專利名稱：α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基衍生物的制作方法
α - (N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基衍生物相關(guān)申請(qǐng)的交互參考本申請(qǐng)要求于2009年3月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)61/161，852的權(quán)益。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總的涉及化合物、含該化合物的藥用組合物、使用該化合物的方法和制備該化合物的工藝過(guò)程。更具體地，本發(fā)明涉及可有效治療阿爾茨海默病和其它病癥的 α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基化合物。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是始于記憶缺失的進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變并發(fā)展為包括嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害、行為改變和運(yùn)動(dòng)功能下降(Grundman, Μ.等，Arch. Neurol. ,61 59-66 (2004) ；Walsh, D. Μ.等，Neuron，44 181-193 Q004))。此為癡呆癥最常見(jiàn)的形式并且表現(xiàn)為位于心血管疾病和癌癥之后的第三大主要死因。AD的花費(fèi)是巨大的，且包括患者和家庭的痛苦，和使患者和護(hù)理者喪失勞動(dòng)力。目前尚沒(méi)有可以利用的有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)臨床癥狀和其潛在的病理生理學(xué)的療法。對(duì)于癡呆患者的確診需要對(duì)在尸檢中的神經(jīng)炎斑(neuritic plaques)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles)的數(shù)量和定位的組織病理學(xué)評(píng)價(jià)(一致推薦阿爾茨海默病的尸檢診斷。Neurobiol. Aging，18 :S1-S2 (1997))。在 Trisomy 21(唐氏綜合征)患者中觀察到類似的改變。斑塊主要由淀粉樣(Αβ)肽組成，所述肽由淀粉樣前區(qū)蛋白(APP)通過(guò)β -位點(diǎn)APP-裂解酶(BACE)，以產(chǎn)生N-末端和、-分泌酶，以產(chǎn)生 C-末端的逐步蛋白水解裂解形成(Selkoe，D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) Y -分泌酶是跨膜蛋白復(fù)合物，其包括呆蛋白(Nicastrin)、APH-I、PEN-2和或者早老蛋白-1 (Presenilin-I) (PS-I)或者早老蛋白 _2 (PS-2) (Wolfe, Μ. S.等，Science, 305 1119-1123(2004))。相信PS-1和PS-2含Y -分泌酶的催化位點(diǎn)。A β 40是最豐富形式的A β合成物(80-90% )，但A β 42與AD發(fā)病機(jī)理的關(guān)聯(lián)最為密切。特別是，導(dǎo)致罕見(jiàn)的、家族形式的AD的APP、PS-I和PS-2基因中的突變暗示作為主要毒性物質(zhì)的 A β 42 聚集(Selkoe, D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) 近期的證據(jù)提示，低聚的、原纖維體(protofibrilIar)和細(xì)胞內(nèi)A β 42在疾病過(guò)程中起重要作用 (Cleary，J. P.等，Nat. Neurosci.，8 79-84 (2005))。形成 A β 42 的酶，諸如 γ -分泌酶的抑制劑，代表用于治療AD的潛在的改善疾病的治療劑。除APP外，γ -分泌酶還裂解多種I型跨膜蛋白(Pollack, S. J.等，Curr. Opin. Investig. Drugs,6 :35-47(2005)).雖然大多數(shù)這些裂解事件的生理學(xué)意義尚不清楚， 基因?qū)W證據(jù)指出，缺刻(Notch)的Y-分泌酶裂解對(duì)于缺刻(Notch)信號(hào)傳遞是必需的 (Artavanis-Tsakonas, S.等，Science,284(5415) :770-776(1999) ；Kadesch, T. , Exp. Cell Res. ,260(1) :1-8(2000)).在給予Y -分泌酶抑制劑的嚙齒動(dòng)物中，已經(jīng)在胃腸 (GI)道、胸腺和脾臟中鑒定出藥物相關(guān)的毒性(Searfoss, G. H.等，J. Biol. Chem.，278 46107-46116(2003) ；Wong，G. Τ.等，J. Biol. Chem.，279 12876-12882 (2004) ；Milano,J.等，Toxicol. Sci. ,82 :341-358(2004)) ο這些毒性很可能與缺刻(Notch)信號(hào)傳遞的抑制作用相關(guān)聯(lián)(Jensen, J.等，Nat. Genet. ,24 :36-44 (2000))。此基于機(jī)制的毒性的鑒定引起用Y-分泌酶抑制劑是否可實(shí)現(xiàn)可接受的治療指數(shù)的問(wèn)題。經(jīng)缺刻(Notch)過(guò)程、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物處置和/或組織特異性藥效學(xué)，對(duì)Αβ 形成的選擇性抑制可影響治療的安全系數(shù)(therapeutic margin)。證據(jù)提示，通過(guò)抑制γ-分泌酶而造成的腦中的Αβ水平減低可預(yù)防AD的起病和進(jìn)展(Selkoe, D.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001) ；Wolfe, Μ.