專利名稱：α－(N－磺酰氨基)乙酰胺衍生物作為β－淀粉樣蛋白抑制劑的制作方法
發(fā)明的領域本發(fā)明提供新的具有藥物和生理作用的α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物，其藥物組合物和使用方法。特別是本發(fā)明涉及α-(N-芳基磺酰氨基)乙酰胺，這種化合物具有獨特的抑制β淀粉樣肽(β-AP)產(chǎn)生的作用，因此能夠防止在大腦中沉積的淀粉樣蛋白質(zhì)的累積。更具體地說，本發(fā)明涉及阿爾茨海默氏病(AD)的治療。
發(fā)明的背景阿爾茨海默氏病是漸進性的神經(jīng)變性疾病，其特征是記憶損傷和識別功能障礙。在病理學上AD以老年(神經(jīng))斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、在神經(jīng)組織和脈管中淀粉樣蛋白的沉積、突觸體損失和神經(jīng)元死亡為特征。這種疾病最普遍的形式是癡呆，目前被認為是繼心血管疾病和癌癥之后第三個導致死亡的疾病。用于阿爾茨海默氏病的費用是巨大的(在美國每年大約花費$1000億)，包括病人和家屬遭受痛苦及患者的生產(chǎn)力損失和管理費用。隨著長壽人群的增加，AD的發(fā)病率將會明顯增加，據(jù)估計到2020年美國將有超過一千萬人患AD病，假如沒有預防和治療方法的話。最近估計65歲以上將有10％，85歲以上將有50％人口患病，目前還沒有辦法有效地預防AD或逆轉(zhuǎn)臨床癥狀和可以利用的有效的病理生理學(參見Selkoe，D.J.Ann.Rev.Cell Biol.，1994，10373-403)。
有很多理論涉及AD的病因?qū)W和病理學，這些理論或者是基于和其它疾病和癥狀的類似理論(例如慢病毒和鋁理論)，或者基于病理學觀察(例如膽堿能的，淀粉樣的或纏結(jié)理論)。遺傳學分析能夠有效地區(qū)別這些競爭的理論，易于早期發(fā)病的AD和相關(guān)疾病的個體中β-淀粉樣母體蛋白質(zhì)(β-APP)突變的鑒定強烈地支持淀粉樣變性基因理論。
對患者個體尸體解剖的腦組織或從神經(jīng)外科標本得到的病理組織學檢查揭示了在患者大腦皮質(zhì)中存在淀粉樣斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，類似的變化也在21三體綜合癥(唐氏綜合癥)的患者中發(fā)現(xiàn)。生物化學和免疫學研究揭示淀粉樣蛋白斑的主要蛋白成分是約39-43個氨基酸的4.2千道爾頓(kD)蛋白。這種蛋白稱為Aβ，β-淀粉樣肽，有時稱為β/A4，本文稱為Aβ。除了沉積于淀粉樣斑以外，Aβ還在腦膜和主質(zhì)動脈壁，小動脈，毛細血管中發(fā)現(xiàn)，和有時在小靜脈中發(fā)現(xiàn)。近十年積累的使人確信的證據(jù)說明，Aβ是從類型1的整體膜蛋白，所謂的β-淀粉樣母體蛋白(APP)(Selkoe，D.Physiol.Rev.2001，81，741-766；Wolfe，M.J.Med.Chem.2001，44，2039-2060)衍生的內(nèi)部多肽。βAPP通常通過來自各種動物和人類體內(nèi)或培養(yǎng)的細胞中的許多細胞產(chǎn)生。APP的某些解蛋白片段由稱為分泌酶(secretases)的蛋白酶產(chǎn)生。這些解蛋白片段的亞族稱為β-淀粉樣肽(Aβ)，含有39-43個氨基酸，并且由β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)的結(jié)合作用產(chǎn)生。β分泌酶是膜結(jié)合的天冬氨?；鞍酌?，它形成Aβ肽的N-末端，Aβ肽的C-末端通過明顯是包括早老-1和/或早老-2的低聚配合物的γ分泌酶形成，早老-1和早老-2是多面跨膜蛋白質(zhì)，它可以含有γ分泌酶的催化成分(Seiffert，D.；Bradley，J.et al.J.Biol.Chem.2000，275，34086-34091)。
許多證據(jù)一起強烈地表明降低大腦中的Aβ水平將能夠預防AD的發(fā)病和進展。首先Aβ是在所有AD患者中發(fā)現(xiàn)的主質(zhì)斑以及90％AD患者中發(fā)現(xiàn)的大腦血管系統(tǒng)淀粉樣沉積的主要成分(參見Selkoe，D.Physiol.Rev.2001，81，741-766；Wolfe，M.J.Med.Chem.2001，44，2039-2060)。所述斑由可溶性Aβ的聚集形成；其在大腦中的水平與AD神經(jīng)變性的嚴重性高度相關(guān)(McLean，C.，Cherny，R.et al.Ann.Neurol.1999，46，860-866)，其次，提高Aβ的三個基因的突變(APP，PS-1，或PS-2)能夠引發(fā)家族的AD(FAD)，其中AD的發(fā)病至少加快了十年。在提高Aβ的突變中包括染色體21三體綜合癥，后者引發(fā)唐氏綜合癥；第三，表達一個或多個突變體FAD基因的轉(zhuǎn)基因小鼠提高了Aβ水平，形成主質(zhì)斑及含有Aβ的大腦血管沉積，表現(xiàn)出記憶障礙(Chapman，P.；White，G.et al.Nature Neurosci.1999，2，271-276)，并且在小鼠體內(nèi)增加了神經(jīng)纖維變性，小鼠還過度表達突變T型物(Lewis，J.；Dickson，D.et al.Science 2001，293，1487-1491)；第四，Aβ對于培養(yǎng)細胞是毒性的(Dahlgren，K.；Manelli，A.et al.J.Biol.Chem.2002 277，32046-32053)，能夠在小鼠體內(nèi)誘導神經(jīng)纖維和突變體T型物纏結(jié)(Gotz，J.，Chen，F(xiàn).et al.Science 2001，293，1491-1495)，并且能夠干擾記憶類似成分長期增強(Walsh，D.，Klyubin，I.et al.Nature 2002，416，535-539，作為本文參考)。綜合上述，這些信息使本領域技術(shù)人員作出以下結(jié)論即過度產(chǎn)生Aβ和/或減少Aβ清除將導致AD。因此通過抑制γ分泌酶降低大腦Aβ水平將能夠預防AD的發(fā)病和進程。
除了AD以外，過度產(chǎn)生Aβ和/或減少Aβ清除將引起大腦淀粉樣血管病(CAA)(參閱Thal，D.，Gherbremedhin，E.et al.J.Neuropath.Exp.Neuro.2002，61，282-293)。在這種患者中血管淀粉樣沉積引起血管壁變性和動脈瘤，這可能引發(fā)老年患者10-15％的出血突然發(fā)作。和AD一樣，基因編碼Aβ的突變導致老年CAA的發(fā)病，稱為Dutch類型的與淀粉樣變有關(guān)的大腦出血，表達這個突變蛋白的小鼠發(fā)生類似患者的CAA。
假設抑制AD的產(chǎn)生可預防和減少神經(jīng)病學變性，減少神經(jīng)毒性，和通常能夠調(diào)節(jié)與Aβ產(chǎn)生有關(guān)的病理學。治療方法的目標是通過包括在β-淀粉樣母體蛋白中的蛋白分解過程中的酶形成Aβ。直接或間接抑制β-或γ-分泌酶活性的化合物能夠控制Aβ的產(chǎn)生。有利地是特別靶向γ-分泌酶的化合物能夠控制Aβ的產(chǎn)生，因此抑制β-或γ-分泌酶能夠減少Aβ的產(chǎn)生，即能夠降低或預防與Aβ蛋白有關(guān)的神經(jīng)病學疾病。
Smith等人在國際申請WO 00/50391(2000年8月31日公開)中公開了一系列磺酰胺化合物，它們能夠調(diào)節(jié)淀粉樣Aβ蛋白的產(chǎn)生作為治療各種疾病的方法，特別是阿爾茨海默氏病和其他涉及淀粉樣蛋白沉積的疾病。日本專利No.l1343279(1999年12月14日)公開了一系列磺酰胺衍生物，它們是用于治療自體免疫疾病的TNF-α抑制劑。
上述文獻資料沒有公開或者建議本發(fā)明的新的化合物以及它們抑制β-AP產(chǎn)生的用途。
發(fā)明的概述合成了一系列α-(N-磺酰氨基)乙酰胺衍生物，這些化合物特別能夠抑制來自β-淀粉樣母體蛋白(β-APP)的β-淀粉樣肽(β-AP)的產(chǎn)生，這些化合物的藥理學作用使它們用于治療患者與抑制β-AP有關(guān)的疾病，例如阿爾茨海默氏病和唐氏綜合癥。用所述化合物對遭受或懷疑有這種疾病的患者給藥的治療方法包括適當減少β-AP在患者大腦中的積累和沉積。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明包括式I化合物，其藥物制劑，以及它們在遭受或懷疑AD病或在大腦組織中由于β-AP積累的其他疾病的患者中抑制β-AP的用途。式I化合物包括無毒性的藥學上可接受的鹽和/或其水合物，有以下通式和含意 其中R1選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基，或C2-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被選自以下的取代基取代羥基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和鹵素；(b)C3-7環(huán)烷基，任選被羥基或鹵素取代；R是H或R1和R一起是C2-5亞烷基；R2選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基，或C3-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷氧基和NR4R5；(b)C3-7環(huán)烷基甲基，它任選被以下基團取代氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，C1-4烷基C(＝O)NH-和C1-4烷基OC(＝O)NH-；(c)直鏈或支鏈C1-6烷基-C(＝O)-A；(d)-B-萘基；(e) D和E每個獨立地是直接鍵，直鏈或支鏈C1-6烷基，C2-6鏈烯基，或C3-7環(huán)烷基；Z選自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，羥基，-OCHF2，-OCF3，-CF3和-CHF2；X和Y各自獨立地選自H，羥基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，C1-4烷基S-，C1-4烷基S(O)-，C1-4烷基SO2-，硝基，F(xiàn)3S-和氰基；-OR6；-NR4R5；-NR7C(＝O)R8；-NR7C(＝O)OR8；-NHSO2C1-4烷基；-N(SO2C1-4烷基)2；-C(＝O)W，其中W選自羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯氧基和-NR4R5；-OC(＝O)C1-4烷基；-苯基，其中所述苯基任選被被氰基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基S-，CH3C(＝O)，C1-4烷基S(O)-或C1-4烷基SO2-取代；和雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)基任選被以下取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，(鹵素)C1-4烷基和CO2C1-4烷基；(f)-B(-雜環(huán))，其中所述雜環(huán)選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)任選被以下取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，CO2C1-4烷基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；(g)-B-(哌啶-4-基)，其中所述哌啶-4-基任選被以下取代基取代直鏈或支鏈C1-6烷基，CH2C(＝O)苯基，苯基和苯基甲基，其中所述C1-6烷基和所述苯基任選被以下取代基取代氰基，鹵素，苯并咪唑-2-基，吡啶基和四氫呋喃-2-基；和-C(＝O)W′，其中W′選自C1-4烷氧基，R9和-NR4R5；A是羥基，C1-4烷氧基或NR4R5；B是直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基；R3是苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-和鹵素CH2-；R4和R5每個獨立地是H，直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基甲基，CI-4烷氧基，苯基，芐基，吡啶基，哌啶-4-基，茚滿-1-基，茚滿-2-基，四氫呋喃-3-基，或吡咯烷-3-基；其中每個被選自以下的取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，羥基甲基，芐氧甲基，苯基，吡啶基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(鹵素)3C-O-，(鹵素)2CH-O-，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-芐基哌嗪-1-基，4-吡啶基哌嗪-1-基，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R4和R5一起可以是嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，十氫喹啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，[1，4]-氧氮雜-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基或2，3-二氫-1H-吲哚-1-基，其中每個被選自以下的取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，苯基，吡啶基，芐基，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基，和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R6是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基，或苯基，其中每個任選被以下取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，(C1-4烷基)(苯基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；R7是H，直鏈或支鏈C1-6烷基；R8是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，苯基，吡啶基或呋喃基，其中每個被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；R9是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基，苯基，噁唑基或吡啶基，其中每個被選自以下的取代基取代鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-l-基；或其非毒性的藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供一種治療或減輕與β-淀粉樣肽有關(guān)的疾病的方法，特別是阿爾茨海默氏病，包括使用和常規(guī)的輔劑，載體或稀釋劑一起的治療有效量的式I化合物或其非毒性藥學上可接受的鹽或溶劑化物或水合物給藥。
本文和權(quán)利要求書使用的術(shù)語″C1-6烷基″(除了上下文另外指出的以外)是指直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，3-甲基丁基，己基等；本文和權(quán)利要求書使用的術(shù)語″C2-6鏈烯基″(除了上下文另外指出的以外)是指直鏈或支鏈鏈烯基如乙烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯基，3-甲基丁烯基，戊烯基，己烯基等。除非另有說明本文和權(quán)利要求書使用的術(shù)語″鹵素″包括溴，氯，碘和氟；本文和權(quán)利要求書使用的術(shù)語″鹵化物″包括溴化物，氯化物和碘化物陰離子。
術(shù)語″C3-7環(huán)烷基″是指碳環(huán)體系如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語″C1-4鹵烷基″是指含有1-3個鹵素原子的直鏈或支鏈C1-4烷基如三氟甲基，1，2-二氟乙基，1，2-二氯乙基，三氯乙基等。
術(shù)語″C2-5亞烷基″是指直鏈或支鏈亞烷基如亞甲基，亞乙基，亞丙基，甲基亞乙基，亞丁基，甲基亞丙基，亞戊基，甲基亞丁基和乙基亞丙基。
當本發(fā)明化合物具有不對稱碳原子時，本發(fā)明包括如本文和權(quán)利要求書所述的式I化合物的外消旋體和個別的對映體形式。使用單一的符號如(R)或(S)表示主要包括一種立體異構(gòu)體，異構(gòu)體混合物能夠按照本領域公知的方法分離為單一的異構(gòu)體，例如分級結(jié)晶，吸附色譜或其他適宜的分離方法。
得到的外消旋體在引入合適的形成鹽的基團以后能夠使用通常的方法分離為對映體，例如通過和形成旋光活性鹽的試劑形成非對映異構(gòu)體混合物，將該混合物分離為非對映體鹽，再將被分離的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物?？赡艿膶τ丑w形式也可以通過手性高壓液體色譜柱分級而分離。
本文和權(quán)利要求書使用的術(shù)語″非毒性藥學上可接受的鹽″包括非毒性堿加成鹽。合適的鹽包括從有機酸或無機酸得到的，不限于鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，乙酸，酒石酸，乳酸，亞磺酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，山梨酸，烏頭酸，水楊酸，苯二甲酸等得到的那些鹽。
在本發(fā)明方法中術(shù)語″治療有效量″是指足以使患者得到有益利益的、該方法的每一活性組分的總量，即通過抑制β-淀粉樣肽產(chǎn)生治愈急性癥狀。當以單一活性成分給藥時，即單獨給藥，該術(shù)語是指單獨的成分；當與其他輔劑結(jié)合給藥時，該術(shù)語是指產(chǎn)生治療效果的活性成分的結(jié)合數(shù)量，無論是結(jié)合給藥，連續(xù)或同時給藥。本文和權(quán)利要求書使用的術(shù)語″治療，處理，療法″是指預防或改善與β-淀粉樣肽有關(guān)的疾病。
一般的反應流程合成式I化合物所用的一般方法記載于反應流程1-23。對于本領域技術(shù)人員來說，明顯合理的變化包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
反應流程1 式II的原料(α-氨基)乙酰胺以外消旋體或?qū)τ丑w純形式使用和可商購或通過公知的文獻方法從市場上可以買到的(α-氨基)酸制備(制備酰胺的一般參考R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全，VCH Publishers，New York，1989，pp.972-976；還參見反應流程18式XLVIII的酸轉(zhuǎn)化為式XLIX的酰胺)。式II化合物用合適的堿和磺化劑如磺酰氯在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中于室溫下處理，得到(α-磺酰氨基)乙酰胺式III，合適的堿包括三乙基胺和吡啶。
在式III化合物轉(zhuǎn)化為式I磺酰胺的一個方法中，將式III化合物用合適的堿和烷基化劑在非質(zhì)子溶劑中處理轉(zhuǎn)化為式I的磺酰胺，加熱或不加熱均可以。用于該反應的合適的堿包括碳酸鉀或碳酸銫。烷基化劑包括烷基鹵化物(例如烷基氯化物，烷基溴化物或烷基碘化物)和烷基磺酸酯(甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯)。優(yōu)選的溶劑包括DMF和乙腈。反應溫度一般為20℃-100℃。
轉(zhuǎn)化式III化合物成為式I化合物的另一方法包括用三苯基膦，偶氮二羧酸二烷基酯，和乙醇在惰性溶劑中加熱或不加熱處理式III化合物。
反應流程1-固體支持物
化合物式I也能夠使用固相方法制備。例如將FMOC-保護的Rink酰胺樹脂在DMF中用哌啶處理除去FMOC基團，然后將該樹脂和保護氨基的(α-氨基)酸在偶合劑如1-羥基苯并三唑和二烷基碳二亞胺存在下，在惰性溶劑如DMF中加熱或不加熱進行偶合。α-氨基基團脫保護得到連接在聚合物上的式IV的酰胺。在FMOC-保護的氨基酸情況下，脫保護可通過在DMF中用哌啶處理完成。
化合物式IV與合適堿如吡啶和磺化劑如磺酰氯在惰性溶劑中的反應提供樹脂連接的磺酰胺式V。化合物式V的烷基化用烷基鹵化物(例如烷基氯化物，烷基溴化物或烷基碘化物)或烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)在堿存在下在惰性溶劑中于室溫下進行。優(yōu)選的堿是2-叔丁基亞胺-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫-1，3，2-二氮雜膦。從樹脂分離得到磺酰胺式I，在Rink酰胺樹脂情況下，分離優(yōu)選使用三氟乙酸在惰性溶劑如二氯甲烷中進行。
反應流程2 化合物式I也能夠如反應流程2所示制備。將式I的胺還原烷基化得到胺式VI，再用醛和氫化物還原劑于酸催化劑存在下加熱或不加熱處理。優(yōu)選的還原劑是氰基硼氫化鈉，優(yōu)選的酸催化劑是Lewis酸如ZnCl2，反應溶劑優(yōu)選甲醇。胺式VI然后用磺?；瘎┤缁酋Ｂ仍诎啡缛一反嬖谙绿幚怼７磻诙栊匀軇┲腥缍燃淄橹屑訜峄虿患訜徇M行，得到產(chǎn)品式I，反應通常在室溫下進行。
反應流程3
其中l(wèi)inker＝直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基；LG＝離去基團制備化合物式VIII如反應流程3所示進行，化合物式VII和胺在酸清除劑如三乙基胺存在下在惰性溶劑如二氯甲烷中于加熱或不加熱下進行反應。化合物式VII通過反應流程1或反應流程2所示的順序制備。
