)，7· 71 (t, 2H, J = 8. 242Ar〇-H)。
[0138] 實(shí)施例4
[0139] 生物分布
[0140] 在對(duì)正常小鼠的尾部靜脈注射了 F-18色甘酸（化合物A)(每個(gè)動(dòng)物50uCi)后， 在5、30和60分鐘測定F-18色甘酸（化合物A)的生物分布。5分鐘時(shí)，器官活性（DPG) 是：心：1.09%，血液：3.3%，肺：1.90%，肝：7.69%，腦：0· 15%。30 和 60 分鐘時(shí)， 所有器官的活性消失。心的吸收從1.09%降低到0.18%。下表1和圖1中的柱形圖提供 了所述的數(shù)據(jù)。
[0141] 表 1
[0142] F-18色甘酸在正常小鼠中的組織分布（劑量％ /克）
[0149] 注：aq. NaOH =氫氧化鈉水溶液
[0150] 在140°C下，在裝有二甲基乙酰胺（DMAc)中的無水KlsF/Kryptoflx的密封管形瓶 里使色甘酸N，N，N-三甲基苯三氟甲基磺酸銨放射氟化達(dá)5分鐘。所得的F-18色甘酸溶液 用水稀釋，通過C-18S印Pak。極性物質(zhì)用水洗脫，產(chǎn)物用甲醇洗脫進(jìn)入管形瓶。加入IN氫 氧化鈉溶液，將管形瓶在80°C下加熱10分鐘。酸化混合物，通過HPLC純化F-18色甘酸。 [0151] 可替換的途徑：
[0156] 1-(4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮）[Dillon, Michael Patrick ;Jahangir, Alam ; Moore, Amy Geraldine ;Wagner, Paul J.美國專利申請(qǐng)公開（2007), 49pp]
[0157] 步驟I :N-(3, 5-二甲氧基苯基）-2, 2, 2-三氟乙酰胺
[0158] 向溶于無水四氫咲喃（90mL)的3, 5-二甲氧基苯胺（20g, 131毫摩爾）中加入 4_(二甲胺）吡啶（I. 6g，13. 1毫摩爾）和三氟乙酸乙酯（47mL，392毫摩爾）?；亓?8小時(shí) 后，濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，使其在乙酸乙酯（300mL)和2N鹽酸（IOOmL)之間分配。乙酸乙 酯層用水（IOOmL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到N-(3, 5-二甲氧基苯基）-2, 2, 2-三 氟乙酰胺（31. 8g，98% )的淡黃色固體。
[0159] 步驟2 :N_ (4_乙醜基_3, 5_二甲氧基苯基）_2, 2, 2_二氣乙醜胺
[0160] 冰浴冷卻下，在10分鐘內(nèi)向N-(3, 5-二甲氧基苯基）_2, 2, 2-三氟乙酰 胺（31. 8g，130毫摩爾）在無水二氯甲烷（450mL)中的溶液里滴加氯化錫（IV)溶液 (29. 9mL，260毫摩爾，溶于30mL無水二氯甲烷）。慢慢加入乙酰氯（9. ImL, 130毫摩爾），使 反應(yīng)溫度維持在5°C以下。在室溫下攪拌3小時(shí)后，使反應(yīng)在冰浴中冷卻。加水（300mL)， 使反應(yīng)溫度維持在25°C以下，讓反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃 取，分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥，過濾，并減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用20%到 30%己烷/乙酸乙酯洗脫，得到N-(4-乙?；?3, 5-二甲氧基苯基）-2, 2, 2-三氟乙酰胺 (4. 8g，13% )的白色固體。
[0161] 步驟3 :1_ (4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮）
[0162] 向溶于甲醇（90毫升）的N-(4-乙酰基-3, 5-二甲氧基苯基）_2, 2, 2-三氟乙酰 胺（4. 3g，14. 8毫摩爾）中加入碳酸鉀（4. 67g，33. 8毫摩爾）?；亓?8小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混 合物，并減壓濃縮。濃縮物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過濾和減壓濃縮，得 到4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮（2. 5g，87% )的淡黃色固體。
[0163]