，J. Med. Chem.，44 2039-2060(2001))。存在有關(guān)Αβ在其它疾病中的作用的新的資料，所述疾病包括輕度認(rèn)知功能損害(MCI)、唐氏綜合征、大腦淀粉樣血管病(CAA)、有路易體(Lewy bodies)的癡呆癥(DLB)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS-D)、包涵體性肌炎(IBM)和年齡相關(guān)性黃斑變性。有利地，抑制Y-分泌酶和減少Αβ的產(chǎn)生的化合物可被用于治療這些或其它Αβ-依賴性疾病。Aβ 的過(guò)度產(chǎn)生和 / 或清除減少引起 CAA(Thai,D.等，J. Neuropath. Exp. Neuro.， 61 :282-293(2002)).在這些患者中，血管淀粉樣肽沉積引起可造成10-15%的老年患者中出血性休克的血管壁的變性和動(dòng)脈瘤。如在AD中，編碼Αβ的基因的突變導(dǎo)致CAA的早期發(fā)作形式，被稱為具荷蘭型(Dutch type)淀粉樣變性的腦出血，和小鼠表達(dá)的該突變蛋白發(fā)展成類似于患者的CAA。特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預(yù)防CAA。DLB表現(xiàn)出視幻覺(jué)、幻想和帕金森病。有趣的是，引起Αβ沉積的家族AD突變也可引起路易體和 DLB 癥狀(Yokota，0.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 104 :637-648 (2002)) 此外，散發(fā)的DLB患者具有類似于在AD中的A β沉積(Deramecourt，V.等，J. Neuropatho 1. Exp. Neurol.，65 :278-288 (2006))?；谠撡Y料，A β很可能在DLB中引起路易體病變，并且因此Y-分泌酶抑制劑可減少或預(yù)防DLB。大約25%的ALS患者具有顯著的癡呆癥或失語(yǔ)癥(Hamilton，R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 =515-522 (2004)) 這些被指為 ALS-D 的患者的大多數(shù)( 60% )，包含主要由TDP-43蛋白組成的泛素陽(yáng)性(ubiquitin-positive)包涵體(Neumann， Μ.等，Science, 314 =130-133 (2006)) 約30 %的ALS-D患者具有與引起他們的癡呆癥的 Αβ —致的淀粉樣蛋白斑塊(Hamilton, R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 515-522(2004))。應(yīng)該用淀粉樣蛋白成像劑確認(rèn)這些患者并可用Y _分泌酶抑制劑有效地治療。IBM是罕見(jiàn)的、年齡相關(guān)性骨骼肌退行性疾病。Αβ沉積在轉(zhuǎn)基因小鼠的IBM肌肉中的表現(xiàn)和通過(guò)將APP過(guò)表達(dá)指向肌肉對(duì)該疾病的幾個(gè)方面重點(diǎn)的復(fù)述，支持Αβ在IBM 中所起的作用(在Murphy，M.P.等，Neurology，66 :S65_S68 (2006)中綜述)。特異性靶向 Y -分泌酶的化合物可減少或預(yù)防IBM。在年齡相關(guān)性黃斑變性中，Αβ被確定為細(xì)胞外沉積于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞 (RPE)之下的脈絡(luò)膜小疣(drusen)的幾種成分之一 (Anderson, D. H.等，Exp. Eye Res.， 78 :243-256 0004))。新近的研究已經(jīng)顯示，在小鼠的Αβ和黃斑變性之間存在可能的關(guān)聯(lián) (Yoshida, T. J. Clin. Invest. , 115 :2793-2800 (2005)) 在 AD 患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn) A β 沉積增加和核上性白內(nèi)障(Goldstein, L. Ε.等，Lancet, 361 1258-1265 (2003)) 特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性。
基于缺刻(Notch)信號(hào)傳遞在腫瘤發(fā)生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可被用作治療癌癥的治療劑(Shih，I. -Μ.等，Cancer Res. ,67 :1879-1882 (2007)) 因此，迫切需要可抑制形成A β 42的酶，諸如Y-分泌酶的功能的新化合物。這樣的化合物可具有治療包括例如AD和與β -AP形成相關(guān)的其它病癥的多種疾病的效用。發(fā)明簡(jiǎn)述依據(jù)本發(fā)明，提供化合物、含所述化合物的藥用組合物、使用所述化合物的方法和制備所述化合物的工藝過(guò)程。可將該化合物用于例如AD和與β-AP形成相關(guān)的其它病癥的治療。所述化合物，其可被表述為α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基化合物，可抑制以下一項(xiàng)或兩項(xiàng)(i) Y-分泌酶的功能；或(ii) 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。這些化合物的藥理學(xué)作用可使得它們用于在患者中治療響應(yīng)于β-AP的抑制的病癥；如，AD，和用于治療響應(yīng)于Y-分泌酶的抑制的病癥。發(fā)明詳述如在本文所用的，術(shù)語(yǔ)“Ci_3烷基”指的是直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基或丙基。 除非另有指明，如在本文中所用的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”，意欲包括溴、氯、碘和氟，而術(shù)語(yǔ)“鹵化物” 意欲包括溴化物、氯化物和碘化物陰離子。