反應流程4 化合物式XI和XII按照反應流程4所示制備?；衔锸絀X(通過反應流程1或反應流程2所示的順序制備)的硝基用氫氣在鈀催化劑，酸存在下和在溶劑如甲醇中還原，得到苯胺衍生物式X，化合物式X的單甲基化通過和1.1當量的甲基鹵化物或磺酸甲酯，例如二甲基硫酸酯，在堿如三乙基胺存在下和在惰性溶劑如DMF中反應完成，得到化合物式XI。單甲基化反應一般在20℃至40℃之間進行。制備二甲基苯胺式XII使用過量的甲基鹵化物如甲基碘化物或磺酸甲酯在堿例如碳酸銫存在下，在溶劑如DMF中處理式X的苯胺完成，加熱或不加熱。
反應流程5 其中l(wèi)inker＝直鏈或支鏈(C1-6烷基)反應流程5概括了酯式XIII，酸式XIV和酰胺式XV的合成?；衔锸絀II和鹵代烷基羧酸酯例如叔丁基溴代乙酸酯在堿如碳酸鉀存在下和在惰性溶劑如DMF中反應得到酯式XIII。該酯通過本領域技術(shù)人員公知的方法進行脫保護(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，Wiley Interscience，New York，1999，pp.373-442)。例如對于叔丁基酯，分解為酸式XIV通過用三氟乙酸在溶劑如二氯甲烷中處理而進行。該酸轉(zhuǎn)化為酰胺式XV使用本領域技術(shù)人員公知的酰胺偶合方法進行(參見R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全″，VCH Publishers，New York，1989，pp.972-976)。在一個優(yōu)選方法中，酸式XIV在1-羥基苯并三唑和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或DMF中使用伯胺或仲胺處理。
反應流程6
酸式XVII和酰胺式XVIII的制備表示在反應流程6中。酯式XVI(制備方法見反應流程1或2)轉(zhuǎn)化為酸式XVII使用本領域技術(shù)人員公知的標準酯分解方法進行(參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，Wiley Interscience，New York，1999，pp.373-442)。在甲基酯式XVI的情況下，使用含水氫氧化鈉在溶劑如甲醇或甲醇/THF混合物中于20℃-40℃處理，得到酸式XVII。轉(zhuǎn)化該酸式XVII為酰胺式XVIII是使用本領域技術(shù)人員公知的常規(guī)的酰胺偶合方法(參見R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全″，VCH Publishers，New York，1989，pp.972-976)。在一個優(yōu)選的方法中，酸式XVII在1-羥基苯并三唑或碳二亞胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下，在溶劑如DMF或CH2C2中使用伯胺或仲胺處理，加入堿例如二異丙基乙基胺作為酸清除劑。
反應流程7
哌啶衍生物式XIX，XX，XXI，XXII和XXIII的合成記載于反應流程7?；衔锸絀II和4-鹵代烷基或4-磺酰氧基烷基取代的N-保護的哌啶，例如4-(甲苯磺酰氧基甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶，在堿如碳酸銫存在下和在溶劑如DMF中加熱或不加熱進行反應，得到氨基甲酸酯式XIX。分解化合物式XIX中的氨基甲酸酯基團在本領域技術(shù)人員公知的標準條件下進行(參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，Wiley Interscience，New York，1999，pp.503-550)，得到哌啶式XX。在(叔丁氧羰基)哌啶衍生物的情況下，分解通過使用三氟乙酸在二氯甲烷中處理而進行。
轉(zhuǎn)化哌啶式XX為酰胺式XXI使用本領域技術(shù)人員公知的酰胺偶合方法進行(參見R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全，VCHPublishers，New York，1989，pp.972-976)。在一個優(yōu)選的方法中，哌啶式XX使用酰氯在胺如三乙基胺存在下在惰性溶劑如二氯甲烷中加熱或不加熱處理。另一方法是哌啶式XX和酸在偶合劑如羥基苯并三唑和碳二亞胺存在下進行偶合，得到酰胺式XXI。脲式XXII的制備通過使用異氰酸酯和堿如三乙基胺處理胺式XX完成，在溶劑如二氯甲烷中加熱或不加熱。烷基化哌啶式XX得到N-取代的哌啶式XXIII。在一個典型的方法中，哌啶在堿如三乙基胺存在下和在溶劑如二氯甲烷中使用烷基鹵或烷基磺酸酯處理。
反應流程8 PG＝醇保護基D是除了鍵以外的醇式XXV和胺式XXVI的合成通過反應流程8表示的順序進行。被保護的醇式XXIV按照反應流程1或2的方法制備。對于所選擇的保護基(參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，第2章)在合適條件下使醇脫保護得到醇式XXV。例如當保護基是四氫吡喃基部分時，使用對甲基苯磺酸在溶劑如甲醇中處理化合物式XXIV游離出醇。將醇式XXV轉(zhuǎn)化為離去基團(例如鹵化物或磺酸鹽)，然后使用伯胺或仲胺處理得到胺式XXVI。例如醇可通過和甲基磺酰基氯和堿如三乙基胺在溶劑二氯甲烷中反應被轉(zhuǎn)化為甲基磺酸酯衍生物。隨后甲基磺酸酯和伯胺或仲胺在堿如三乙基胺存在下在溶劑如二氯甲烷中反應得到胺XXVI。
反應流程9 胺式XXVIII從胺式XXVII按照反應流程9所示制備。其中D是直接鍵的胺式XXVII按照反應流程1或4制備。其中D不是直接鍵的胺式XXVII按照反應流程8制備。將胺式XXVII轉(zhuǎn)化為胺XXVIII使用本領域技術(shù)人員公知的酰胺偶合條件進行(參見R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全″，VCH Publishers，New York，1989，pp.972-976)。例如胺式XXVII和酰氯在堿如三乙基胺存在下在溶劑二氯甲烷中反應得到胺式XXVIII。胺式XXVII轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯衍生物使用本領域技術(shù)人員公知的條件進行(參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，P.5030550)。從胺式XXVII制備磺酰胺衍生物也可使用轉(zhuǎn)化中間體式II為磺酰胺式III所述的方法。
反應流程10
合成吡啶衍生物式XXX按照反應流程10所示進行。氯代吡啶衍生物式XXIX使用反應流程1或2所述的化學過程制備。使用伯胺或仲胺在溶劑如THF中于溫度20℃-100℃下處理化合物式XXIX，并且需要時使用封閉的壓力容器，得到氨基吡啶式XXX。
反應流程11 胺取代的酚醚式XXXII從(O-烯丙基)苯酚按照反應流程11所示制備。原料烯丙基醚式XXXI按照反應流程1或2所示制備。使用四氧化鋨和三甲基胺N-氧化物在溶劑如丙酮中處理化合物式XXXI，然后用高碘酸鈉處理得到中間體醛，后者的使用一般不需要提純。未提純的醛和伯胺或仲胺及還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉在溶劑如乙醇中加熱或不加熱反應得到胺式XXXII。
反應流程12 轉(zhuǎn)化酯式XXXIII為叔醇式XXXIV按照反應流程12所示進行。酯式XXXIII和過量的甲基有機金屬試劑如甲基鎂溴化物在溶劑如THF中于溫度0℃-25℃反應得到醇式XXXIV。
反應流程13 制備1，3，4-噁二唑式XXXVI按照反應流程13所示使用本領域技術(shù)人員公知的方法進行(參見Joule，J.A.；Mills，K.；Smith，G.F.Heterocyclic Chemistry，3rd ed.，Chapman & HallLondon，1995；452-456以及本文所列的參考文獻)。例如酯式XXXV使用肼在甲醇中加熱到回餾點處理。得到的?；轮虚g體不需要提純，在隨后用于和烷基乙酰亞胺酸酯在吡啶中加熱到回餾反應得到噁二唑式XXXVI。
反應流程14 1，2，4-噁二唑式XXXVII按照反應流程14所示使用本領域技術(shù)人員公知的方法合成(參見Joule，J.A.；Mills，K.；Smith，G.F.Heterocyclic Chemistry，3rd ed.，Chapman & HallLondon，1995；452-456以及本文所列參考文獻)。例如使用羥基苯并三唑，碳二亞胺和乙?；０冯?N-羥基乙基亞胺酸酯)在堿如三乙基胺存在下處理酸式XVII得到中間體，將其在回餾的吡啶中加熱得到噁二唑式XXXVII。
反應流程15 1，2，4-噁二唑式XXXIX從腈式XXXVIII使用本領域技術(shù)人員公知的方法制備(反應流程15)(參見Joule，J.A.；Mills，K.；Smith，G.F.Heterocyclic Chemistry，3rd ed.，Chapman & HallLondon，1995；452-456以及本文所列的參考文獻)。例如腈式XXXVIII和羥胺在在溶劑如乙醇中在加熱到回餾的溫度下反應得到中間體N-羥基脒，然后使用乙?；仍趬A如三乙基胺存在下在溶劑如二氯甲烷中處理得到1，2，4-噁二唑式XXXIX。
反應流程16 反應流程16表示酰胺式XL轉(zhuǎn)化為酮式XLI。按照反應流程6所述制備的酰胺式XL使用甲基有機金屬試劑如甲基鎂溴化物在溶劑如THF中處理得到酮式XLI，反應溫度范圍是-20℃-25℃。
反應流程17 β-氨基酰胺式XLIII從丙烯酰胺式XLII按照反應流程17所示制備。例如按照反應流程9所示制備的丙烯酰胺式XLII使用伯胺或仲胺在溶劑如甲苯中處理得到β-氨基酰胺式XLIII。
反應流程18 制備磺酰胺中間體式XLIX(化合物式III的單一的對映體)概括于反應流程18。中間體式XLIV的α-陰離子(參見Josien，H.；Martin，A.；Chassaing，G.Tetrahedron Lett.1991，32，6547)和烷基化試劑如烷基鹵化物(例如烷基氯化物，烷基溴化物或烷基碘化物)或烷基磺酸酯(例如烷基甲磺酸酯，烷基甲苯磺酸酯或烷基三氟甲基磺酸酯)反應得到中間體式XLV?；衔锸絏LIV的α-陰離子通過使用強堿如烷基鋰(例如正丁基鋰)或二烷基酰胺(例如二異丙基酰胺鋰)在溶劑如THF中，使用或不使用助溶劑如HMPA處理而生成，反應溫度一般為-78℃-25℃。
化合物式XLV的二苯亞甲基保護基團的除去在本領域技術(shù)人員公知的條件下進行(參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，Wiley Interscience，New York，1999，pp.587-588)。例如化合物式XLV使用酸如水中的HCl在溶劑如THF中處理，使二苯亞甲基保護基團水解。得到的胺式XLVI使用磺?；噭┤绶磻鞒?所述處理，得到磺酰胺式XLVII。乙?；酋０肥絏LVII的水解得到酸式XLVIII是通過用氫氧化物離子處理完成，例如氫氧化鋰，在溴化鋰和四丁基溴化銨存在下進行。酸式XLVIII轉(zhuǎn)化為酰胺式XLIX在本領域技術(shù)人員公知的條件下進行(制備酰胺的一般參考R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全″，VCH Publishers，New York，1989，pp.972-976)。例如化合物式XLVIII和氯化銨的反應在1-羥基苯并三唑，碳二亞胺試劑和胺堿如二異丙基乙基胺存在下進行，得到酰胺式XLIX。該反應通常在極性溶劑如DMF中進行，反應溫度為0℃-40℃。酰胺式XLIX轉(zhuǎn)化為化合物式I化合物通過反應流程1所示的方法進行。
反應流程19 反應流程19說明了從活性甘氨酸衍生物式L開始合成α-取代的(N-磺酰氨基)乙酰胺中間體式III的一個方法?；衔锸絃和烷基化試劑如烷基鹵化物(例如烷基氯化物，烷基溴化物或烷基碘化物)或烷基磺酸酯(例如烷基甲磺酸酯，烷基甲苯磺酸酯或烷基三氟甲磺酸酯)的反應(參見Haufe，G.；Laue，K.W.；Triller，M.U.；Takeuchi，Y.；Shibata，N.四面體1998，54，p.5929-5938；Kroger，S.；Haufe，G.氨基酸，1997，12，p.363-372)在堿如碳酸鉀和添加劑如四丁基溴化銨存在下于惰性溶劑如乙腈中進行，反應溫度25℃-70℃之間，得到化合物式LI。除去二苯亞甲基保護基是在本領域技術(shù)人員公知的條件下進行(參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，WileyInterscience，New York，1999，pp.587-588)。例如化合物式LI在溶劑如二乙醚中的溶液使用酸水溶液(例如含水HCl)處理，一般反應溫度為0℃-30℃之間，得到胺酯式LII。轉(zhuǎn)化酯式LII為酰胺式II使用本領域技術(shù)人員公知的方法進行。例如當化合物式LII是乙酯時，酯的水解通過用酸如HCl的乙醚溶液處理完成，一般是在回餾溶劑中加熱反應混合物。得到的酸中間體然后通過在標準條件下(例如用亞硫酰氯和甲醇處理)轉(zhuǎn)化為酰氯，隨后在溶劑如甲苯中和氨水反應被轉(zhuǎn)化為甲基酯式LII(參見R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全″，VCHPublishers，New York，1989，pp.972-976)。胺式II轉(zhuǎn)化為化合物式I按照反應流程1所述進行。
反應流程20 制備化合物式LVII如反應流程20所示。烯烴LIII如反應流程18所述從中間體式XLIV和l-溴-2-甲基-2-丙烯制備。使用HF-吡啶在溶劑如THF中于反應溫度0℃-25℃之間處理烯烴式LIII，得到氟烷基化合物式LIV。轉(zhuǎn)化化合物式LIV為酰胺式LV按照反應流程18所示進行。轉(zhuǎn)化酰胺式LV為化合物式LVI按照反應流程I所述進行。
反應流程21 化合物式LXII和式LXIV的合成在反應流程21中說明。2-氨基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯(在反應流程19中從(二苯亞甲基氨基)乙酸乙基酯和l-溴-2-甲基-2-丙烯制備)用磺?；噭┤缁酋Ｂ仍趬A如三乙基胺存在下和在惰性溶劑如二氯甲烷中處理，得到酯式LVII。酯式LVII和HF-吡啶的反應在溶劑如THF中于反應溫度0℃-25℃之間進行，得到氟烷基衍生物式LVIII和內(nèi)酯式LIX的混合物。分離這些產(chǎn)品，分別進行以下的反應。
使用本領域技術(shù)人員公知的方法將酯式LVIII水解為酸式LX(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有機合成中的保護基″，WileyInterscience，New York，1999，pp.373-442)。例如用氫氧化鈉水溶液在溶劑如甲醇中處理酯式LVHI得到酸式LX。酸式LX使用反應流程18所述用于制備酰胺式XLIX的方法轉(zhuǎn)化為酰胺式LXI。從化合物式LXI制備酰胺式LXII按照反應流程1所述進行。
對于內(nèi)酯式LIX，使用氨水處理得到酰胺式LXIII。該反應特別在封管中加熱進行。反應溫度在40℃-80℃之間。進一步轉(zhuǎn)化中間體式LXIII為磺酰胺式LXIV按照反應流程1所述進行。
反應流程22 制備二氟烷基酰胺式LXIX的合成工序表示于反應流程22?；衔锸絃使用4-溴-1-丁烯在堿如碳酸鉀和四烷基銨鹵化物鹽如四丁基溴化銨存在下，在溶劑如CH3CN中于溫度20℃-70℃下處理。二苯亞甲基保護基的除去如反應流程19所述，得到中間體胺，然后用磺?；噭┤缁酋Ｂ葘ζ溥M行處理得到酯式LXV。烷基化磺酰胺上的N使用反應流程1的方法進行，得到化合物式LXVI。轉(zhuǎn)化烯烴式LXVI為醛式LXVII是通過該烯烴和四氧化鋨及三甲胺N-氧化物在溶劑如丙酮中的反應，隨后用高碘酸鈉處理，反應溫度一般為20℃-40℃。醛式LXVII和氟化試劑如DAST的反應在溶劑如二氯甲烷中進行，得到二氟烷基衍生物式LXVIII。
化合物式LXVIII轉(zhuǎn)化為酰胺式LXIX通過使用堿如氫氧化鈉水解該酯成為酸，在溶劑如甲醇中進行。中間體酸被轉(zhuǎn)化為酰胺使用本領域技術(shù)人員公知的條件(參見R.C.Larock″有機反應轉(zhuǎn)化大全″，VCH Publishers，New York，1989，pp.972-976)。例如該酸和氯化銨在羥基苯并三唑和碳二亞胺試劑及胺堿如二異丙基乙基胺存在下的反應得到酰胺式LXIX，該反應一般在極性溶劑如DMF中于反應溫度0℃-40℃進行。
反應流程23 α-氨基酰胺式LXXI使用反應流程23所示的反應制備。酰胺式LXX按照反應流程9所述制備。使用伯胺或仲胺在溶劑如THF中于反應溫度20℃-40℃之間處理化合物式LXX得到胺式LXXI。
在一個優(yōu)選的實施方案中本發(fā)明包括化合物式la或其藥學上可接受的鹽。
其中R1選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基或C2-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代羥基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和鹵素；(b)任選被羥或鹵素取代的C3-7環(huán)烷基；R2選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代鹵素，C1-4烷氧基和NR4R5；(b)任選被以下基團取代的C3-7環(huán)烷基甲基氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，C1-4烷基C(＝O)NH-和C1-4烷基OC(＝O)NH-；(c)直鏈或支鏈C1-6烷基-C(＝O)-A；(d)-B-萘基；(e) D和E每個獨立地是直接鍵，直鏈或支鏈C1-6烷基，C2-6鏈烯基，或C3-7環(huán)烷基；Z選自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，羥基，-OCHF2，-OCF3，-CF3，和-CHF2；X和Y每個獨立地選自H，羥基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，C1-4烷基S-，C1-4烷基S(O)-，C1-4烷基SO2-，硝基，F(xiàn)3S-和氰基；-OR6；-NR4R5；-NR7C(＝0)R8；-NR7C(＝O)OR8；-NHSO2C1-4烷基；-N(SO2C1-4烷基)2；-C(＝O)W，其中W選自羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯氧基和-NR4R5；-OC(＝O)C1-4烷基；-苯基，其中所述苯基任選被以下基團取代氰基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基S-，CH3C(＝O)，C1-4烷基S(O)-或C1-4烷基SO2-；和雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)基任選被選自以下的取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，(鹵素)C1-4烷基，和CO2C1-4烷基；(f)-B-(雜環(huán))，其中該雜環(huán)選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)任選被選自以下的取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，CO2C1-4烷基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；(g)-B-(哌啶-4-基)，其中所述哌啶-4-基任選被以下取代基取代直鏈或支鏈C1-6烷基，CH2C(＝O)苯基，苯基和苯基甲基，其中所述C1-6烷基和所述苯基任選被以下取代基取代氰基，鹵素，苯并咪唑-2-基，吡啶基和四氫呋喃-2-基；和-C(＝O)W′，其中W′選自C1-4烷氧基，R9和-NR4R5；A是羥基，C1-4烷氧基或NR4R5；B是直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基；R3是苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x被選自以下的取代基取代鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-和鹵素CH2-；R4和R5每個獨立地是H，直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基，C3-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基甲基，C1-4烷氧基，苯基，芐基，吡啶基，哌啶-4-基，茚滿-1-基，茚滿-2-基，四氫呋喃-3-基或吡咯烷-3-基，其中每個任選地被以下取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，羥基甲基，芐氧基甲基，苯基，吡啶基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(鹵素)3C-O-，(鹵素)2CH-O-，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-6烷基)哌嗪-l-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-芐基哌嗪-1-基，4-吡啶基哌嗪-1-基，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R4和R5一起可以是嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，十氫喹啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，[1，4]-噁嗪-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基或2，3-二氫-1H-吲哚-1-基，其中每個任選地被以下取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH2-，鹵素CH2-，苯基，吡啶基，芐基，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R6是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基或苯基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，(C1-4烷基)(苯基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(CI-6烷基)哌嗪-1-基；R7是H，直鏈或支鏈C1-6烷基；R8是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，苯基，吡啶基或呋喃基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(CI-6烷基)哌嗪-l-基；R9是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基，苯基，噁唑基或吡啶基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-l-基；或其非毒性的藥學上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明包括化合物式Ia或其藥學上可接受的鹽，其中R3是任選被選自以下的取代基取代的苯基鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-和鹵素CH2-。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明包括化合物式Ia或其藥學上可接受的鹽，其中R2是 生物學試驗方法化合物式(I)被期望具有γ-分泌酶抑制活性。鑒定γ-分泌酶活性要求可信和精確的試驗方法，并能方便地鑒定γ-分泌酶的分裂產(chǎn)物，特別是Aβ。本發(fā)明化合物的γ-分泌酶抑制活性已由例如使用以下所述的該活性的試驗證實。正如使用該活性的試驗所測定的，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物顯示出能夠抑制γ-分泌酶活性。