[0164] 4-二甲基氨基-2, 6-羥基苯乙酮[Brooks PR, Wirtz C 等，J. Org. Chem. 1999, 64:9719-21]
[0165] 4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮和正四丁基碘化銨在二氯甲烷中的混合物于_78°C 下攪拌。加入三氯化硼在二氯甲烷中的溶液，然后讓溶液在〇°c下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用冰水 淬滅，并攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，經(jīng) 硅膠上的層析純化得到4-二甲基氨基-2, 6-羥基苯乙酮。
[0168] 2-乙酯基-3-二甲基氨基-5-羥基-γ-色酮乙酯或
[0169] 2-乙酯基-4-羥基-γ-色酮乙酯
[0170] 將4-二甲氨基-2, 6-羥基苯乙酮（或2, 5-二羥基-苯乙酮）[西格瑪-阿爾德里 奇公司（Sigma-Aldrich)]和草酸乙酯在醚中的混合物加到乙醇鈉在乙醇中的溶液里?；?合物在25°C下攪拌30分鐘，加熱回流1. 5小時(shí)，冷卻并過濾。析出的鈉鹽用醚洗滌，干燥。 然后溶于水，用10% HCl酸化，形成膠粘狀固體。使固體在含有催化量的36% HCl的乙醇 (20mL)中回流1小時(shí)。將混合物倒入50mL水中，用二氯甲烷（50mL)萃取兩次。合并萃取 物，干燥。除去溶劑后，粗制物質(zhì)經(jīng)硅膠上的層析純化（乙酸乙酯/己烷20:80)得到2-乙 酯基-3-二甲基氨基-5-羥基-γ -色酮乙酯（或2-乙酯基-4-羥基-γ -色酮乙酯）。
[0172] 將1，3-雙[(甲苯磺?；┭趸鵠-2-丙醇（1當(dāng)量）、2-乙酯基-5-羥基-γ-色 酮乙酯（或2-乙酯基-5-羥基-γ-色酮乙酯）（1當(dāng)量）和碳酸鉀在N-甲基-2-吡咯燒 酮（NMP)中的混合物在140°C下加熱6小時(shí)。一旦冷卻，混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。 合并萃取物，干燥。除去溶劑后，粗制物質(zhì)經(jīng)硅膠上的層析純化，得到產(chǎn)物。
[0174] 將2-乙酯基-3-二甲基氨基-5-羥基-γ -色酮乙酯（1當(dāng)量）、上述合適的2-丙 醇甲苯磺酸酯和碳酸鉀在N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在140°C下加熱6小時(shí)。一旦冷 卻，混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合并萃取物并干燥。除去溶劑后，粗制物質(zhì)經(jīng)硅膠 上的層析純化得到產(chǎn)物。
[0176] 實(shí)施例7
[0177] 色甘酸衍生物的乙?；?br>[0178] 在0°C下，色甘酸衍生物在二氯甲烷和吡啶中的溶液用乙酸酐處理，然后溫?zé)岬?25°C，在此溫度下攪拌4小時(shí)?；旌衔镉?0%碳酸氫鈉洗滌，并干燥。真空除去溶劑，粗制 固體經(jīng)色譜層析純化。
[0179]
[0180] 實(shí)施例8
[0181] 三甲基三氟甲基磺酸銨的制備
[0182] 在25°C下，用三氟甲基磺酸酐處理乙?；纳仕嵫苌镌诙燃淄橹械娜芤哼_(dá) 4小時(shí)。過濾所得的鹽并用二氯甲烷洗滌。
[0183] 實(shí)施例9
[0184] 色甘酸衍生物（化合物A)抑制阿爾茨海默病低聚物的聚合反應(yīng)。
[0185] 治療阿爾茨海默病的通常目的之一是消除或減少作為神經(jīng)元毒素的AB低聚物。 達(dá)到該目的可以使阿爾茨海默病的表現(xiàn)慢下來。顯示藥物治療阿爾茨海默病的效應(yīng)的一個(gè) 方式是測試對(duì)AB低聚物聚合的抑制作用。
[0186] 本實(shí)施例描述的該項(xiàng)研究基于Findeis等在"Modified-peptide inhibitors of amyloid beta-peptide polymerization"，Biochemistry 1999, 38 (21)，6791-800 -文中 描述的試驗(yàn)。
[0187] AB肽：50 μ M HCl鹽或試驗(yàn)化合物（化合物A) : 50 μ M
[0188] 緩沖液：IOmM 磷酸鈉，IOOmM NaCl, pH 7. 4
[0189] 聚合反應(yīng)讀數(shù)：0D 405nm
[0190] 結(jié)果顯示，淀粉樣蛋白肽聚合物反應(yīng)在色甘酸衍生物（化合物A)的存在下比 在對(duì)照賦形劑存在下慢2. 5倍。
