié)果
采用半葉枯斑法，在質(zhì)量濃度為500 mg / L時，由表1生物測試結(jié)果知，治療活性 較好的化合物有a (54.8 %)、i (53.9%)、k (54.1%)、m (58.2%)、q (55.2%)、v (60.2%) 和x (54.5%)，高于寧南霉素（53.6%)，活性中等的化合物有g(shù) (51.3%)、s (52.7%)、t (53.3%)、w (53·0%)、ζ (52.7%)，與寧南霉素相當(dāng)，活性較差的化合物有d (43·9%)、1 (40 · 9%)、ρ (41 · 1 %)、u (39 · 0%)，低于寧南霉素。構(gòu)效關(guān)系分析知，當(dāng)R苯基、4-氟苯基、2-氯 苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-6-氟苯基時目標(biāo)物的治療活性較 好，當(dāng)R為4-溴苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、2，6-二氯苯基時活性次之，當(dāng)R為4-甲氧基苯基、 2-溴苯基、3-甲氧基苯基、2,4_二氯苯基等時，其治療活性較差。保護(hù)活性較好的化合物 有a (70.3%)、i (66.3%)、m (66.3%)和q (70.5%)，高于寧南霉素（65.9%)，活性中等的化 合物有g(shù) (65.8%)、〇 (65.1%)、x (65.2%)，與寧南霉素相當(dāng)，活性較差的化合物有d (49.5%)、y (43.4%)，從結(jié)構(gòu)上看當(dāng)R為苯基、4-氟苯基、3-溴苯基或4-三氟甲基苯基時保 護(hù)活性較好，當(dāng)R為4-溴苯基、2-氣苯基、2-氯_6_氣苯基時活性次之，R為4-甲氧基苯基、3- 硝基苯基時活性較差;鈍化活性較好的化合物有e (92.2%)、和s (92.71%)，與寧南霉素相 當(dāng)（91.8 %)，活性較差的化合物有1 (65.6%)，m (51.3%)，從結(jié)構(gòu)上看當(dāng)R為4-硝基苯基、 2-氯苯基時鈍化活性較好，當(dāng)R為2-溴苯基、3-溴苯基時活性較差。
[0100]為了進(jìn)一步研究含吡啶苯并硫氮雜卓衍生物的抗TMV活性，我們測定該類化合物 的EC5Q值，結(jié)果見表6。
[0101 ]從表6結(jié)果知，該類化合物具有較好的TMV治療活性，其中化合物a、g、i、k、m、q、s、 t、v、w、x的TMV治療活性的EC5()分別為184·93μg/mL、242·88μg/mL、194·82μg/mL、188·59μg/ mL、188·09yg/mL、220·68yg/mL、192·06yg/mL、226·29yg/mL、203·99yg/mL、223·16yg/mL、 213.27yg/mL，優(yōu)于寧南霉素(EC5Q=248.80 yg/mL)，中等活性的化合物有c、n、r、z，其EC50分 別為（300 · 86yg/mL、284 · 32yg/mL、284 · 21 yg/mL、248 · 80yg/mL)，活性較差的化合物有d、e、 l、u，其 EC5Q 分別為（518.73yg/mL、550.53yg/mL、667.18yg/mL、591.02yg/mL)，構(gòu)效關(guān)系分析 知，R苯環(huán)上為無取代基或在R苯環(huán)上的3-、4-位上鹵素等吸電子基團的引入，有利于增強其 TMV治療活性，而當(dāng)在R苯環(huán)上3-、4_位引入甲氧基等供電子基團、在2-位引入大的吸電子基 團和在2-、4-位同時引入鹵素時降低了抗TMV的治療活性。
[0102]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，任 何未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修 改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種含化晚苯并硫氮雜卓衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下：R為苯基、4-甲基苯基、嚷吩-2-基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-Ξ氣甲氧基苯基、4- 漠苯基、巧喃-2-基、4-氣苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-苯基、3-漠苯基、2-甲氧基 苯基、2-氣苯基、3-甲氧基苯基、4-Ξ氣甲基苯基、2-Ξ氣甲基苯基、4-氯苯基、3-氣苯基、 2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-6-氣苯基、3-硝基苯基、糞-1-基。2. 如權(quán)利要求1所述的含化晚苯并硫氮雜卓衍生物，其具體化合物如下： a. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-苯基-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫氮雜卓 b. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(4-甲基苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 C. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基）苯基）2-(嚷吩-2-基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 d. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 e. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-硝基苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 f. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(4-Ξ氣甲氧基苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1.4] 硫氮雜卓 g. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-漠苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 h. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基）苯基）2-(巧喃-2-基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 i. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-氣苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 j . 4-(4-( (2-氯化晚-5-基）甲氧基）苯基）2-( 3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氨苯并[b] [1.4] 硫氮雜卓 k. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-氯苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 l. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-漠苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 m. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-漠苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 η. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 O. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-氣苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 P. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 q. 4-(4-( (2-氯化晚-5-基）甲氧基）苯基）2-(4-Ξ氣甲基苯基）-2,3-二氨苯并[b] [1.4] 硫氮雜卓 r. 4-(4-( (2-氯化晚-5-基）甲氧基）苯基）2-(2-Ξ氣甲基苯基）-2,3-二氨苯并[b] [1.4] 硫氮雜卓 S. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(4-氯苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 t. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-氣苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓 U. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 V. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 W. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基）2-(2,6-二氯苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1， 4]硫氮雜卓 X. 4-(4-( (2-氯R比晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(2-氯-6-氣苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1, 4]硫氮雜卓 y. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(3-硝基苯基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4] 硫氮雜卓 Z. 4-(4-((2-氯化晚-5-基）甲氧基)苯基)2-(糞-1-基)-2,3-二氨苯并[b] [1，4]硫 氮雜卓。3.如權(quán)利要求1或2所述的含化晚苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法，包括W下步驟： (1)(3)4. 一種含化晚苯并硫氮雜卓衍生物在抗植物病毒活性方面的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D417/12GK105837564SQ201610194146
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年3月30日
【發(fā)明人】宋寶安, 李天先, 潘建科, 張建, 薛偉, 張國平, 吳增雪, 劉登曰, 趙磊
【申請人】貴州大學(xué)