本發(fā)明提供的化合物也可用作測定抑制Aβ產(chǎn)生的潛在藥物學能力的標準和試劑。這將以包括本發(fā)明化合物的在商業(yè)用的藥包的形式提供。
體外鑒定γ-分泌酶抑制劑的結(jié)合試驗可以使用競爭結(jié)合試驗鑒定抑制放射性標記的γ-分泌酶抑制劑結(jié)合的分子，和因此抑制γ-分泌酶活性。例如[3H]-化合物A能夠用于與來自THP-1細胞的膜的結(jié)合試驗(Seiffert，D.；Bradley，J.et al.，J.Biol.Chem.2000，275，34086-34091)?；衔顰是(2R，3S)Nl-[(3S)-六氫-1-(3-苯氧基芐基)-2-氧-1H-氮雜-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丙基)-丁二酰胺，其合成記載于美國專利US 6331408(12/18/2001)；PCT公開的WO00/28331；PCT公開的WO 00/07995；和Seiffert，D.，Bradley，J.等人，J.Biol.Chem.2000，275.34086-34091。
化合物A在這些試驗中THP-1細胞在旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)基RPMI 1640中生長，其中含有L-谷氨酰胺和10μM β-巰基乙醇，密度為5×105細胞/ml。離心回收細胞，將細胞小丸在干冰/乙醇中迅速凍結(jié)，使用前儲存于-70℃。大約2×104THP-1細胞的小丸使用Brinkman Polytron在位置6均化10秒鐘。勻漿于48,000xg離心12分鐘，得到的小丸通過反復均化和離心被洗滌，最后將細胞小丸再懸浮于緩沖液中，得到的蛋白質(zhì)濃度約0.5mg/ml。試驗通過將150μl膜懸浮液加入到150μl試驗緩沖液中開始，后者含有0.064μ Ci放射性配體和各種濃度的未標記化合物。結(jié)合試驗在96穴聚丙烯板中進行，一式兩份，最終體積0.3ml含有50mM Hepes，pH＝7.0，和5％二甲基亞砜。非特定結(jié)合使用300nM化<p>
a基于IC50值的活性+++＝＜50nM++＝50-500nM+＝＞500nM和＜10,000nM
基于抑制從膜制劑形成的Aβ鑒定γ-分泌酶抑制劑的體外試驗含有功能活性γ-分泌酶和β-APP底物的離析出的膜部分能夠產(chǎn)生包括Aβ的γ-分泌酶分裂產(chǎn)物(Roberts，S.B.；Hendrick，J.P.；Vinitsky，A.；Lewis，M.；Smith，D.W.；Pak，R.PCT公開WO01/0175435；Fechteler，K.；Kostka，M.；Fuchs，M.專利申請No.DE 99-19941039；Shearman，M.；Beher，D.etal.，Biochemistry，2000，39，8698-8704；Zhang，L.Song，L.et al.，生物化學2001，40，5049-5055)。離析出的膜部分能夠從人體得到的細胞株如HeLa和H4制備，它們已用野生類型的或變異形式的β-APP或人體堿性磷酸酯酶β-APP融合結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)染，并且穩(wěn)定地表達高水平的γ-分泌酶底物。當膜從0-4轉(zhuǎn)移至37℃時，內(nèi)源的γ-分泌酶存在于0-4℃分裂β-APP底物制備的離析出的膜中。鑒定包括Aβ的分裂產(chǎn)物可使用標準技術(shù)監(jiān)測，例如免疫沉淀反應(Citron，M.；Diehl，T.S.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，13170-13175)；西部斑(Klafki，H.-W.；Ambramowski，D.et al.，J.Biol.Chem..1996，271，28655-28659)；被Seubert，P.；Vigo-Pelfrey，C.等人(Nature，1992，359，325-327)闡明的酶結(jié)合的免疫吸附試驗(ELISA)；或使用含有膜和Aβ的均勻試樣的時間-解析熒光法的優(yōu)選方法(Roberts，S.B.；Hendrick，J.P.；Vinitsky，A.；Lewis，M.；Smith，D.W.；Pak，R.PCT Publication WO 01/0175435；Shearman，M.；Beher，D.et al.，Biochemistry，2000，39，8698-8704)。存在于含有膜的均勻試樣中的Aβ能夠通過時間-解析熒光法使用認為有不同表位Aβ的兩個抗體鑒定?？贵w之一能夠識別存在于Aβ中的、但是不存在于母體片斷中的表位；優(yōu)選抗體結(jié)合于由γ-分泌酶分裂產(chǎn)生的Aβ的羧基末端。另一抗體結(jié)合于存在于Aβ中的任何其他表位。例如結(jié)合于Aβ肽的N末端區(qū)域(例如26D6-B2-B3；SIBIA Neurosciences，La Jolla，CA)或C-末端(例如9S3.2抗體，生物溶液，Newark，DE)的抗體是公知的?？贵w使用一對熒光加成物標記，當加成物和結(jié)合到N-和C-末端或Aβ區(qū)域的結(jié)果極接近時，熒光加成物轉(zhuǎn)移熒光能量。沒有熒光說明不存在分裂產(chǎn)物，是由于抑制γ-分泌酶的結(jié)果。離析出的膜試驗能夠用于鑒定抑制γ-分泌酶分裂活性和Aβ產(chǎn)生的候補試劑。
典型的基于膜的試驗需要在96-或384-穴的培養(yǎng)皿中有45μg膜蛋白質(zhì)/穴。在中性緩沖液中的膜和試驗化合物結(jié)合，并且在0-4至37℃之間轉(zhuǎn)移。試驗試劑一般可由合成的化合物，來自細菌或真菌發(fā)酵提取物的次級代謝產(chǎn)物或來自植物或礦物試樣的提取物組成。全部合成試劑最初在劑量范圍10-100μM或在足以稀釋到最低細胞毒性的提取液情況下篩選。使用試驗試劑培育膜繼續(xù)約90分鐘，此時將熒光標記的抗體加入到每一穴中，以便測定Aβ的數(shù)量。(時間-解析熒光測定方法和Aβ的定量在其他地方描述(Roberts，S.B.；Hendrick，J.P.；Vinitsky，A.；Lewis，M.；Smith，D.W.；Pak，R.PCT公開WO01/0175435；Shearman，M.；Beher，D.等人.，生物化學，2000.39，8698-8704)。通過分析培養(yǎng)皿在熒光板上的讀數(shù)得到結(jié)果，并且和模擬處理的膜及已知Aβ的數(shù)量的試樣進行比較構(gòu)成標準濃度曲線。有確定作用的化合物是相對于對照試樣抑制Aβ至少50％最初試驗濃度的化合物。假如發(fā)現(xiàn)化合物有活性，則進行劑量依賴試驗以確定抑制Aβ產(chǎn)生所必需的最低劑量。假如Ki值低于10μM，化合物作為活性γ-分泌酶抑制劑被記錄。
本發(fā)明化合物進行上述試驗得到的實施例結(jié)果列于表2。在表2中抑制濃度(IC50)低于或等于50nM以+++表示；50nM-500nM以++表示；500nM-10000nM以+表示。
表2基于抑制從膜制劑形成的Aβ體外試驗的實施例活性
a基于IC50值的活性+++＝或＜50nM++＝50-500nM+＝＞500nM和＜10,000nM基于抑制在培養(yǎng)細胞中形成的Aβ的體外試驗鑒定γ-分泌酶抑制劑培養(yǎng)的人體細胞株如HEK293和H4細胞，它們表達APP和γ-分泌酶活性，或者過度表達野生型APP，變異APP或APP的融合蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)染衍生細胞株，后者的轉(zhuǎn)染衍生細胞株將分泌Aβ肽到培養(yǎng)介質(zhì)中，能夠如前所述定量(Dovey，H.，John，V.et al.，J.Neurochem.2001，76，173-181)。使用γ-分泌酶抑制劑培育的細胞能夠降低Aβ肽的產(chǎn)生。例如穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染過度表達上述HPLAP-APP融合蛋白質(zhì)的H4細胞如上所述生長，分離，并且調(diào)節(jié)到2×105細胞/ml。得到的100μl懸浮液加入到96-穴培養(yǎng)皿的每一穴中。4小時以后移去介質(zhì)，用含有各種稀釋度的試驗化合物的100μl無血清介質(zhì)代替。培養(yǎng)皿于37℃培育18小時，移出整分100μl組織培養(yǎng)上清液，以便如上所述使用均勻試樣的時間-解析熒光法測定Aβ水平。另外也可以使用上述測定Aβ的其他方法。Aβ的抑制程度用于計算試驗化合物的IC50值。當上述試驗中測定的IC50值低于50μM時，本發(fā)明的化合物被認為是有活性的。
本發(fā)明化合物進行上述試驗得到的實施例結(jié)果列于表3。在表3中抑制濃度(IC50)低于或等于50nM以+++表示；50nM-500nM以++表示；500nM-50000nM以+表示。
表3基于抑制在培養(yǎng)細胞中形成的Aβ體外試驗的實施例活性
a基于IC50值的活性+++＝＜50nM++＝50-500nM+＝＞500nM和＜10,000nM在一個或所有上述試驗中說明本發(fā)明化合物具有IC50值低于10μM，因此化合物式I或其藥物組合物可以用于治療，緩解或消除與抑制β-淀粉樣肽有關(guān)的疾病或其他疾病。
除了分裂APP，γ-分泌酶還分裂其他底物，包括Notch族的跨膜受體(參見Selkoe，D.Physiol.Rev.2001，81，741-766；Wolfe，M.J.Med.Chem.2001 44，2039-2060)；LDL與蛋白質(zhì)相關(guān)的受體(May，P.，Reddy，Y.K.，Herz，J.J.Biol.Chem.2002，277，18736-18743)；ErbB-4(Ni，C.Y.，Murphy，M.P.，Golde，T.E.，Carpenter，G.Science 2001，294，2179-2181)；E-鈣黏連素(Marambaud，P.，Shioi，J.，et al.，EMBO J.2002，21，1948-1956)和CD44(Okamoto，I.，Kawano，Y.，et al.，J.Cell Biol.2001，155，755-762)。假如抑制非APP底物的分裂在人體中引起不理想的效果，所需的γ-分泌酶抑制劑能夠優(yōu)選抑制APP分裂為不需要的底物。Notch分裂能夠直接通過測定分裂產(chǎn)物數(shù)量或間接通過測定分裂產(chǎn)物對轉(zhuǎn)錄的效果來監(jiān)測(Mizutani，T.，Taniguchi，Y.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001，98，9026-9031)。
通過γ-分泌酶抑制劑測定Aβ減少的體內(nèi)試驗體內(nèi)試驗可用于說明γ-分泌酶活性的抑制作用。在這種試驗中，動物例如小鼠表達正常APP和γ-分泌酶水平，或者被設計表達更高APP水平，因此Aβ能夠用于說明γ-分泌酶抑制劑的效用(Dovey，H.，John，V.，et al.，J.Neurochem.2001，173-181)。在這種試驗中將γ-分泌酶抑制劑對動物給藥，在許多區(qū)域例如血漿，大腦脊髓液，腦提取物中的Aβ水平能夠使用上述方法對Aβ水平進行監(jiān)測。例如過度表達人體APP的Tg2576小鼠用γ-分泌酶抑制劑通過口服管飼法以，可以測量到Aβ減少的劑量給藥，一般低于100mg/kg。給藥3小時以后收集血漿，大腦和CSF，在液體氮中冷凍，儲存于-80℃直到進行分析。對于測定Aβ，在PBS中使用0.1％的Chaps將其稀釋15倍，而對于測定CSF，在1％Chaps中使用蛋白酶抑制劑(5μg/ml亮肽素，30μg/ml抑肽酶，1mM苯基甲基磺?；?，1μM胃酶抑素)將其稀釋15倍。大腦以24ml溶液/g腦組織在1％Chaps中使用蛋白酶抑制劑均化，將勻漿于4℃在100,000xg下離心1小時。得到的上清液使用蛋白酶抑制劑在1％Chaps中稀釋10倍。血漿，CSF和腦溶胞產(chǎn)物中的Aβ水平使用均勻樣品的時間-解析熒光法或上述方法之一進行測定。
假如在劑量100mg/kg下至少減少Aβ50％，認為γ-分泌酶抑制劑在上述體內(nèi)試驗之一中是有活性的。
因此式I化合物或其藥物組合物可以用于治療，緩解或消除與β-淀粉樣肽有關(guān)的疾病或其他疾病。
在另一實施方案中，本發(fā)明包括含有和藥學上可接受的輔劑，載體或稀釋劑結(jié)合的至少一種化合物式I的藥物組合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動物中需要抑制β-淀粉樣肽從而治療或預防疾病的方法，包括使用治療有效量的化合物式I或其非毒性的藥學上可接受的鹽，溶劑化物或其水合物對所述哺乳動物給藥。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動物中需要治療阿爾茨海默氏病或唐氏綜合癥的方法，包括使用治療有效量的化合物式I或其非毒性的藥學上可接受的鹽，溶劑化物或其水合物對所述哺乳動物給藥。
對于治療應用，藥理學活性化合物式I通常以藥物組合物給藥，該藥物組合物包括(或)作為基本活性成分的至少一種上述化合物，并且結(jié)合固體或液體狀的藥學上可接受的載體，并且任選結(jié)合藥學上可接受的、標準的或常規(guī)技術(shù)中使用的輔劑和賦形劑。
該藥物組合物包括各種合適的制劑形式，如口服，非腸道給藥(包括皮下，肌內(nèi)，真皮內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥)，支氣管或鼻內(nèi)給藥。假如使用固體載體，制劑可以是片劑，以粉末放置在硬膠囊中，或丸劑，或者是錠劑或糖錠。固體載體可以含有普通的賦形劑如黏合劑，填充劑，成片潤滑劑，崩解劑和潤濕劑等。假如需要，片劑可以通過普通技術(shù)包衣；假如使用液體載體，制劑可以是糖漿，乳液，軟膠囊，注射用的無菌載體，水或非水液體懸浮液形式，或者可以是干產(chǎn)品，使用前用水或其他合適的媒介物配制。液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑，乳化劑，潤濕劑，非水賦型劑(包括食用油)，防腐劑以及調(diào)味劑和/或著色劑。對于非腸道給藥，賦形劑通常包括至少大部分的無菌水，不過可以使用食鹽水溶液，葡萄糖水溶液等。也可以使用注射懸浮液，此時可以使用普通的懸浮劑。常規(guī)的防腐劑，緩沖劑等也可以加入到非腸道給藥制劑形式中。該藥物組合物通過對所需含有適量活性成分(即本發(fā)明的式I化合物)制劑的合適的常規(guī)技術(shù)制備。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，17th edition，1985。
達到治療效果的化合物式I的劑量不僅依賴于如患者的年齡，體重，性別和給藥方式各種因素，還依賴于所需的β-AP抑制程度和對于涉及的特殊疾病癥狀使用的特定化合物的效力。另外還要關(guān)注特定化合物的治療和劑量可以以單位劑量形式給藥，單位劑量形式由本領域技術(shù)人員調(diào)節(jié)，以便反映相對活性水平。決定被使用的特定劑量(每天給藥的次數(shù))屬于醫(yī)師決定的范圍，并且可以根據(jù)本發(fā)明的特定情況通過劑量滴定法改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。
化合物式I或其藥物組合物對于患如本文所述的與β-AP產(chǎn)生有關(guān)的疾病的哺乳動物包括人適宜的日劑量當腸道度給藥時是約0.05mg/kg到約10mg/kg，優(yōu)選約0.1到2mg/kg；對于口服給藥，劑量范圍是約1到約75mg/kg，優(yōu)選0.1到10mg/kg體重?；钚猿煞謨?yōu)選以相同劑量給藥，每天一次到四次。但是通常以小劑量給藥，劑量逐漸增加直到在確定治療的情況下對患者的最佳劑量。根據(jù)優(yōu)良的臨床實踐，優(yōu)選使用本發(fā)明化合物以產(chǎn)生有效抗淀粉樣蛋白效果而不引起有害或不希望的副反應的濃度水平給藥。但是應該理解實際上給藥的化合物數(shù)量由醫(yī)師決定，并且考慮相關(guān)情況如所治療的疾病狀態(tài)，所選擇的給藥化合物，選擇的給藥方式，患者的年齡，體重和個體反應以及患者綜合癥的嚴重程度。
給出以下實施例用以說明本發(fā)明，不以任何方式構(gòu)成對本發(fā)明的限制，因為在本發(fā)明精神范圍內(nèi)對本發(fā)明的許多變化是可能的。
具體的實施方式在以下實施例中所有給出的溫度是攝氏度，熔點使用ThomasScientific Unimelt的毛細管熔點儀測定，沒有校正；質(zhì)子核磁共振光譜(1H NMR)使用Bruker Avance300，Bruker Avance 400，或BrukerAvance 500光譜儀記錄；所有光譜在指定的溶劑中測定，化學位移以δ為單位從內(nèi)標四甲基硅烷(TMS)向低磁場移動，質(zhì)子偶合常數(shù)以赫茲(Hz)記錄。分裂圖形規(guī)定如下s表示單峰；d表示雙峰；t表示三重峰；q表示四重峰；m表示多重峰；br表示寬峰；dd表示雙重雙峰；br d，寬雙峰；dt表示雙重三峰；br s寬單峰；dq表示四重雙峰。紅外(IR)光譜使用溴化鉀(KBr)或氯化鈉膜，用Jasco FT/IR-410或Perkin Elmer 2000FT-IR光譜儀測定，從4000cm-1-400cm-1，校準到1601cm-1聚苯乙烯膜的吸收，以厘米倒數(shù)(cm-1)記載。旋光度[α]D使用RudolphScientific Autopol IV旋光儀在指定溶劑中測定，濃度以mg/mL給出。低分辨質(zhì)譜(MS)和表觀分子(MH+)或(M-H)+使用Finnegan SSQ7000測定。高分辨質(zhì)譜使用Finnegan MAT900測定。液相色譜(LC)/質(zhì)譜使用Shimadzu LC結(jié)合Water Micromass ZQ進行。
使用以下縮寫字DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲亞砜)，Leu(亮氨酸)；TFA(三氟乙酸)；DAST[(二乙基氨基)硫三氟化物]，HPLC(高壓液體色譜法)；rt(室溫)；aq.(含水的)。
反應流程1的舉例 (2R)-2-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-甲基戊酰胺往(D)-亮氨酸酰胺鹽酸化物(0.25g，1.5mmol)和Et3N(0.43mL，3.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入4-氯苯磺?；?380mg，1.8mmol)。將得到的溶液于室溫攪拌18小時，反應用二氯甲烷(200mL)稀釋，用H2O，0.5N HCl，食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，得到標題化合物(410mg)，為白色固體，產(chǎn)率90％。MS(ESI)，(M+H)+305.2；1HNMR(DMSO-d6)δ7.77(d，2H，J＝8.7)，7.62(d，2H，J＝8.7)，6.90(brs，1H)，3.67(m，1H)，1.54(m，1H)，1.31(m，2H)，0.81(d，3H，J＝7.0)，0.71(d，3H，J＝7.0)。
轉(zhuǎn)化III為I的方法A (2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基戊酰胺(實施例1)(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-甲基戊酰胺(300mg，1mmol)，K2CO3(170mg，1.2mmol)，和4-甲氧基芐基氯(170mg，1.1mmol)在DMF(25mL)中被加熱到60℃18小時。反應用EtOAc(150mL)稀釋和用H2O，食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，濃縮得到粗的白色蠟狀物，進一步用快速色譜法提純(SiO2，25％ EtOAc/己烷)得到標題化合物(297mg)為白色固體，產(chǎn)率70％。[a]D＝+44.2(c1.00，MeOH)；MS(ESI)，(MH)-422.9；1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝7.0)，7.42(d，2H，J＝7.0)，7.25(d，2H，J＝8.0)，6.79(d，2H，J＝8.0)，6.25(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.36(dd，2H，J＝50，15)，4.26(t，1H，J＝7.2)，3.78(s，3H)，1.83(m，1H)，1.18-1.34(m，2H)，0.75(d，3H，J＝7.0)，0.67(d，3H，J＝7.0)；IR(KBr)3480，2959，1693，1674，1514，1333，1158cm-1。
