一種達格列凈異構體雜質(zhì)的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學合成技術領域，涉及醫(yī)藥及醫(yī)藥中間體的制備方法，具體的 說是一種達格列凈異構體雜質(zhì)的合成研究。
【背景技術】
[0002] 達格列凈（Dapagliflozin)是由百時美施貴寶和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的一種 口服、每日一次的鈉依賴性葡萄糖蛋白（SGLT)抑制劑。其作用機制是阻斷葡萄糖在腎臟的 重吸收、從而將體內(nèi)過多的葡萄糖經(jīng)由尿液排出，達到降低血糖的同時可以進一步減輕患 者的體重。達格列凈化學名為（1S)-1，5-脫水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基] 苯基]-D-匍萄糖醇，CAS:461432_26_8。達格列凈是白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，難溶于 水，化學式為：C 21H25ClO6，分子量為408. 87。由于達格列凈在合成過程中能夠產(chǎn)生位置異構 體，為了提高達格列凈的質(zhì)量，降低臨床用藥的風險，本發(fā)明提供了一種達格列凈異構體雜 質(zhì)的制備方法，快速，簡便，高效的得到雜質(zhì)對照品，并對其進行有效地檢測和控制具有重 要的理論和實際應用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明涉及一種達格列凈異構體雜質(zhì)的合成方法，以2-氯-5-溴苯甲酸為原料， 經(jīng)酰化、付克-烷基化、羰基還原、縮合、脫甲氧基等反應得到達格列凈異構體雜質(zhì)，為達格 列凈有關物質(zhì)的研究提供依據(jù)。
[0005] 本發(fā)明中的各步反應詳細如下：
[0006] a、以2-氯-5-溴苯甲酸為起始原料，與二氯亞砜進行?；磻玫绞絍I化合 物。2-氯-5-溴苯甲酸與二氯亞砜摩爾比1:1. 1-1:1. 5 ;反應溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、 四氯化碳。
[0007] -種更優(yōu)選的反應過程為：將1倍量2-氯-5-溴苯甲酸（物質(zhì)的量為單位）以及 1. 1-1. 5倍量的二氯亞砜（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，在40-45°C反應2-4個小時， 最后經(jīng)分離提純得到式VI化合物。反應溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，優(yōu)選：二氯 甲烷。
[0008] b、式VI化合物在催化劑的作用下與苯乙醚進行付克-烷基化反應生成式V化合 物；其中VI化合物、三氯化鋁與苯乙醚的摩爾比為1:1-1:1. 2 ;1:1-1:1. 05 ;催化劑選自： 三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、三氟乙酸酐、三氟乙酸優(yōu)選：三氯化鋁；反應溶劑為二氯甲 烷、三氯甲烷、四氯化碳。
[0009] -種更優(yōu)選的反應過程為：將1-1. 05苯乙醚（物質(zhì)的量為單位）與1-1. 2倍催化 劑（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，在0-5 °C滴加1倍量的化合物VI (物質(zhì)的量為單位） 反應3-5個小時，最后經(jīng)分離提純得到式V化合物。催化劑選自：三氯化鋁、氯化鋅、三氯化 鐵，優(yōu)選：三氯化鋁；反應溶劑為二氯甲燒、三氯甲燒、四氯化碳，優(yōu)選：二氯甲烷。
[0010] c、式V化合物溶于有機溶劑中，在-5°C -0°C下加入三氟化硼乙醚以及三乙基硅 烷，反應得到式IV化合物。其中V化合物、三氟化硼乙醚及三乙基硅烷摩爾比分別為： 1:2-1:4 ;1:2-1:5 ;反應溶劑為乙腈、四氫呋喃、甲苯。
[0011] -種更優(yōu)選的反應過程為：將1倍量的V化合物（物質(zhì)的量為單位）和2-4倍量 的三乙基硅烷（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑中，降溫至KTC以下，然后滴加2-4倍量 的三氟化硼乙醚于室溫反應3-5個小時，最后經(jīng)分離提純得到式IV化合物。反應溶劑為乙 腈、四氫呋喃、甲苯，優(yōu)選乙腈。
[0012] d、式IV化合物和式III化合物在正丁基鋰作用下反應得到式II化合物，IV化合 物和式III化合物摩爾比為1:1-1:1. 2 ;IV化合物與正丁基鋰摩爾比為1:1-1:1. 5 ;反應溶 劑為四氫呋喃和甲苯混合溶液。