術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”和等價(jià)的表述，意指包括式I、II、III化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。類似地，提及中間體時(shí)，在上下文允許的情況下，意指包括它們的鹽。術(shù)語(yǔ)“患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物兩者。如在本文中所用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指的是那些化合物、原料、組合物和/ 或劑型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與患者組織接觸而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)，或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的其它問(wèn)題或并發(fā)癥，且有效用于其預(yù)定的用途。如在本文中所用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示水溶性或油溶性或可分散在水或油中的本發(fā)明化合物的鹽或兩性離子形式，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與患者組織接觸而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)，或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的其它問(wèn)題或并發(fā)癥，且有效用于其打算的用途。這些鹽可在化合物的最后的分離和純化過(guò)程中制備， 或者分別地通過(guò)將適宜的氮原子與適宜的酸反應(yīng)制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽(digluconate)、二氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、二氫碘酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽(mesitylenesulfonate)、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽(propionate，proprionate)、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。 可用于形成藥學(xué)上可接受的加成鹽的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機(jī)酸，諸如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸和檸檬酸?？赏ㄟ^(guò)在化合物的最后的分離和純化期間，使羧基與適宜的堿，諸如金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應(yīng)，或與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)，制備堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的陽(yáng)離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無(wú)毒性季胺陽(yáng)離子，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基苯乙胺和N，N’ - 二芐基乙二胺。用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。術(shù)語(yǔ)“有效治療量”意指充分顯示對(duì)患者利益，S卩，改善癥狀的或疾病的治療方法的各活性組分的總量。當(dāng)單獨(dú)給予單個(gè)成分時(shí)，該術(shù)語(yǔ)單指該成分。當(dāng)應(yīng)用于組合用藥時(shí)， 該術(shù)語(yǔ)指的是導(dǎo)致治療效應(yīng)的各活性成分的合并量，不論是在連續(xù)或同時(shí)聯(lián)合給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物擁有不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明包括如在本文描述的式I、II和III 化合物的的外消旋物以及各對(duì)映異構(gòu)形式(enantiomeric forms)。采用單一的指示，諸如 (R)或(S)意欲主要包括一種立體異構(gòu)體?？梢罁?jù)就其本身而言已知的方法，如分步結(jié)晶、 吸附層析或其它適宜的分離過(guò)程，將異構(gòu)體的混合物分離成單一的異構(gòu)體?？捎猛ǔ５姆绞剑趯?dǎo)入適宜的成鹽基團(tuán)，如通過(guò)用光學(xué)活性成鹽劑形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽的混合物，將混合物分離成非對(duì)映異構(gòu)的鹽并將分離的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物后，將得到的外消旋物分離為各對(duì)映體。也可通過(guò)分餾法經(jīng)手性高壓液相色譜柱，將可能的對(duì)映異構(gòu)形式分離。某些本發(fā)明化合物也可以可分離的不同的穩(wěn)定構(gòu)象形式存在。由于在不對(duì)稱單鍵周圍的受限的旋轉(zhuǎn)，例如由于位阻或環(huán)張力(ring strain)的扭轉(zhuǎn)不對(duì)稱性(Torsional asymmetry)，可使不同的構(gòu)象異構(gòu)體分離。本公開(kāi)包括這些化合物的各個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。術(shù)語(yǔ)“治療”指的是(i)預(yù)防可易于罹患但尚未被診斷已罹患疾病、紊亂和/或病癥的患者免于發(fā)生疾病、紊亂或病癥；(ii)抑制疾病、紊亂或病癥，即阻止其發(fā)展；和/或 (iii)緩解疾病、紊亂或病癥，即促使疾病、紊亂和/或病癥消退。在本說(shuō)明書中引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)通過(guò)其全文參考結(jié)合于本文。在矛盾的情況下，將以本公開(kāi)，包括定義為準(zhǔn)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式I化合物