轉(zhuǎn)化III為I的方法B
6-二甲基氨基煙酸甲酯6-氯煙酸甲酯(4.0g，23mmol)在二甲基胺/MeOH(2M，80mL，160mmol)中的溶液在壓力容器中于95℃攪拌2小時，冷卻到室溫，濃縮。將殘留物溶解在EtOAc(250mL)中，用水洗滌(2×150mL)，在Na2SO4上干燥，濃縮得到標題化合物為褐色固體(4.1g，98％)。MS(ESI)，(M+H)+181.24；1H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.99(d，1H，J＝9.2)，6.45(d，1H，J＝9.2)，3.85(s，3H)，3.15(s，6H)。
2-二甲基氨基-5-羥甲基吡啶6-二甲基氨基-煙酸甲酯(4.14g，23.0mmol)在無水乙醚(80mL)中的溶液于0℃用氫化鋰鋁處理(1M，乙醚中，20mL，20mmol)。將該混合物室溫攪拌0.5小時，再冷卻到0℃，使用NaHCO3(10mL)飽和水溶液猝滅，得到的混合物于室溫攪拌0.5小時，過濾，用乙醚洗滌。合并的濾液在Na2SO4上干燥，濃縮后得到標題化合物為米色蠟狀固體(3.5g，100％)。MS(ESI)，(M+H)+153.4；1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝2.4)，7.47(dd，1H，J＝2.4，8.8)，6.45(d，1H，J＝8.8)，4.50(s，2H)，3.06(s，6H)，1.98(br s，1H)。

(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(2-二甲基氨基吡啶-5-基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰胺TFA鹽(實施例459)往(2R)-2-[(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基戊酰胺(按照反應流程20制備或從γ-氟-D-Leu-OH甲酯制備，Papageorgiou等人.，Bioorg.&amp; Med.Chem.Lett.1994，Vol.4，p.p.267-272；0.060g，0.18mmol)，2-二甲基氨基-5-羥基甲基吡啶(71mg，0.46mmol)，三苯基膦(122mg，0.464mmol)在二氯甲烷(9.5mL)的渾濁溶液中于室溫滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(75μL，0.46mmol)。得到的淡黃色溶液于室溫攪拌2小時，于真空下濃縮。將殘留物溶解在甲醇中，使用反相制備HPLC(YMC S5，ODS，+MeOH-水-TFA)提純，得到標題化合物白色泡沫(90mg，85％)。MS(ESI)，(M+H)+457.2；1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.95(d，1H，J＝9.6)，7.77(d，2H，J＝6.8)，7.51(d，2H，J＝6.8)，6.76(d，2H，J＝9.6)，6.34(s，1H)，6.02(s，1H)，4.58(br d，1H，J＝8.4)，4.46(d，1H，J＝16.0)，4.06(d，1H，J＝16)，3.29(s，6H)，2.50(m，1H)，1.39(m，1H)，1.25(d，3H，J＝22.0)，1.17(d，3H，J＝22.0)。
反應流程1-固體支持物的舉例 聚合物-連接的D-Leu-NH2FMOC-保護的Rink酰胺樹脂(30g，0.61mmol/g，18mmol)用哌啶/DMF溶液(250mL)處理?；旌衔镉谑覝卣袷?4小時，干燥，用DMF(5×200mL)，二氯甲烷(5×200mL)洗滌，于真空下干燥。樹脂然后用FMOC-D-Leu-OH(22g，62mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(2.5g，18mmol)，1，3-二異丙基碳二亞胺(9.8mL，62mmol)和DMF(250mL)處理?；旌衔锉徽袷?0小時，瀝干，用DMF(4×200mL)，DMF-水(1∶1，3×200mL)，DMF(3×200mL)，MeOH(3×200mL)，二氯甲烷(3×200mL)洗滌，干燥。反應完成和樹脂連接的FMOC-D-Leu-NH2(0.56mmol/g)的荷載通過用10％(v/v)TFA/二氯甲烷(2mL)處理52mg樹脂，得到11mg FMOC-D-Leu-NH2確定，樹脂連接的FMOC-D-Leu- NH2用20％(v/v)哌啶/DMF溶液(250mL)脫保護，得到聚合物連接的D-Leu-NH2(20g)。
聚合物連接的(R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-甲基戊酰胺上述聚合物連接的D-Leu-NH2(20g)使用二氯甲烷(150mL)，吡啶(100mL)和4-氯苯基磺?；?20.0g，94.8mmol)處理。將該混合物振蕩24小時，瀝干，用DMF(4×200mL)，二氯甲烷(4×200mL)洗滌，濃縮，得到聚合物連接的(R)-2-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-甲基戊酰胺，是黃色樹脂(22g)。反應完成和樹脂(0.57mmol/g)的荷載通過用10％(v/v)TFA/二氯甲烷(2mL)處理50mg樹脂，得到8.7mg的(R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-甲基戊酰胺確定。
(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-甲基芐基)氨基]-4-甲基戊酰胺(實施例60)往聚合物連接的(2R)-2-[N-(4-氯苯磺酰基)氨基]-4-甲基戊酰胺(負載0.45mmol/g，50.0mg，0.0225mmol)，4-甲基芐基溴(44mg，0.24mmol)和DMF(1.5mL)的混合物中加入2-叔丁基亞胺-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫-1，3，2-二氮雜-膦(0.10mL，0.34mmol)。得到的混合物于室溫被振蕩2天瀝干，用DMF(4×2mL)，MeOH(4×2mL)和二氯甲烷(4×2mL)洗滌。然后樹脂用10％(v/v)TFA/二氯甲烷處理。將混合物振蕩1小時，過濾，用二氯甲烷(2×0.5mL)洗滌，合并的濾液于真空下濃縮，得到標題化合物為米色固體(7.7mg，100％，HPLC純度＞95％)。HRMS(ESI)，(M-H)-，C20H24SClN2O3計算值407.1206，測定值407.1201；1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝8.0)，7.44(d，2H，J＝8.0)，7.22(d，2H，J＝8.0)，7.08(d，2H，J＝8.0)，6.29(br s，1H)，5.34(brs，1H)，4.53(d，1H，J＝15.2)，4.34(d，1H，J＝15.2)，4.27(t，1H，J＝7.2)，2.32(s，3H)，1.84(m，1H)，1.30(m，1H)，1.21(m，1H)，0.75(d，3H，J＝6.8)，0.67(d，3H，J＝6.8)；IR(KBr)3467，3367，2956，2869，1694，1670，1340，1160cm-1。
反應流程2的舉例 (2R)-2-(4-甲氧基芐基氨基)-4-甲基戊酰胺D-亮氨酸酰胺鹽酸化物(2.8g，16.8mmol)和p-茴香醛(2.29g，16.8mmol)于甲醇(150mL)中的溶液用無水ZnCl2(538mg，5mmol)處理。得到的懸浮液用一份NaCNBH3(1.05g，16.8mmol)處理，加熱回餾3小時。將反應冷卻到室溫，使用飽和NaHCO3(3mL)猝滅，用EtOAc(500mL)稀釋，用食鹽水洗滌。濃縮得到粗芐基胺為白色蠟狀物，不需要進一步提純。(3.57g，84％).MS(ESI)，(M+H)+251.4；1H NMR(CDCl3)δ7.20(d，2H，J＝6.6)，7.10(br s，2H)，6.88(d，2H，J＝8.4)，5.30(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.63(dd，2H，J＝4.5，12)，1.44-1.65(m，3H)，0.95(d，3H，J＝6.3)，0.80(d，3H，J＝6.3)。

(2R)-2-[N-(4-氯苯磺酰基)-N-(4-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基戊酰胺(實施例1)(2R)-2-[N-(4-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基戊酰胺(3.57g，14.3mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，用Et3N(4.2mL，29mmol)和4-氯苯磺?；?3.6g，17mmol)于室溫處理18小時。除去溶劑，將殘留物溶解于EtOAc(500mL)中。有機溶液用H2O，食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥和濃縮，得到的產(chǎn)物進一步用快速色譜法提純(SiO2，1％ MeOH/二氯甲烷)得到標題化合物(2.4g)為淺色固體，40％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M-H)-422.9；1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝7.0)，7.42(d，2H，J＝7.0)，7.25(d，2H，J＝8.0)，6.79(d，2H，J＝8.0)，6.25(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.36(dd，2H，J＝5.0，15)，4.26(t，1H，J＝7.2)，3.78(s，3H)，1.83(m，1H)，1.18-1.34(m，2H)，0.75(d，3H，J＝7.0)，0.67(d，3H，J＝7.0)；IR(KBr)3480，2959，1693，1674，1514，1333，1158cm-1。
反應流程3的舉例 (2R)-2-[N-(4-嗎啉代己基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-4-甲基戊酰胺(實施例25)(2R)-2-[N-(4-溴己基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-4-甲基戊酰胺(實施例24；按照反應流程1制備；0.20g，0.44mmol)，Et3N(0.25mL，1.7mmol)和嗎啉(150mg，1.7mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液于室溫攪拌18小時，濃縮反應得到白色粗蠟狀物，用快速色譜法(SiO2，85％EtOAc/5％己烷/10％ MeOH)提純，得到標題化合物(112mg)為白色固體，54％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+474.4；1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.0)，7.64(d，2H，J＝8.0)，7.42(br s，1H)6.99(s，1H)，4.25(m，1H)，3.51-3.60(br s，4H)，3.18-3.41(m，2H)，2.25-2.35(br s，4H)，2.27(m，
2H)1.15-1.62(m，9H)，0.80(d，6H，J＝6.0)。
反應流程4的舉例 (2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-氨基芐基)氨基]-4-甲基戊酰胺(實施例48)(2R)-(2-[N-(4-氯苯磺酰基)-N-(4-硝基芐基)氨基]-4-甲基戊酰胺(化合物實施例24；按照反應流程1制備；2.8g，6.6mmol)與10％Pd/C(1g)和濃HCl(1mL)懸浮于MeOH(100mL)中，于氫氣氛下在40psi放置1小時。懸浮液通過C鹽過濾，濃縮后得到標題化合物為褐色固體(2.4g，88％產(chǎn)率)。MS(ESI)，(M+H)+410.1；1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H，J＝8.5)，7.63(d，2H，J＝8.5)，7.52(br s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.0)，7.26(d，1H，J＝8.0)，7.02(br s，1H)，4.70(dd，2H，J＝50，18)，4.30-4.41(m，1H)，3.67(br s，2H)，1.28-1.33(m，3H)，0.86(d，3H，J＝7.0)，0.57(d，3H，J＝7.0)。
(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-甲基氨基芐基)安基]-4-甲基戊酰胺(實施例51)(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-氨基芐基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例48,400mg，1mmol)，Et3N(0.16mL，1.1mmol)，硫酸二甲酯(139mg，1.1mmol)于25mL甲苯中的溶液于室溫攪拌18小時。濃縮反應，置入EtOAc中用H2O，食鹽水洗滌，K2CO3上干燥和濃縮，得到粗的原料和產(chǎn)物的混合物。使用快速色譜法(SiO2，35％ EtOAc/己烷)進一步提純，得到標題化合物195mg，46％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+424.1；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H，J＝8.0)，7.58(d，2H，J＝8.2)，7.47(d，2H，J＝8.0)，7.31(d，2H，J＝8.5)，6.24(br s，1H)，5.16(br s，1H)，4.50(dd，2H，J＝50，17)，4.27(t，1H，J＝10)，2.44(s，3H)，1.74-1.83(m，1H)，1.25-1.33(m，1H)，0.93-1.01(m，1H)，0.74(d，3H，J＝7.0)，0.63(d，3H，J＝7.0)。
(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-二甲基氨基芐基)氨基]-4-甲基戊酰胺(實施例65)(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-氨基芐基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例48，0.10g，0.22mmol)溶解于DMF(5mL)中。往該溶液中加入碘甲烷(62mg，0.44mmol)和碳酸銫(220mg，0.66mmol)。于40℃攪拌反應18小時。將反應物倒入EtOAc和水中，收集有機相，在MgSO4上干燥，濃縮得到油狀殘留物，殘留物被進一步提純(Biotage40S，負載于二氯甲烷中，用25％ EtOAc/己烷洗脫)得到黃色粉末(15mg，16％)。MS(ESI)，(M+H)+438.1；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.74(dd，2H，J＝1.9，6.7)，7.54(dd，2H，J＝1.9，6.8)，7.43(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.6)，7.01(s，1H)，6.61(d，2H，J＝8.8)，4.59(q，2H，J＝16，25)，4.34(dd，1H，J＝5.0，9.3)，2.85(s，6H)，1.27-1.47(m，3H)，0.80(d，3H，J＝5.9)，0.52(d，3H，J＝6.1)。
反應流程5的舉例 {N-[(1R)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基]-N-(4-氯苯磺酰基)氨基}乙酸叔丁基酯(實施例46)(2R)-2-(4-氯苯基磺?；被?-4-甲基戊酰胺(3.00g，9.87mmol)溶解于DMF(50mL)中。往該溶液中加入碳酸鉀(6.0g，39mmol)，溴代乙酸叔丁基酯(6.0mL，39mmol)。將溶液加熱到70℃3小時，反應用EtOAc和飽和NaHC03猝滅。有機層用食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥和濃縮。粗油狀物進一步在Biotage 40M上提純(負載于二氯甲烷，30％EtOAc/己烷洗脫)，得到白色粉末(1.2g，35％)。MS(ESI)，(M+H)+446.3；1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，2H，J＝8.0)，7.52(d，2H，J＝8.0)，6.61(br s，1H)5.45(s，1H)，4.15-4.18(m，1H)，3.09-3.24(m，2H)，2.50-2.58(m，4H)，2.31-2.39(m，2H)，1.92-1.99(m，1H)，1.15-1.59(m，8H)，1.00-1.04(m，7H)，0.71-0.74(m，6H)。
{N-[(1R)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基]-N-(4-氯苯磺酰基)氨基}乙酸(實施例59)將三氟乙酸(15mL)加入到{N-[(1R)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基]-N-(4-氯苯磺?；?氨基}乙酸叔丁酯(0.50g，1.2mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中，于室溫攪拌反應4小時。濃縮反應得到白色固體(0.40g，92％)，不需要進一步提純可以使用。MS(ESI)，(M+H)+363.1；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.90(dd，2H，J＝2.0，6.8)，7.65(dd，2H，J＝2.0，6.8)，7.60(s，1H)，7.06(s，1H)，4.32(d，1H，J＝18)，4.12(t，1H，J＝8.0)，4.02(d，1H，J＝18)，1.55-1.65(m，1H)，1.35-1.45(m，2H)，0.78(d，3H，J＝6.1)，0.73(d，3H，J＝6.1)。
(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(環(huán)丙基氨基甲?；谆?氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例88)往N-[(1R)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基]-N-(4-氯苯磺酰基)氨基}乙酸(實施例59，175mg，0.480mmol)，環(huán)丙基胺(41μL，0.58mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入1-羥基苯并三唑(47mg，0.72mmol)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(144mg，0.720mmol)，于室溫攪拌反應18小時，倒入EtOAc/水混合物中。分離有機層，在MgSO4上干燥和濃縮為清澈的油狀殘留物，殘留物用Biotage 40S進一步提純(40％ EtOAc洗脫，己烷中)，得到白色固體(54mg，29％)。MS(ESI)，(M+H)+402.2；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(dd，2H，J＝1.9，8.9)，7.50(dd，2H，J＝2.0，8.7)，7.40(br s，1H)，6.55(br s，1H)，6.30(br s，1H)，4.23(dd，1H，J＝2.9，8.9)，3.92(d，1H，J＝17)，3.83(d，1H，J＝17)，2.68-2.73(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.50-1.57(m，1H)，1.40-1.49(m，1H)，0.88(d，3H，J＝6.4)，0.87(d，3H，J＝6.7)，0.80(d，2H，J＝7.0)，0.51(t，2H，J＝4.0)。
反應流程6的舉例
4-{[N-((lR)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]甲基}-苯甲酸(實施例89)實施例61的化合物[4-{[N-((lR)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，[354mg，0.782mmol]溶解于甲醇(4mL)中，加入5N NaOH溶液(1mL)，再加入足量的THF(1mL)達到均勻。1小時以后，加入另一份5N NaOH(1mL)，繼續(xù)攪拌2.5小時，溶液用1N HCl酸化到pH2，用CHCl3萃取(2x)。干燥合并的有機層(Na2SO4)，濃縮得到白色固體(343mg，100％)。MS(ESI)，(M+H)+439.17；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.91(d，2H，J＝8.2)，7.81-7.84(m，3H)，7.56(d，2H，J＝8.6)，7.49(d，2H，J＝8.2)，6.55(br s，1H)，5.10(d，1H，J＝15.4)，4.23(dd，1H，J＝4.6，9.7)，4.05(d，1H，J＝15.4)，2.04-2.14(m，1H)，1.20-1.31(m，1H)，0.80-0.89(m，1H)，0.74(d，3H，J＝6.6)，0.68(d，3H，J＝6.6)。