[0013] -種更優(yōu)選的反應過程為：將1倍當量的IV化合物（物質(zhì)的量為單位）溶于有機 溶劑中，降溫至_78°C加入1-1. 5倍當量的正丁基鋰（物質(zhì)的量為單位）反應1-2個小時， 然后再加入1-1. 2倍當量的III化合物（物質(zhì)的量為單位）于-70°C反應2-3個小時，最 后經(jīng)分離提純得到式II化合物。反應溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷優(yōu)選：四氫呋喃。
[0014] e、式II化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，脫甲氧基得到式I化合物。 II化合物、三氟化硼乙醚與三乙基硅烷摩爾比為：1:2-1:4 ;1:2-1:5 ;反應溶劑為二氯甲烷 和乙腈混合溶劑，優(yōu)選1:1二氯甲烷和乙腈。
[0015] -種更優(yōu)選的反應過程為：將1倍當量的II化合物（物質(zhì)的量為單位）和2-4倍 當量的三乙基硅烷（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，然后滴加2-4倍當量的三氟化硼乙 醚在0-5°C反應6-8個小時，最后經(jīng)分離提純得到式I化合物。
[0016] 以下實施示例舉例說明本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明
[0017] 實施示例1:2-氯-5-溴苯甲酰氯的合成
[0018]
[0019] 在配備有攪拌器、溫度計和回流冷凝管的玻璃燒瓶中加入 47. lg(0.2mol)2-氯-5-溴苯甲酸、26.2(0.22mol)二氯亞砜以及300ml二氯甲烷。將燒瓶 中物質(zhì)的在回流和攪拌下加熱到40-45Γ 4個小時以進行反應，反應結束后，冷卻，濃縮二 氯甲烷得到50. 2g淺黃色固體2-氯-5-溴苯甲酰氯，收率：98. 8%，熔點：32. 5-33°C。
[0020] 實施示例2 :5_溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成
[0021]
[0022] 在配備有攪拌器、溫度計的玻璃燒瓶中加入200ml二氯甲烷、20g(0. 15mol)三 氯化鋁以及18.3g(0. 15mol)苯乙醚加完后攪拌15分鐘，用冰水降溫至0-5°C，再滴加 38. lg(0. 15mol) 2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室溫2個小時以進行反應，反 應結束后，向反應液中滴加2mol/L鹽酸，分層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，有機層 用碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物，用乙醇重結 晶得到5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮45g，收率：88%，熔點：68.8-70°C。
[0023] 實施示例3 :5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成
[0024]
[0025] 配備有攪拌器、溫度計的玻璃燒瓶中加入200ml二氯甲烷、24. 3g(0. 17mol)三 氟乙酸以及19. 4g(0. 15mol)苯乙醚加完后攪拌15分鐘，用冰水降溫至0-5°C，再滴加 38. lg(0. 15mol) 2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室溫2個小時以進行反應，反 應結束后，向反應液中加入水，靜止分層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，有機層用碳酸 氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物，用乙醇重結晶得到 5_溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮37.8g，收率：74. 1%，熔點：68.8-70°C。
[0026] 實施示例4 :5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成
[0027]
[0028] 在配備有攪拌器、溫度計的玻璃燒瓶中加入200ml二氯甲烷、33. 6g(0. 16mol)三 氟乙酸酐以及19. 5g(0. 16mol)苯乙醚加完后攪拌15分鐘，用冰水降溫至0-5°C，再滴加 38. lg(0. 15mol) 2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室溫3個小時以進行反應，反 應結束后，向反應液中加入水，靜止分層