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
3.權(quán)利要求1的化合物，其中η是O。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中η是1、2、3或4。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中η是1。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是
7.權(quán)利要求1的化合物，其中&是H。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中&是Cu烷基或CF3。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是F、Cl或Br。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3是F。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中m是O。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中m是1或2。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中&選自苯基、噻吩和吡唆，它們各自任選被選自氫、鹵素 氟甲基的一個(gè)取代基取代。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自苯基、噻吩和吡唆，它們各自任選被選自氫、鹵素和三氟甲基的2、3或4個(gè)取代基取代。
15.權(quán)利要求 1 的化合物，其中 R1 是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H 或-COCH3。
16.權(quán)利要求 15 的化合物，其中隊(duì)是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 2OH。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1是-CH2OH0
18.權(quán)利要求1的化合物，其中P是2、3或4。
19.式II化合物
20.權(quán)利要求19的化合物，其中&是
21.權(quán)利要求19 的化合物，其中 R1 是-ai2F、-CH20H、-CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H,或-COCH3
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R1是-CH2OH0
23.權(quán)利要求19的化合物，其中ρ是3。
24.式III化合物
25.權(quán)利要求M的化合物，其中民是F。
26.權(quán)利要求M的化合物，其中m是1或
27.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
28. 一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
29. 一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
30.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
31.一種包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
32.—種治療阿爾茨海默病、大腦淀粉樣血管病、輕微認(rèn)知功能損害和/或唐氏綜合征或延緩阿爾茨海默病、大腦淀粉樣血管病、輕微認(rèn)知功能損害和/或唐氏綜合征起病的方法，該方法包括給予患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.一種治療患者的阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.一種抑制Y-分泌酶的功能的方法，該方法包括使Y-分泌酶與有效量的權(quán)利要求 1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
35.一種在患者中抑制淀粉樣肽的產(chǎn)生的方法，該方法包括在患者中使Y-分泌酶與有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
36.一種在患者中抑制淀粉樣肽的產(chǎn)生的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本文公開(kāi)化合物、含該化合物的藥用組合物、使用本化合物的方法和制備化合物的方法。更具體地，本公開(kāi)涉及可抑制以下一項(xiàng)或兩項(xiàng)的α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基化合物(i)γ-分泌酶的功能；或(ii)β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。這樣的化合物可有益于阿爾茨海默病和其它病癥的治療。代表性的化合物具有下式I其中A、R1和R2在本文描述。
文檔編號(hào)C07D273/02GK102428074SQ201080022292
公開(kāi)日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者D·金, I·麥唐納, J·E·馬科, R·E·奧爾森, Z·蒙 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司