(2R)-2-{[N-(4-氯苯磺酰基)-N-[4-(嗎啉-4-羰基)-芐基]氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例101)往4-{[N-((lR)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-甲基}苯甲酸(50.0mg，0.114mmol)于DMF(0.3mL)中的0℃溶液中加入嗎啉(12.9mg，0.148mmol)，隨后加入1-羥基苯并三唑(18.5mg，0.137mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(26.2mg，0.137mmol)和iPr2NEt(26μL，0.15mmol)。2小時以后將溶液溫熱到室溫，4小時以后將溶液倒入10％檸檬酸水溶液中，用EtOAc(2x)萃取，合并的有機層連續(xù)用水和飽和NaHC03洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮?？焖僦V法提純(SiO2，40-100％EtOAc/己烷)，得到標題化合物為白色固體(46.0mg，79％)。MS(ESI)，(M+H)+508.22；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.68(d，2H，J＝8.6)，7.29-7.47(m，6H)，6.38(br s，1H)，5.75(br s，1H)，4.65(d，1H，J＝16.0)，4.42(d，1H，J＝16.0)，4.32(t，1H，J＝7.5)，3.30-3.85(br m，8H)，1.69-1.78(m，1H)，1.28-1.37(m，1H)，1.08-1.14(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.5)，0.63(d，3H，J＝6.6)。
反應流程7的舉例 4-{[N-((lR)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-甲基l-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(實施例92)往(2R)-2-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-甲基戊酰胺(4.2g，14mmol)于DMF(50mL)的溶液中加入碳酸銫(13.6g，417mmol)。再往反應中加入4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶1-甲酸叔丁基酯(參見Gilissen，C.；Bormans，G.；De Groot，T.；Verbruggen，A.J.Labeled Cmpd.Radiopharm.1999，42，1289；10.4g，282mmol)。于70℃攪拌反應18小時。使用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用EtOAc萃取。收集有機層，用食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，濃縮得到清澈油狀物，該油狀物用Biotage 40S提純(用30％EtOAc洗脫，己烷中)得到白色固體(3.0g，44％)。MS(ESI)，(M+H)+502.1；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.86(dd，2H，J＝2.0，6.8)，7.65(dd，2H，J＝2.0，6.8)7.37(br s，1H)，7.07(brs，1H)，4.19(t，1H，J＝7.6)，3.92(br s，2H)，3.35(dd，1H，J＝15，6.8)，3.05(dd，1H，J＝15，8.1)，1.85(br s，1H)，1.50-1.70(m，4H)，1.38(s，9H)，1.10-1.20(m，1H)，0.80-1.00(m，3H)，0.82(d，6H，J＝7.6)。
(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(哌啶-4-基甲基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例126)往4-{[N-((lR)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(實施例92，2.6克，5.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。于室溫攪拌反應1小時，濃縮得到白色固體(1.6g，84％)。MS(ESI)，(M+H)+402.15；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)，δ7.87(d，2H，J＝8.5)，7.66(d，2H，J＝8.6)，7.41(s，1H)，7.04(s，1H)，4.17(t，1H，J＝7.3)，3.40-3.50(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，2.65-2.80(m，2H)，1.85-2.00(m，1H)，1.20-1.85(m，2H)，1.45-1.60(m，1H)，1.30-1.40(m，1H)，1.10-1.30(m，4H)，0.75-0.90(m，1H)，0.82(d，3H，J＝7.3)，0.80(d，3H，J＝7.0)。
(2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例278)往(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例126，0.10g，0.22mmol)和Et3N(0.06mL，0.5mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中加入異煙酰氯鹽酸化物(56mg，0.32mmol)，于室溫攪拌反應18小時，倒入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液的混合物中，分離有機溶液，用食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，濃縮得到油狀殘留物，殘留物用Biotage 10M提純(用80％EtOAc/己烷洗脫)，得到白色固體(36mg，30％).MS(ESI)，(M+H)+509.20；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.66(brs，2H)，7.80(d，1H，J＝8.6)，7.73(d，2H，J＝8.5)，7.51(d，2H，J＝7，6)，7.41(br s，1H)，6.64(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.70(br s1H)，4.10(br s 1H)，3.71(br s 1H)，3.33(br s，1H)，3.02(dd，2H，J＝4.8，16)，2.70-2.85(br s，1H)，1.50-2.09(m，5H)，1.18-1.33(m，4H，0.73(d，3H，J＝6.7)，0.68(d，3H，J＝6.5)。
4-{[N-(1R)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸乙氧苯基酰胺(實施例256)向(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(哌啶-4-基甲基)氨基]-4-甲基丙酰胺(實施例126，0.10g，0.22mmol)和Et3N(32μL，0.25mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液加入(2-異氰酰-乙基)苯(0.040mL，0.30mmol)。反應于室溫下攪拌18小時，然后倒入飽和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，濃縮得到油狀殘留物。將殘留物用Biotage體系進一步純化(用75％EtOAc/己烷洗脫)，得到所需產(chǎn)物為白色固體(67mg，52％)。MS(ESI)，(M+H)+549.00；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.71(d，2H，J＝8.6)，7.71(d，2H，J＝8.9)，7.15-7.35(m，5H)，6.64(s，1H)，5.86(s，1H)，4.15(dd，1H，J＝5.2，9.5)，3.88(d，1H，J＝13)，3.76(d，1H，J＝13)，3.46(t，2H，J＝6.7)，3.21-3.29(m，1H)，2.97(dd，1H，J＝4.6，14)，2.65-2.85(m，4H)，1.75-1.95(m，3H)，1.00-1.30(m，5H)，0.75-0.80(m，1H)，0.72(d，3H，J＝6.7)，0.67(d，3H，J＝6.7)。
(2R)-2-(N-(4-氯苯磺?；?-N-{1-[2-(4-氰基苯基)-2-氧-乙基]-哌啶-4-基甲基}-氨基)-4-甲基-戊酰胺(實施例286)往(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(哌啶-4-基甲基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例126，0.050g，0.12mmol)和Et3N(0.040mL，0.30mmol)于二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入4-(2-氯乙?；?-芐腈(55mg，0.30mmol)。于室溫攪拌反應18小時，濃縮得到殘留物，殘留物用Biotage體系(用80％EtOAc/己烷洗脫)提純，得到29mg(48％)所需的產(chǎn)物為白色固體。MS(ESI)，(M+H)+545.16；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.5)，7.50-7.65(m，2H)，7.50(d，2H，J＝7.0)，7.35-7.45(m，2H)，6.67(s，1H)，5.32(s，1H)，4.14(dd，1H，J＝5.0，9.0)，3.52(br s，1H)，3.28(t，1H，J＝14)，2.97(dd，1H，J＝3.5，14)，2.82(br s，1H)，1.00-2.00(m，10H)，0.71(d，3H，J＝6.5)，0.66(d，3H，J＝6.5)。
反應流程8的舉例 (2R)-2-{N-(4-氯苯磺酰基)-N-[4-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺
(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-甲基戊酰胺(6.35g，196mmol)，Cs2CO3(5.62g，196mmol)和2-[(4-溴甲基)芐基]氧)四氫吡喃(5.62g，196mmol)在乙腈(200mL)中加熱回餾1小時。反應通過C鹽空吸熱過濾，濾液在真空下濃縮得到白色泡沫(9.5g，96％)，用于下一步反應。MS(ESI)，(M+H)+510.9，1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，2H，J＝8.0)，7.75(d，2H，J＝8.0)，7.39(d，2H，J＝8.0)，7.24(d，2H，J＝8.0)，6.25(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.82(d，1H，Jab＝12)，4.65(m，1H)，4.52(d，1H，Jab＝12)，4.30(d，1H，Jab＝16)，4.20(d，1H，Jab＝16)，3.74(m，2H)，3.46(m，1H)，1.89(m，1H)，1.66(m，6H)，0.97(d，3H，J＝7.0)，0.94(d，3H，J＝7.0)。
(2R)-2-[N-(4-氯苯磺酰基)-N-(4-羥甲基)芐基氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例95)往(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-[4-(四氫吡喃-2-基氧甲基)芐基氨基]-4-甲基-戊酰胺(9.5g，186mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入催化量的對甲苯磺酸，于室溫將混合物攪拌過夜。真空下除去溶劑，得到的泡沫溶解在二氯甲烷(100mL)中，用1N NaOH，H2O，食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，真空下除去濾液中的溶劑。得到的泡沫從熱己烷中結(jié)晶，得到產(chǎn)物為白色固體(7.7g)，92％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+425.17，1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，2H，J＝7.0)，7.46(d，2H，J＝7.0)，7.33(d，2H，J＝8.0)，7.28(d，2H，J＝8.0)，6.26(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.67(br s，2H)，4.59(d，1H，Jab＝16)，4.37(d，1H，Jab＝16)，4.26(t，1H，7.0)，1.86-1.80(m，2H)，1.34-1.28(m，1H)，1.16-1.10(m，1H)，0.96(d，3H，J＝7.0)，0.93(d，3H，J＝7.0)。
甲磺酸4-{[N-((1R)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺酰基)-氨基]甲基}芐基酯往(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-羥甲基-芐基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(1.5g，3.5mmol)于二氯甲烷(15mL)中的冷卻到0℃的攪拌著的溶液中加入Et3N(0.74mL，5.3mmol)。滴加甲磺酰氯(0.29mL，3.5mmol)于5mL二氯甲烷中的溶液，于0℃攪拌反應1小時。反應混合物用25mL二氯甲烷稀釋，迅速用1N HCl，食鹽水洗滌，有機相通過棉塞干燥。真空下除去溶劑，以定量產(chǎn)率得到標題化合物。得到的泡沫用于下一步反應。MS(ESI)，(M-95)+，409.151H NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H，J＝8.0)，7.48(d，2H，J＝8.0)，7.41(d，2H，J＝8.0)，7.38(d，2H，J＝8.0)，6.27(br s，1H)，5.32(br s，1H)，5.24(s，2H)，4.64(d，1H，Jab＝16)，4.43(d，1H，Jab＝16)，4.33(t，1H，J＝6)，2.90(s，3H)，1.90(m，1H)，1.60(m，2H)，0.96(d，3H，J＝7.0)，0.91(d，3H，J＝7.0)。
(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-二甲基氨基甲基-芐基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例110)往甲磺酸4-{[N-((1R)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺酰基)氨基]-甲基}-芐基酯(150mg，0.298mmol)于二氯甲烷(3mL)中的冷卻到0℃的攪拌著的溶液中加入1當量Et3N，再加入二甲胺(0.3mL，2M，THF中)，于室溫攪拌反應過夜，混合物用二氯甲烷稀釋，用H2O，食鹽水洗滌，在MgSO4上干燥和濃縮，得到琥珀色玻璃狀物?？焖偕V法提純(SiO2，10％MeOH/CH2CI2)，得到標題化合物(95mg)，71％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+452.23，1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，2H，J＝8.0)，7.74(d，2H，J＝8.0)，7.63(d，2H，J＝8.0)7.38(d，2H，J＝8.0)，6.23(brs，1H)，5.35(br s，1H)，4.22(d，1H，Jab＝16)，4.14(d，1H，Jab＝16)，3.28-3.23(m，3H)，2.17(br s，6H)，1.95(m，1H)，1.55(m，2H)，0.96(d，3H，J＝7.0)，0.93(d，3H，J＝7.0)。
反應流程9的舉例 (2R)-2-[N-(4-乙?；被S基)-N-(4-氯苯磺酰基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例163)實施例48化合物[(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-氨基芐基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(250mg，0.60mmol)和Et3N(120mg，1.2mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液使用乙酰氯(56mg，0.72mmol)處理。攪拌18小時以后濃縮反應，使用硅膠快速色譜法(1％甲醇/二氯甲烷)提純，得到標題化合物(110mg，41％)。MS(ESI)，(M-H)-422.9；1HNMR(CDCl3)δ7.67(d，2H，J＝8.0)，7.28-7.46(m，6H)，7.12(br s，1H)，6.24(br s，1H)，5.19(br s，1H)，4.48(dd，2H，J＝50，15)，4.27(t，1H，J＝7.0)，2.18(s，3H)，1.80-2.01(m，1H)，1.12-1.32(m，2H)，0.75(d，3H，J＝7.0)，0.67(d，3H，J＝7.0)。

(2R)-2-[N-(4-氯苯磺酰基)-N-{4-[(2-二甲基氨基-乙?；?-甲基-氨基]-甲基}-芐基)-氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例272)(2R)-2-[N-(4-氯苯磺酰基)-N-(4-甲基氨基甲基-芐基)-氨基]-4-甲基-戊酰胺(75mg，0.17mmol)，(α-二甲基氨基)乙酸(18mg，0.17mmol)，1-羥基苯并三唑(24mg，0.17mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(33mg，0.17mmol)混合于3mL二氯甲烷中，攪拌過夜。反應混合物用5mL二氯甲烷稀釋和用1N NaOH和食鹽水洗滌。有機相通過棉花過濾干燥，真空除去溶劑。通過制備HPLC提純，得到標題化合物(61mg)，68％產(chǎn)率。MS(ESI)，523.4(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.0)，7.71(d，2H，J＝8.0)，7.37(d，2H，J＝8.0)，7.28(d，2H，J＝8.0)，6.23(br s，1H)，5.51(br s，1H)，4.46(s，2H)，4.70(d，1H，Jab＝16)，4.33(d，1H，Jab＝16)，3.25(t，1H，J＝6.0)，2.69(s，3H)，2.63(s，2H)，2.20(s，6H)，1.95(m，1H)，1.60(m，2H)，0.98(d，3H，J＝7.0)，0.94(d，3H，J＝7.0)。
反應流程10的舉例 (2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(2-二甲基氨基吡啶-5-基甲基)氨基]-4-甲基戊酰胺TFA鹽(實施例254)(2R)-2-[N-(4-氯苯磺酰基)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)氨基]-4-甲基戊酰胺(由反應流程1制備，18mg，41mmol)于二甲基胺/THF(2M，20mL，40mmol)中的溶液在壓力容器中于95℃攪拌30小時。5mL反應混合物(總反應體積的25％)用反相制備HPLC(YMC S5，ODS，MeOH-水-TFA)提純，得到標題化合物為白色泡沫(17mg，30％產(chǎn)率)。HRMS(ESI)，(M-H)-，C20H26SClN4O3計算值437.1426，測定值437.1420；1H NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.8)，7.76(d，2H，J＝7.6)，7.54(d，2H，J＝7.6)，6.83(d，1H，J＝9.8)，6.62(br s，1H)，6.40(br s，1H)，4.64(d，1H，J＝15.9)，4.29(m，1H)，4.18(d，1H，J＝15.9)，3.30(s，6H)，1.84(m，1H)，1.29(m，1H)，0.93(m，1H)，0.77(d，3H，J＝6.5)，0.72(d，3H，J＝6.5)。
反應流程11的舉例 (2R)-2-[N-(4-烯丙氧基-3-氟芐基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-4-甲基-戊酰胺往(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-甲基-戊酰胺(1.00g，3.29mmol)和Cs2CO3(1.29g，3.95mmol)于DMF(25mL)的溶液中加入l-烯丙氧基-4-溴甲基-2-氟苯(參見Graham，Samuel L等人，Eur.Pat.Appl.(1992)EP 487270；0.88g，3.67mmol)。得到的溶液于室溫攪拌18小時，反應用9∶1 EtOAc己烷(350mL)稀釋，用H20(4×200mL)，食鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，得到標題化合物(393mg)為白色固體，26％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+469.1；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，2H，J＝8.1)，7.45(d，2H，J＝8.1)，7.11(d，1H，J＝12.0)，6.98(m，1H)，6.84(t，1H，J＝8.0)，6.22(br s，1H)，6.04(m，2H)，5.42(m，1H)，5.16(br s，1H)，4.59(m，2H)，4.40(m，3H)，1.83(m，1H)，1.32(m，1H)，1.14(m，1H)，0.76(d，3H，J＝7.0)，0.68(d，3H，J＝7.0)。