[0191] 表2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0192] 化合物 時(shí)間 相對(duì)增長
[0193] 賦形劑（沒有加入） 7. 97 (1.0)
[0194] TS734(化合物 A) 19. 9 2. 5
[0195] *時(shí)間是達(dá)到50%最大信號(hào)的時(shí)間
[0196] *相對(duì)增長是時(shí)間（樣品）/時(shí)間（賦形劑）
[0197] 上述數(shù)據(jù)表明，例舉的化合物A顯示出合適的腦吸收和清除，并就其效應(yīng)來說，它 抑制AB肽聚合?；衔顰和相關(guān)的化學(xué)實(shí)體因此可用來治療人的阿爾茨海默病。
[0198] 實(shí)施例10
[0199] 5, 5'-(2-[18F]氟三亞甲基二氧基）雙（4-氧基色烯-2-羧酸）鈉鹽
[0200]
[0201] 5, 5'-(2-羥基三亞甲基二氧基）雙（4-氧基色烯-2-羧酸）二乙酯。將色甘酸 鈉鹽I (161mg, 0. 31毫摩爾）在乙醇（25mL)和濃鹽酸（ImL)中的懸浮液在密封的燒瓶中于 95-100°C的溫度下加熱28小時(shí)。懸浮液溶解得到澄清無色溶液。蒸發(fā)溶劑，粗制油經(jīng)硅膠 上的層析，用100%乙酸乙酯洗脫得到二乙酯2(132mg，80%) :TLC Rf = 0.44(100%乙酸乙 酯）；IHNMR (CDCb，300MHz) δ L 42 (t，3H，J = 7. 1Hz，CH3)，2. 73 (br s，1H，0H)，4. 44 (q，4H，J =7. 1Hz, 20CH2CH3)，4. 324. 59 (m, 5H, CHOH 20CH2)，6. 93-6. 99 (m, 4H, 2 乙烯基 H, 2 芳族 Η)，7· 16 (d, 2H, J = 8. 4Hz,芳族 Η)，7· 59 (t, 2H, J = 8. 2Hz,芳族 Η)
[0202]
[0203] 甲磺酸1，3-雙（2-(乙氧基羰基）-4-氧基-4Η-色烯-5-基氧基）丙-2-基酯。 使醇2(107mg，0· 20毫摩爾）和三乙胺（41mg，0· 41毫摩爾）在二氯甲烷（25mL)中的溶液 冷卻到0°C，用甲磺酰氯（34mg，0.30毫摩爾）處理。在0°C下攪拌2小時(shí)后，加入二氯甲烷 (IOOmL)，混合物用飽和NaHCO 3 (2x 30mL)和鹽水（50mL)洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。殘 留物經(jīng)快速柱層析純化（80%在己烷中的乙酸乙酯），得到產(chǎn)品3(102mg，84% ) :TLC R.= 〇· 54(乙酸乙酯）；IH NMR(CDC13, 300MHz 81.39 (t，3H，J = 7.1Hz，CH3) ,3.35 (s，3H，CH3S 02)，4. 41 (q, 4H, J = 7. 2Hz, 20CH2CH3)，4. 55-4. 66 (m, 4H, 20CH2)，5. 40 (五重峰，1H, J = 5. 0, CHOMs)，6. 89 (s, 2H,乙烯基 H)，6. 98 (d, 2H, J = 8. 4Hz,芳族 H)，7. 16 (d, 2H, J = 8. 8Hz， 芳族 H)，7. 61(t, 2H, J = 8. 2Hz,芳族 H) ;13C NMR(CDCb, 75MHz, Ib = I. 0Hz) δ :14. 3, 38. 6 ,63. I, 68. 7, 77. 9, 108. 7, 111. 8, 115. 6, 116. 4, 135. 2, 150. 7, 158. 0, 160. 7, 177. 7〇
[0204]
[0205] 5, 5'-(2-[18F]氟三亞甲基二氧基）雙（4-氧基色烯-2-羧酸）鈉鹽。
[0206] 5ml的Wheaton反應(yīng)瓶中裝有在ImL富含18O的水中的氟-18 (IOOmCi)和氫氧化銨 (100 μ 1)，將其在120°c下加熱，在氮?dú)獾膸椭抡舭l(fā)水。通過加入ImL乙腈然后用氮?dú)饬?蒸發(fā)溶劑，使內(nèi)容物干燥。重復(fù)該過程三次。向該密封的瓶中加入3mg甲磺酸酯3在0. 1毫 升乙腈中的溶液，讓氟化反應(yīng)在170°C下進(jìn)行10分鐘。一旦冷卻到室溫，用二氯甲烷（3mL) 使所得的反應(yīng)混合物通過硅膠SepPak，用氮?dú)饬鞒ト軇?。向反?yīng)瓶中加入0. 5mL IM氫 氧化鋰和1毫升甲醇的混合物，將反應(yīng)瓶在80°C下加熱20分鐘。除去溶劑，在ClSSep-Pak 上、使用PBS(pH7)來純化15, 5'_(2_[18F]氟三亞甲基二氧基）雙（4-氧基色烯-2-羧酸） 鈉鹽，過濾溶液（MillexGV 0