(2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例427)上述烯丙氧基中間體(0.39g，0.84mmol)，四氧化鋨(0.01g，0.04mmol)和三甲基胺N-氧化物(0.140g，1.81mmol)的混合物溶解在丙酮(10mL)中，室溫攪拌4小時，真空濃縮溶液，重新溶解于1.5∶1二噁烷H2O(15mL)中。加入高碘酸鈉(0.22g，1.0mmol)，溶液于室溫攪拌18小時，反應用EtOAc(200mL)稀釋和用H2O，食鹽水洗滌，Na2SO4上干燥和濃縮，得到(2R)-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[3-氟-4-(2-氧-乙氧基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺為粗米色固體，該粗產(chǎn)物不用提純用于下一步反應。(2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[3-氟-4-(2-氧-乙氧基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(0.16g，0.34mmol)和嗎啉(0.090g，1.0mmol)溶解于EtOH(5mL)中，加熱到80℃約15分鐘。移去油浴，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.290g，1.36mmol)。漿狀物于室溫攪拌16小時，溶液濃縮至干，溶解在食鹽水中，使用EtOAc(2×100mL)萃取，Na2SO4上干燥，真空濃縮得到粗橙色殘留物，進一步用制備HPLC(20×100mm YMC S5 ODS C-18柱，25mL/min，0-100％MeOH/H20 0.1％TFA 15min)提純，得到作為TFA鹽的標題化合物(69.5mg)，為淡黃色固體，31％產(chǎn)率。[a]D+23(c 6.4，二氯甲烷)；LCMS(M+H)+542.25；1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H，J＝8.0)，7.50(d，2H，J＝8.0)，7.16(d，1H，J＝12.0)，7.05(d，1H，J＝8.0)，6.87(t，1H，J＝8.0)，6.38(br s，1H)，5.91(brs，1H)，4.41(ABq，2H，J＝16，Jab＝176)，4.45(m；2H)，4.27(t，1H，J＝8.0)，4.03(m，4H)，3.70(m，2H)，3.51(m，2H)，3.10(m，2H)，1.83(m，1H)，1.29(m，1H)，1.05(m，1H)，0.75(d，3H，J＝8.0)，0.68(d，3H，J＝8.0)。
反應流程12的舉例
(2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[4-(l-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-氨基{-4-甲基-戊酰胺(實施例287)實施例61化合物[4-{[N-((lR)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，101mg，0.221mmol]于THF(2mL)的溶液冷卻到0℃，滴加甲基鎂溴化物(1.4M甲苯/THF中，0.50mL，0.71mmol)的溶液。暗黃色溶液于0℃攪拌30分鐘，再加入另一份甲基鎂溴化物溶液(0.25mL，0.353mmol)。1小時以后，將溶液溫熱到室溫，3.5小時以后，反應加入飽和NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc(2x)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機相，濃縮，快速柱色譜法提純(SiO2，20-100％ EtOAc/己烷)，得到標題化合物為白色泡沫(62mg，62％)。MS(ESI)，(M+H)+453.16；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(d，2H，J＝8.7)，7.40(d，2H，J＝8.7)，7.37(d，2H，J＝8.4)，7.26(d，2H，J＝8.4)，6.28(br s，1H)，5.25(br s，1H)，4.49(d，1H，J＝15.9)，4.41(d，1H，J＝15.9)，4.33(t，1H，J＝6.6)，1.73-1.80(m，1H)，1.55(s，6H)，1.28-1.35(m，1H)，1.20-1.25(m，1H)，0.77(d，3H，J＝6.5)，0.66(d，3H，J＝6.6)。
反應流程13的舉例 (2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例436)步驟1實施例61化合物[4-1{[N-((lR)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯基磺酰基)氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，0.500g，1.10mmol]的溶液用甲醇(10mL)稀釋，加入肼(2mL)，原料慢慢在5分鐘內(nèi)溶解。30分鐘以后，將溶液加熱回餾，22小時以后將溶液冷卻到室溫，加入水(15mL)形成白色沉淀，混合物用EtOAc(2x)萃取，合并的有機層用食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到相應的乙?；?，為白色泡沫，不用提純直接進行環(huán)化步驟。
步驟2粗乙?；?0.150g，0.331mmol)溶解在吡啶(2.2mL)中，加入乙酰亞氨酸乙酯鹽酸化物(60.0mg，0.364mmol)，將混合物加熱回餾1.25小時，溶液被冷卻到室溫，濃縮除去吡啶。殘留物溶解在EtOAc中，連續(xù)用水，1N HCl(2x)，飽和NaHC03和食鹽水洗滌。干燥(MgS04)溶液和濃縮，快速柱色譜法提純(SiO2，50-100％EtOAc/己烷)，得到列舉的化合物為白色固體(138mg，88％，對于個2步驟)。[α]D+11.1(c7.0mg/ml，CHCl3)；MS(ESI)，(M+H)+477.22，1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(dd，2H，J＝1.8，8.4)，7.69(dd，2H，J＝1.8，8.7)，7.45-7.50(m，4H)，6.23(br s，1H)，5.19(br s，1H)，4.65(d，1H，J＝15.9)，4.46(d，1H，J＝15.9)，4.31(dd，1H，J＝6.6，7.8)，2.61(s，3H)，1.75-1.85(m，1H)，1.28-1.35(m，1H)，1.08-1.15(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.6)，0.64(d，3H，J＝6.6)。
反應流程14的舉例 (2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[4-(3-甲基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例437)步驟1于室溫往實施例89化合物[4-{[N-((1R)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯基磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸，520mg，1.2mmol]于DMF(2.4mL)和二氯甲烷(7.1mL)的溶液中加入1-羥基苯并三唑(192mg，1.42mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(272mg，1.42mmol)和iPr2NEt(0.31mL，1.8mmol)。再加入N-羥基乙酰胺(105mg，1.42mmol)，21小時以后仍然有明顯的原料，所以定期性地加入所有試劑的追加部分促進反應，3天以后將混合物濃縮，在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc(2x)之間分配，合并的有機層用食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到黃色油狀物，不用提純進行下一步反應。
步驟2粗乙酰胺肟溶解于甲苯(10mL)中，將溶液加熱回餾，1小時以后加入吡啶(2mL)，繼續(xù)加熱15小時，濃縮混合物并且用EtOAc稀釋，有機相連續(xù)用水，1N HCl(2x)，飽和NaHCO3水溶液和食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮。快速柱色譜法提純(二氧化硅，10-40％EtOAc/己烷)，得到標題化合物為淡黃色固體。(238mg，42％，兩步).[α]23D+9.30(c5.93，CHCl3)；MS(ESI)，(M+H)+477.18；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.04(d，2H，J＝8.4)，7.70(dd，2H，J＝1.8，8.4)，7.45-7.52(m，4H)，6.23(br s，1H)，5.19(br s，1H)，4.67(d，1H，J＝16.2)，4.47(d，1H，J＝15.9)，4.31(t，1H，J＝7.2)，2.47(s，3H)，1.75-1.85(m，1H)，1.28-1.35(m，1H)，1.08-1.15(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.6)，0.64(d，3H，J＝6.6)。
反應流程15的舉例 (2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[4-(5-甲基-l，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例465)實施例6化合物[(2R)-2-[N-(4-氯苯磺?；?-N-(4-氰基芐基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.20g，0.47mmol)于乙醇(6mL)中的溶液使用羥胺(50％水溶液，0.050mL，0.71mmol)處理。反應加熱到80℃18小時，濃縮反應得到殘留物，從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到白色固體(136mg，51％)。將該固體(0.18mmol)溶解于氯仿中用Et3N(0.030mL，0.24mmol)和乙酰基氯(0.020mL，0.18mmol)處理，于室溫攪拌反應2小時，倒入EtOAc和食鹽水中。分離有機層，MgSO4干燥，濃縮殘留物，將殘留物溶解在甲苯中加熱回餾24小時，濃縮反應得到殘留物，使用Biotage體系提純(1∶1EtOAc/己烷洗脫)，得到所需產(chǎn)品為白色固體(35mg，39％產(chǎn)率)。MS(ESI)，(M+H)+477.13；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.98(d，2H，J＝8.2)，7.68(d，2H，J＝8.9)，7.45(d，4H，J＝8.5)，6.21(s，1H)，5.19(s，1H)，4.62(d，1H，J＝15)，4.48(d，1H，J＝16)，4.31(t，1H，J＝7.0)，2.65(s，3H)，1.75-1.85(m，1H)，1.20-1.35(m，4H)，1.10-1.17(m，1H)，0.85-0.90(m，1H)，0.75(d，3H，J＝6.7)，0.64(d，3H，J＝6.4)。
反應流程16的舉例 (2R)-2-[N-(4-乙?；S基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-4-甲基-戊酰胺(實施例273)實施例251化合物[4-{[N-((lS)-l-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?-氨基]-甲基}3-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，0.100g，0.207mmol]于THF(2.1mL)的溶液冷卻到0℃。滴加甲基鎂溴化物(1.4M甲苯/THF中，0.178mL，0.249mmol)溶液，將得到的溶液于0℃攪拌3小時，。在此期間再加入甲基鎂溴化物溶液(0.178mL，0.249mmol)，30分鐘以后，加入最后一部分Me-MgBr溶液(0.3mL)。15分鐘以后加入飽和NH4Cl水溶液和1N HCl猝滅反應，混合物用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液和食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖僦V法提純(SiO220-60％EtOAc/己烷)，得到所需的化合物為灰白色泡沫(79mg，87％)。[α]23D+20.4(c 7.57，CHCl3)；MS(ESI)，(M+H)+437.13；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(d，2H，J＝8.4)，7.67(dd，2H，J＝1.8，8.7)，7.42-7.46(m，4H)，6.21(br s，1H)，5.28(br s，1H)，4.64(d，1H，J＝15.9)，4.45(d，1H，J＝15.9)，4.31(t，1H，J＝6.6)，2.58(s，3H)，1.73-1.80(m，1H)，1.25-1.35(m，1H)，1.05-1.14(m，1H)，0.74(d，3H，J＝6.5)，0.65(d，3H，J＝6.6)。
反應流程17的舉例 (2R)-2-{N-(4-氯苯磺?；?-N-[4-(3-哌啶-1-基-丙酰氨基)-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例274)往N-(4-{[N-((1S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-N-(4-氯苯磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-丙烯酰胺(0.10g，0.22mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中加入哌啶(20mg，0.24mmol)?；旌衔餃睾突仞s加熱1小時，真空除去溶劑，快速色譜法提純(SiO2，10％MeOH/二氯甲烷)，得到標題化合物(105mg)，86％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+449.16，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(d，2H，J＝8.0)，7.63(d，2H，J＝8.0)，7.38(d，2H，J＝8.0)，7.23(d，2H，J＝8.0)，6.25(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.75(d，1H，Jab＝16)，4.38(d，1H，Jab＝16)，3.25(t，1H，J＝6.0)，2.65(t，2H，J＝6.0)，2.56-2.44(m，6H)，1.95(m，1H)，1.68-1.45(m，8H)，0.98(d，3H，J＝7.0)，0.94(d，3H，J＝7.0)。
反應流程18的舉例
(2R)-2-(二苯亞甲基-氨基)-1-{(1′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-，3’λ6硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟丁-1-酮往N-2-(二苯亞甲基-氨基)-1-{(l′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}乙酮(參見Josien，H.；Martin，A.；Chassaing，G.四面體通訊1991，32，6547；30.0g，68mmol)于HMPA(60mL)和THF(300mL)的-78℃溶液中滴加n-BuLi(1.6M，己烷中，42.4mL，68mmol)，維持溫度低于-65℃。使反應升至室溫，此時于室溫滴加1-溴-3-氟乙烷(17.4g，137mmol)于THF(30mL)中的溶液。18小時以后將反應倒入H2O/HOAc(200mL/2mL)中，使用EtOAc稀釋，有機層用飽和NH4Cl，食鹽水洗滌，MgSO4干燥和濃縮。得到的橙色油狀物，進一步用硅膠色譜法提純(25％EtOAc/己烷)，得到白色固體，將其自15％EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)品(24.3g，70％)。MS(ESI)(M+H+)483.27；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，2H，J＝7.2)，7.13-7.44(m，8H)，4.82-4.83(m，2H)，4.39-4.81(m，2H)，3.84-3.87(m，1H)，3.28(ABq，2H，J＝18，10)，2.33-2.41(m，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.84-1.87(m，2H)，1.32-1.39(m，2H)，1.10(s，3H)，0.91(s，3H)。
(2R)-2-氨基-1-{(1′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟丁-1-酮(2R)-2-(二苯亞甲基-氨基)-1-{(1′S)，(5′s)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟丁-1-酮(20.0g，41.0mmol)于THF(400mL)中的溶液使用1N HCl(200mL)處理。3小時以后反應用H2O稀釋，用Et2O萃取。水相加入0.5N NaOH中和。基本相用二氯甲烷萃取，MgSO4干燥和濃縮，得到白色固體(11.9g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ4.56-4.71(m，2H)，4.23-4.31(m，1H)，3.40-3.49(m，3H)，3.11(d，2H，J＝4.4)，1.17-2.23(m，8H)，1.13(s，3H)，0.93-1.12(m，3H)。
(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-1-{(1′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟丁-1-酮往(2R)-2-氨基-1-{(1′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟丁-1-酮(12g，36mmol)和Et3N(10.4mL，72.0mmol)于二氯甲烷(350mL)中的溶液中一次加入4-氯苯磺?；?9.1g，43mmol)，18小時以后濃縮反應，得到的殘留物溶于EtOAc，用H2O，食鹽水洗滌，MgSO4干燥上和濃縮，進一步用硅膠色譜法提純(30％ EtOAc/己烷)，得到標題化合物(16.0g，92％)為白色蠟狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H，J＝8.0)，7.43(d，2H，J＝8.0)，5.69(br d，8.0)，4.42-4.77(m，4H)，3.71-3.72(m，1H)，3.10(ABq，2H，J＝9，4.4)2.11-2.29(m，2H)，1.33-1.99(m，6H)，1.04(s，3H)，0.91(s，3H)。
(2R)-2-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-氟丁酸往(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-1-{(1′S)，(5′s)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟丁-1-酮(16g，32mmol)于乙腈中的(200mL)迅速攪拌的溶液中加入LiBr(13.9g，16mmol)，四丁基溴化銨(4.13g，12.8mmol)和LiOH(5.45g，0.130mol)，4.5小時以后濃縮反應到一半體積，用H2O稀釋，用二氯甲烷萃取，水相用1N HCl酸化，用EtOAc萃取，合并EtOAc萃取液，MgSO4干燥和濃縮得到白色固體，其中9.4g直接進行下一步反應。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，1H，J＝9.0)，7.76(d，2H，J＝6.8)，7.64(d，2H，J＝6.8)，7.00(br s，1H)，4.29-4.48(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，1.66-1.96(m，2H)。
(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟丁酰胺于N2氣氛下往(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟丁酸(9.0g，31mmol)于DMF(250mL)的溶液中連續(xù)加入1-羥基苯并三唑水合物(6.2g，46mmol)，N，N-二異丙基乙基胺(23mL，124mmol)，氯化銨(3.34g，62mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(8.8g，46mmol)，得到的溶液于室溫攪拌18小時。將溶液倒入冰水中(500mL)和過濾出固體，干燥，從10％ EtOAc/己烷中沉淀，得到清亮白色固體(4.5g)，50％產(chǎn)率。[α]D＝-21.0(c1.00，DMF)；MS(ESI)(M-H)-293.01；1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，1H，J＝8.8)，7.77(d，2H，J＝7.0)，7.62(d，2H，J＝7.0)，7.38(brs，1H)，7.03(br s，1H)，4.22-4.47(m，2H)，3.71-3.85(m，1H)，1.65-1.92(m，2H)。
(2R)-2-[(4-氯苯磺?；?-(4-氰基芐基)-氨基]-4-氟丁酰胺(實施例360)(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟丁酰胺(20mg，0.7mmol)按照反應流程1方法A轉(zhuǎn)化為標題化合物，得到標題化合物(208mg)，73％產(chǎn)率。MS(ESI)(M-H)-407.99；[α]D＝+39.13(c 1.00，MeOH)；1HNMR(CDCl3)δ7.72(d，2H，J＝8.4)，7.58(d，2H，J＝8.4)，7.50(d，2H，J＝8.4)，7.45(d，2H，J＝8.4)，6.29(br s，1H)，5.21(br s，1H)，4.19-4.67(m，5H)，2.17-2.28(m，1H)，1.49-1.61(m，1H)。
反應流程19的舉例 2-(4-氯苯磺?；被?-6-氟-己酰胺(III)(二苯亞甲基-氨基)乙酸乙酯(8.6g，32mmol)，4-溴-1-氟丁烷(10.0g，64.5mmol)，K2CO3(13.4g，96.9mmol)，四丁基溴化銨(2.1g，6.5mmol)和乙腈(300mL)的混合物加熱回餾72小時，反應冷卻到室溫，使用燒結(jié)玻璃漏斗過濾，真空濃縮濾液。殘留物溶解于乙醚(250mL)中，沉淀出白色固體。真空過濾移去固體，將1N HCl溶液(100mL)加入到濾液中，其中含有粗產(chǎn)品(2-(二苯亞甲基氨基)-6-氟-己酸乙酯)。得到的兩相混合物激烈攪拌3小時，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，收集水相。有機層用1N HCl(30mL)萃取。合并的水相用200mL乙醚洗滌，加入濃HCl(10.8mL)，得到的溶液加熱回餾6小時。將反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮，往殘留物中加入甲苯，再真空濃縮混合物，得到2-氨基-6-氟-己酸鹽酸化物為白色固體。該粗氨基酸鹽不需要提純或鑒定即可以使用。將2-氨基-6-氟己酸鹽酸化物(32.3mmol，理論量)懸浮于無水甲醇(300mL)中，冷卻到0℃，于5分鐘內(nèi)慢慢加入亞硫酰氯(10.3mL，129mmol)，將得到的溶液溫熱至室溫攪拌18小時，真空濃縮反應混合物，得到2-氨基-6-氟-己酸甲酯鹽酸化物。將甲苯(100mL)和28％氨水(75mL)加入到該粗氨基酯中，于室溫激烈攪拌得到的兩相混合物24小時，真空濃縮反應混合物，殘留固體懸浮于甲苯(200mL)中，再真空濃縮，得到6-氟己酰胺(II)為白色固體。該粗氨基酸酰胺溶解于無水DMF(50mL)和二氯甲烷(350mL)中，與4-氯苯磺酰基氯(82g，32.3mmol)和Et3N(13.5mL，96.9mmol)反應，2小時以后加入第二份4-氯苯磺酰基氯(1.70g，8.1mmol)。18小時以后，將得到的混合物倒入1NHCl(500mL)中，收集有機層，用水(2×500mL)洗滌。往有機層中加入己烷(600mL)，形成白色沉淀，真空過濾收集固體，用冷乙醇(50mL)淋洗，真空干燥，得到4.95g(48％產(chǎn)率，6步)2-(4-氯苯基磺?；被?-6-氟-己酰胺(III)LCMS(M+Na)+345.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，1H，J＝8.8)，7.77(d，2H，J＝8.8)，7.62(d，2H，J＝8.8)，7.29(s，1H)，6.95(s，1H)，4.34(dt，2H，Jd＝47.5，Jt＝6.1)，3.65(dt，1H，Jd＝5.6，Jt＝8.6)，1.60-1.39(m，4H)，1.36-1.15(m，2H)；元素分析計算值(C12H16ClFN2O3S)C，44.65；H，4.99；N，8.67；測定值C，44.61；H，5.08；N，8.75。
2-[(4-氯苯磺酰基)-(4-氰基芐基)-氨基]-6-氟-己酰胺(實施例333)2-(4-氯苯磺?；被?-6-氟-己酰胺(0.500g，1.55mmol)按照反應流程1方法A轉(zhuǎn)化為標題化合物(360mg，50％產(chǎn)率)。LCMS(M+Na)+459.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.8)，7.79(d，2H，J＝8.5)，7.63(d，2H，J＝8.8)，7.58(d，2H，J＝8.3)，7.52(s，1H)，7.09(s，1H).4.82(ABq，2H，Δν＝37.2，Jab＝17.6)，4.34(dd，1H，J＝8.0，6.6)，4.25(dt，2H，Jd＝47.2，Jt＝5.7)，1.58(m，1H)，1.49-1.12(m，5H)；元素分析，計算值(C20H21ClFN3O3S)C，54.85；H，4.83；N，9.59；測定值C，54.92；H，4.76；N，9.54。
反應流程20的舉例
(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-1-{(1′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟-4-甲基-戊-1-酮往(2R)-2-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-{(1′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟-4-甲基-4-戊-1-酮[500mg，1mmol，按照反應流程18從N-2-(二苯亞甲基-氨基)-1-{{(1′S)，(5′s)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}乙酮(參見Josien，H.；Martin，A.；Chassaing，G.四面體通訊1991，32，6547)和1-溴-2-甲基-2-丙烯制備]于THF(5mL)中的溶液中于0℃下加入氫氟酸-吡啶(10mL)，將反應混合物溫熱到室溫，攪拌18小時，小心將反應內(nèi)容物加入到NaHCO3飽和水溶液(300mL)中，含水混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有機層連續(xù)用1N HCl(200mL)和食鹽水(100mL)洗滌，有機層在MgSO4上干燥，過濾，真空濃縮得到490mg(94％)標題化合物為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.8)，7.45(d，2H，J＝8.8)，5.37(d，1H，J＝8.1)，4.65(m，1H)，3.64(t，1H，J＝6.4)，3.43(ABq，2H，Δν＝5.4，Jab＝13.7)，2.19-1.83(m，7H)，1.41-1.31(m，8H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酰胺(2R)-2-(4-氯苯磺?；被?-1-{(1′S)，(5′S)-10′，10′-二甲基-3′，3′-二氧-3’λ6-硫雜-4′-氮雜-三環(huán)-[5.2.1.01，5]癸-4′-基}-4-氟-4-甲基-戊-1-酮按照反應流程18以兩步轉(zhuǎn)化為標題化合物(165mg，55％產(chǎn)率)。LCMS(M+Na)+345.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，1H，J＝9.2)，7.77(d，2H，J＝8.5)，7.62(d，2H，J＝8.9)，7.34(s，1H)，6.92(s，1H).3.85(m，1H)，1.89(m，1H)，1.74(m，1H)，1.31(d，3H，J＝21.7)，1.29(d，3H，J＝21.9)。
反應流程21的舉例 2-(4-氯苯磺?；被?-4-甲基-4-戊烯酸乙酯2-氨基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯(2.84g，18.1mmol，按照反應流程19從(二苯亞甲基氨基)乙酸乙酯和1-溴-2-甲基-2-丙烯制備)于二氯甲烷(250mL)中的溶液使用4-氯苯磺酰氯(4.20g，19.9mmol)和Et3N(3.78mL，27.2mmol)處理。4小時以后，將得到的混合物倒入1N HCl水溶液(500mL)中，用EtOAc(3×150mL)萃取。有機層用食鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法提純(10∶1-5∶1梯度，己烷/EtOAc)，得到3.04g(25％產(chǎn)率，3步)2-(4-氯苯磺?；被?-4-甲基-4-戊烯酸乙酯。LCMS(M+Na)+354.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝9.1)，7.46(d，2H，J＝8.8)，5.07(d，1H，J＝9.0)，4.84(s，1H)，4.73(s，1H)，4.05(m，1H)，3.95(q，2H，J＝7.1)，2.40(m，2H)，1.66(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.1)。
2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯和4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧-四氫呋喃-3-基)-苯磺酰胺將氟化氫-吡啶(10mL)加入到2-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-甲基-4-戊酸乙酯(1.0g，3.0mmol)于THF(15mL)中的0℃溶液中。將反應混合物溫熱到室溫，5小時以后加入另一份(10mL)氟化氫-吡啶。攪拌混合物24小時，加入第三份氟化氫-吡啶(10mL)。共53小時以后，反應用片狀冰(20mL)猝滅，將粗混合物倒入冰水(500mL)中，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有機層用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌，真空濃縮。粗濃縮物用硅膠柱色譜法提純(10∶1-5∶1梯度，己烷/EtOAc)，得到0.395g(37％產(chǎn)率)2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯和0.425g(46％產(chǎn)率)4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧-四氫呋喃-3-基)-苯磺酰胺。對于2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯的數(shù)據(jù)LCMS(M+Na)+374.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，2H，J＝8.9)，7.47(d，2H，J＝8.5)，5.19(d，1H，J＝7.9)，4.08(m，1H)，3.93(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.42(d，3H，J＝21.6)，1.37(d，3H，J＝21.6)，1.12(t，3H，J＝7.0)；對于4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧-四氫呋喃-3-基)-苯磺酰胺的數(shù)據(jù)LCMS(M+Na)+326.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.41(d，1H，J＝9.1)，7.86(d，2H，J＝8.6)，7.67(d，2H，J＝8.8)，4.57(m，1H)，2.22(dd，1H，J＝12.4，9.0)，1.72(t，1H，J＝12.0)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。
2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酰胺2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯(457mg，1.30mmol)于MeOH(20mL)中的溶液用10N NaOH(780，μL，7.8mmol)于室溫處理18小時。真空濃縮粗反應混合物。殘留物用水(50mL和1NHCl(20mL)處理。水溶液使用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機層用食鹽水(50mL)洗滌，MgSO4上干燥，過濾和真空濃縮，得到白色固體，含有2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酸。粗固體，1-羥基苯并三唑(263mg，1.95mmol)，二異丙基乙基胺(670mg，5.2mmol)，氯化銨(140mg，2.6mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(373mg，1.95mmol)和DMF(20mL)的混合物于室溫攪拌24小時。粗混合物倒入水(500mL)中，水溶液用EtOAc/己烷(90∶10，3×150mL)萃取。合并的有機層用食鹽水(50mL)洗滌，MgSO4上干燥，過濾，真空濃縮。粗濃縮物使用硅膠柱色譜法提純(95∶5，氯仿/MeOH)，得到0.426g(100％產(chǎn)率)標題化合物LCMS(M+Na)+345.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，1H，J＝9.2)，7.77(d，2H，J＝8.5)，7.62(d，2H，J＝8.9)，7.34(s，1H)，6.92(s，1H).3.85(m，1H)，1.89(m，1H)，1.74(m，1H)，1.31(d，3H，J＝21.7)，1.29(d，3H，J＝21.9)。
2-[(4-氯苯磺酰基)-(4-氰基芐基)-氨基]-4-氟-4-甲基-戊酰胺(實施例357)2-(4-氯苯磺?；被?-4-氟-4-甲基-戊酰胺按照反應流程1方法A轉(zhuǎn)化為標題化合物。LCMS(M+Na)+460.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.5)，7.75(d，2H，J＝8.3)，7.68(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.6)，7.49(d，2H，J＝8.1)，7.20(s，1H)，4.67(ABq，2H，Δν＝28.3，Jab＝17.3)，4.54(dd，1H，J＝9.3，3.2)，2.23(m，1H)，1.42(m，1H)，1.25(d，3H，J＝21.6)，1.21(d，3H，J＝21.7)。
2-[(4-氯苯磺酰基)-(4-氰基芐基)-氨基]-4-羥基-4-甲基-戊酰胺(實施例443)封管中的含有4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧-四氫呋喃-3-基)-苯磺酰胺(0.20g，0.66mmol)和28％氨水(3mL)的混合物在微波反應器中于80℃加熱40分鐘。將反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮至干，得到白色固體，含有2-(4-氯苯磺?；被?-4-羥基-4甲基-戊酰胺。粗固體按照反應流程1方法A被轉(zhuǎn)化為標題化合物(98mg，34％產(chǎn)率)LCMS(M+Na)+458.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，2H，J＝8.6)，7.76(d，2H，J＝8.3)，7.62(d，2H，J＝8.8)，7.51(d，2H，J＝8.3)，7.40(s，1H)，7.11(s，1H)，4.63(ABq，2H，Δν＝5.9，Jab＝17.6)，4.56(dd，1H，J＝8.3，2.5)，4.54(s，1H)，1.95(dd，1H，J＝13.7，8.6)，1.26(dd，1H，J＝13.6，2.4)，1.04(s，3H)，0.99(s，3H)；元素分析計算值C20H22CIN3O4SC，55.10；H，5.08；N，9.64，測定值C，54.96；H，5.14；N，9.58。
反應流程22的舉例 2-(4-氯苯磺?；被?-5-己烯酸乙酯(二苯亞甲基氨基)乙酸乙酯(20g，74.8mmol)，4-溴-1-丁烯(10.1g，74.8mmol)，K2CO3(31.0g，224mmol)，四丁基溴化銨(2.41g，7.48mmol)和乙腈(150mL)的混合物加熱回餾6小時，將反應冷卻到室溫，通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，真空濃縮濾液。將殘留物溶解于乙醚(250mL)中沉淀白色固體，真空過濾移出固體，往濾液中加入1N HCl(150mL)溶液，它含有粗產(chǎn)品(2-(二苯亞甲基-氨基)-己-5-烯酸乙酯。得到的兩相混合物激烈攪拌18小時，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，收集水相，真空濃縮。將殘留物溶解于甲苯(2×200mL)中再濃縮。將粗氨基酯溶解于二氯甲烷和4-氯苯磺?；?15.8g，74.8mmol)及Et3N(31.2mL，224mmol)反應。18小時以后，將得到的混合物倒入1N HCl(500mL)中，收集有機層，連續(xù)用1N HCl(500mL)和食鹽水(50mL)洗滌，有機層在MgSO4上干燥，過濾和真空濃縮。粗濃縮液使用硅膠柱色譜法提純(5∶1，己烷/EtOAc)，得到5.57g(23％產(chǎn)率，3步)標題化合物LCMS(M+Na)+354.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，1H，J＝8.8)，7.76(d，2H，J＝8.8)，7.66(d，2H，J＝8.8)，5.69(m，1H)，4.95-4.88(m，2H).3.86(q，2H，J＝7.1)，3.76(m，1H)，1.98(m，2H)，1.71-1.54(m，2H)，1.03(t，3H，J＝7.1)。
2-[(4-氯苯磺?；?-(4-氰基芐基)-氨基]-己-5-烯酸乙酯按照和反應流程1類似方法從2-(4-氯苯磺酰氨基)-己-5-烯酸乙酯制備2-[(4-氯苯磺酰基)-(4-氰基芐基)-氨基]-己-5-烯酸乙酯，以粗黃色固體分離出該產(chǎn)物(1.14g)，不用提純可以用于下一步反應。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H，J＝8.0)，7.61(d，2H，J＝8.0)，7.53(d，2H，J＝8.0)，7.46(d，2H，J＝8.0)，5.54(m，2H)，4.90(m，2H)，4.74(d，1H，J＝16.0)，4.48(m，2H)，3.90(m，1H)，1.95(m，2H)，1.81(m，1H)，1.48(m，1H)，1.11(t，3H，J＝8.0)。
2-[(4-氯苯磺酰基)-(4-氰基芐基)-氨基]-5-氧-戊酸乙酯將(4-氯苯磺?；?-(4-氰基芐基)-氨基]-己-5-烯酸乙酯(1.14g，2.56mmol)，四氧化鋨(0.030g，0.13mmol)和三甲基胺N-氧化物(0.41g，5.5mmol)溶解于丙酮(50mL)中，室溫攪拌4小時，然后真空濃縮溶液，再溶解于1.5∶1二噁烷∶H2O(50mL)中，往該溶液加入高碘酸鈉(0.66g，3.07mmol)，于室溫攪拌18小時，反應用EtOAc(500mL)稀釋，用H2O，食鹽水洗滌，Na2SO4上干燥和濃縮，得到粗無色油狀物，使用快速色譜法(SiO2，5-75％EtOAc/己烷)進一步提純，得到2-[(4-氯苯磺?；?-(4-氰基芐基)-氨基]-5-氧-戊酸乙酯(0.26g)為無色油狀物，23％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ9.57(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.0)，7.51(m，6H)，5.99 ABq，2H，Δν＝16，Jab＝168)，4.47(m，1H)，3.89(m，2H)，2.53(m，1H)，2.32(m，1H)，2.11(m，1H)，1.61(m，1H)，1.06(t，3H，J＝8.0)。
2-[(4-氯苯磺?；?-(4-氰基芐基)-氨基]-5，5-二氟-戊酸乙酯將2-[(4-氯苯磺?；?-(4-氰基芐基)-氨基]-5-氧-戊酸乙酯(0.05g，0.11mmol)慢慢加入到DAST(0.020mL，0.11mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，于室溫攪拌16小時，反應用二氯甲烷(20mL)稀釋，用H2O(2×25mL)萃取，合并的有機層用H2O，食鹽水洗滌，Na2SO4上干燥和濃縮，得到2-[(4-氯苯磺酰基)-(4-氰基芐基)-氨基]-5，5-二氟-戊酸乙酯為粗黃色殘留物(61mg)。不用提純該粗殘留物可以用于下一步反應。
2-[(4-氯苯磺?；?-(4-氰基芐基)-氨基]-5，5-二氟-戊酰胺(實施例377)將粗的2-[(4-氯苯磺酰基)-(4-氰基芐基)-氨基]-5，5-二氟-戊酸乙酯(0.061g，0.13mmol)溶解于MeOH(2mL)中，往該混合物中加入10N NaOH(0.052mL，0.52mmol)，得到的溶液于室溫攪拌16小時。反應用H2O(25mL)稀釋，用1N HCl酸化，用二氯甲烷(4×100mL)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到羧酸部分為粗無色油狀物。將羧酸中間體溶解于DMF(10mL)中和1-羥基苯并三唑(0.030g，0.20mmol)，iPr2NEt(0.090mL，0.52mmol)，NH4Cl(0.01g，0.26mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(0.04g，0.20mmol)混合，于室溫攪拌72小時。反應用EtOAc(150mL)稀釋，用H2O(4×50mL)洗滌。有機層用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到粗灰白色固體。使用快速色譜法(SiO2，5-85％ EtOAc/己烷)進一步提純，得到標題化合物(10.7mg)為白色固體，19％產(chǎn)率。LCMS(M+Na)+464.01；1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H，J＝8.3)，7.60(d，2H，J＝8.3)，7.49(m，4H)，6.18(br s，1H)，5.67(tt，1H，J＝56，4.0)，5.22(br s，1H)，4.52(ABq，2H，Δν＝16，Jab＝100)，4.34(m，1H)，2.03(m，1H)，1.68(m，1H)，1.38(m，1H)，0.86(m，1H)。
反應流程23的舉例 (2R)-2-[[4-(2-溴乙酰基氨基)-芐基]-(4-氯苯磺?；?-氨基]-4-甲基-戊酰胺往(2R)-2-[(4-氨基芐基)-(4-氯苯磺酰基)氨基]-4-甲基-戊酰胺(248mg，0.56mmol)和Et3N(176mg，1.74mmol)于二氯甲烷(3mL)的溶液中加入溴代乙?；?105mg，0.67mmol)，室溫攪拌反應混合物過夜。用二氯甲烷(5mL)稀釋，用1N HCl，食鹽水洗滌，通過棉花塞干燥。真空除去溶劑，快速色譜法(SiO2，10％丙酮/二氯甲烷)提純，得到標題化合物(124mg)，42％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+531.86，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(br s，NH)，7.95(d，2H，J＝8.0)，7.82(d，2H，J＝8.0)，7.42(d，2H，J＝8.0)，7，33(d，2H，J＝8.0)，6.20(br s，1H)，5.20(br s，1H)，4.30(s，2H)，4.22(d，1H，Jab＝16)，4.14(d，1H，Jab＝16)，3.25(t，1H，J＝6.0)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H)，0.98(d，3H，J＝7.0)，0.94(d，3H，J＝7.0)。
(2R)-2-{(4-氯苯磺?；?-[4-(2-二甲基氨基乙?；被?-芐基]-氨基}-4-甲基-戊酰胺(實施例308)往(2R)-2-[[4-(2-溴乙酰氨基)芐基]-(4-氯苯磺?；?氨基]-4-甲基-戊酰胺(41mg，0.77mmol)于二氯甲烷(2mL)的溶液中加入過量于THF中的2.0M二甲基胺。將反應混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，快速色譜法提純(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(24mg)，63％產(chǎn)率。MS(ESI)，(M+H)+495.14，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.0)，7.75(d，2H，J＝8.0)，7.38(d，2H，J＝8.0)，7，29(d，2H，J＝8.0)，6.23(br s，1H)，5.39(br s，1H)，4.62(m，4H)，3.25(t，1H，J＝6.0)，2.95(s，6H)1.95(m，1H)，1.60(m，2H)，0.98(d，3H，J＝7.0)，0.94(d，3H，J＝7.0)。
原料以下α-氨基酰胺從市場上買到或從市場上買到的氨基酸使用標準方法制備
5，5，5-三氟-2-氨基戊酰胺和6，6，6-三氟-2-氨基己酸按照Ojima，I.；Kato，K.；Nakahashi，K.J.Org.Chem.1989，54，4511方法制備。
合成實施例100和155化合物使用的芐基溴按照Ishihara，Y.；Fujisawa，Y.；Furuyama，N.PCT Int.Appl.WO9846590；Senanayake，C.H.；Fang，Q.K.；Wilkinson，S.H.PCT Iht.Appl.WO 9833789方法制備。
合成實施例91，248，249，289，290和300(見反應流程2)需要的醛以4-(哌啶-1-基)苯甲醛為例制備。4-氟苯甲醛(0.48mL，4mmol)，K2CO3(522mg，4mmol)，哌啶(340mg，4mmol)于DMSO(5mL)中的懸浮液在封管中于150℃加熱18小時，然后濃縮反應，使用硅膠色譜法提純(二氯甲烷，2％MeOH/二氯甲烷)，得到4-(哌啶-l-基)苯甲醛748mg，98％產(chǎn)率。
合成實施例317，318和320化合物使用的醛以4-(哌啶-1-基)-3-氟苯甲醛為例制備4，3-二氟苯甲醛(500mg，3.5mmol)，K2CO3(483mg，3.5mmol)，哌啶(298mg，3.5mmol)于DMSO(5mL)中的懸浮液在封管中于130℃加熱18小時，將反應混合物冷卻到室溫，濃縮和使用硅膠色譜法提純(二氯甲烷，2％MeOH/二氯甲烷)，得到4-(哌啶-1-基)3-氟苯甲醛，740mg，99％產(chǎn)率。
制備實施例433，474，480和500化合物使用的芐基氯按照以下方法制備往2-[(4-氯甲基)苯基]丙-2-醇(769mg，4.16mmol)(參見Creary，X.；Mehrsheikh-Mohammadi，M.E.；McDonald，S.J.Org.Chem.1987，52，3254.)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中于-78℃下加入DAST(0.72mL，5.4mmol)，1.5小時以后溶液用水猝滅，溫熱到室溫，混合物用二氯甲烷(3x)萃取，干燥合并的有機層(Na2SO4)，濃縮，快速色譜法提純(SiO2，0-5％EtOAc/己烷)，得到氯化物為淡黃色液體(512mg，66％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30-7.48(m，4H)，4.58(s，2H)，1.70(s，3H)，1.63(s，3H)。
用于合成實施例470化合物的4-溴甲基苯甲酸的2-三甲基甲硅烷基乙酯按照Graffner-Nordberg，M.；Sjoedin，K.；Tunek，A.；Hallberg，A.Chem.Pharm.Bull.1998，46，591.記載的方法制備。
對映體混合物的色譜分離條件條件1實施例345使用以下方法分離4.6×250mm，10μM，Chiracel OJ柱，1.0mL/min，85％己烷/EtOH 0.1％DEA，20min。
條件2實施例346使用以下方法分離4.6×250mm，10μM，Chiralpak AD柱，1.0mL/min，80％己烷/EtOH 0.15％DEA，20min。
條件3實施例347使用以下方法分離4.6×250mm，10μM，Chiralpak AD柱，1.0mL/min，65％己烷/IPA 0.1％DEA，18min。
條件4實施例365和366使用以下方法分離4.6×250mm，10μM，Chiralpak AD柱，1.0mL/min，75％己烷/EtOH 0.15％DEA，25min。
條件5實施例408和409使用以下方法分離4.6×250mm，10μM，Chiracel OD柱，1.0mL/min，90％己烷/EtOH，0.15％DEA，36min。
表4














































































































































方法A＝4.6×3.3mm ODS-AC-18柱，5mL/min，10∶90∶0.1(MeOH/H2O/TFA-90∶10∶0.1(MeOH/H2O/TFA)，2min，梯度；方法B＝3×50mm ODS-AC-18柱，5mL/min，10∶90∶0.1(MeOH/H2O/TFA)-90∶10∶0.1(MeOH/H2O/TFA)，2min，梯度；方法C＝3×50mm ODS-AC-18柱，5mL/min，10∶90∶0.1(MeOH/H2O/TFA)-90∶10∶0.1(MeOH/H2O/TFA)，3min，梯度；方法D＝4.6×50mm Phenomenex Luna C-18 S5柱，5mL/min，0-100％MeOH/H2O，0.1％TFA，2min，梯度；方法E＝4.6×50mm Xterra C-18 S5柱，5mL/min，0-100％MeOH/H2O，0.1％TFA，2min，梯度；方法F＝4.6×50mm Phenomenex Luna C-18 S5柱，5mL/min，10∶90∶0.1(MeOH/H2O/TFA)-90∶10∶0.1(MeOH/H2O/TFA)，2min，梯度；方法G＝3.0×50mm Xterra C-18 S7柱，5mL/min，10∶90∶0.1(MeOH/H2O/TFA)-90∶10∶0.1(MeOH/H2O/TFA)，2min，梯度。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其旋光異構(gòu)體， 其中R1選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基，或C2-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被選自以下的取代基取代羥基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和鹵素；(b)C3-7環(huán)烷基，任選被羥基或鹵素取代；R是H或R1和R一起是C2-5亞烷基；R2選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基，或C3-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷氧基和NR4R5；(b)C3-7環(huán)烷基甲基，它任選被以下取代基取代氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，C1-4烷基C(＝O)NH-和C1-4烷基OC(＝O)NH-；(c)直鏈或支鏈C1-6烷基-C(＝O)-A；(d)-B-萘基；(e) D和E每個獨立地是直接鍵，直鏈或支鏈C1-6烷基，C2-6鏈烯基，或C3-7環(huán)烷基；Z選自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，羥基，-OCHF2，-OCF3，-CF3和-CHF2；X和Y各自獨立地選自H，羥基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，C1-4烷基S-，C1-4烷基S(O)-，C1-4烷基SO2-，硝基，F(xiàn)3S-和氰基；-OR6；-NR4R5；-NR7C(＝O)R8；-NR7C(＝O)OR8；-NHSO2C1-4烷基；-N(SO2C1-4烷基)2；-C(＝O)W，其中W選自羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯氧基和-NR4R5；-OC(＝O)C1-4烷基；苯基，其中所述苯基任選被氰基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基S-，CH3C(＝O)，C1-4烷基S(O)-或C1-4烷基SO2-取代；和雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)基任選被以下取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，(鹵素)C1-4烷基和CO2C1-4烷基；(f)-B(-雜環(huán))，其中所述雜環(huán)選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)任選被以下取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，CO2C1-4烷基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；(g)-B-(哌啶-4-基)，其中所述哌啶-4-基任選被以下取代基取代直鏈或支鏈C1-6烷基，CH2C(＝O)苯基，苯基和苯基甲基，其中所述C1-6烷基和所述苯基任選被以下取代基取代氰基，鹵素，苯并咪唑-2-基，吡啶基和四氫呋喃-2-基；和-C(＝O)W′，其中W′選自C1-4烷氧基，R9和-NR4R5；A是羥基，C1-4烷氧基或NR4R5；B是直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基；R3是苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-和鹵素CH2-；R4和R5每個獨立地是H，直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基甲基，CI-4烷氧基，苯基，芐基，吡啶基，哌啶-4-基，茚滿-1-基，茚滿-2-基，四氫呋喃-3-基，或吡咯烷-3-基；其中每個被選自以下的取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，羥基甲基，芐氧甲基，苯基，吡啶基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(鹵素)3C-O-，(鹵素)2CH-O-，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-芐基哌嗪-1-基，4-吡啶基哌嗪-1-基，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R4和R5一起可以是嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，十氫喹啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，[1，4]-氧氮雜-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基或2，3-二氫-1H-吲哚-1-基，其中每個被選自以下的取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，苯基，吡啶基，芐基，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基，和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R6直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基，或苯基，其中每個任選被以下取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，(C1-4烷基)(苯基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；R7是H，直鏈或支鏈C1-6烷基；R8是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，苯基，吡啶基或呋喃基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；R9是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基，苯基，噁唑基或吡啶基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；或其非毒性的藥學上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物有以下通式 其中R1選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基或C2-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代羥基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和鹵素；(b)任選被羥或鹵素取代的C3-7環(huán)烷基；R2選自(a)直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代鹵素，C1-4烷氧基和NR4R5；(b)任選被以下基團取代的C3-7環(huán)烷基甲基氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，C1-4烷基C(＝O)NH-和C1-4烷基OC(＝O)NH-；(c)直鏈或支鏈C1-6烷基-C(＝O)-A；(d)-B-萘基；(e) D和E每個獨立地是直接鍵，直鏈或支鏈C1-6烷基，C2-6鏈烯基，或C3-7環(huán)烷基；Z選自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，羥基，-OCHF2，-OCF3，-CF3，和-CHF2；X和Y每個獨立地選自H，羥基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，C1-4烷基S-，C1-4烷基S(O)-，C1-4烷基SO2-，硝基，F(xiàn)3S-和氰基；-OR6；-NR4R5；-NR7C(＝O)R8；-NR7C(＝O)OR8；-NHSO2C1-4烷基；-N(SO2C1-4烷基)2；-C(＝O)W，其中W選自羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯氧基和-NR4R5；-OC(＝O)C1-4烷基；-苯基，其中所述苯基任選被以下基團取代氰基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基S-，CH3C(＝O)，C1-4烷基S(O)-或C1-4烷基SO2-；和雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被選自以下基團取代呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)基任選被選自以下的取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，(鹵素)C1-4烷基，和CO2C1-4烷基；(f)-B-(雜環(huán))，其中雜環(huán)選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)任選被選自以下的取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，CO2C1-4烷基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；(g)-B-(哌啶-4-基)，其中所述哌啶-4-基任選被以下取代基取代直鏈或支鏈C1-6烷基，CH2C(＝O)苯基，苯基和苯基甲基，其中所述C1-6烷基和所述苯基任選被以下取代基取代氰基，鹵素，苯并咪唑-2-基，吡啶基和四氫呋喃-2-基；和-C(＝O)W′，其中W′選自C1-4烷氧基，R9和-NR4R5；A是羥基，C1-4烷氧基或NR4R5；B是直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基；R3是苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x被選自以下的取代基取代鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-和鹵素CH2-；R4和R5每個獨立地是H，直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基甲基，C1-4烷氧基，苯基，芐基，吡啶基，哌啶-4-基，茚滿-1-基，茚滿-2-基，四氫呋喃-3-基或吡咯烷-3-基，其中每個任選地被以下取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，羥基甲基，芐氧基甲基，苯基，吡啶基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(鹵素)3C-O-，(鹵素)2CH-O-，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-芐基哌嗪-1-基，4-吡啶基哌嗪-1-基，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R4和R5一起可以是嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，十氫喹啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，[1，4]-噁嗪-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基或2，3-二氫-1H-吲哚-1-基，其中每個任選地被以下取代基取代羥基，氰基，鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH2-，鹵素CH2-，苯基，吡啶基，芐基，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，CO2H，CO2C1-4烷基，C(＝O)NHC1-4烷基和C(＝O)N(C1-4烷基)2；R6是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基或苯基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，(C1-4烷基)(苯基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(CI-6烷基)哌嗪-1-基；R7是H，直鏈或支鏈C1-6烷基；R8是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，苯基，吡啶基或呋喃基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(CI-6烷基)哌嗪-1-基；R9是直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6鏈烯基，芐基，苯基，噁唑基或吡啶基，其中每個任選被選自以下的取代基取代鹵素，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-，鹵素CH2-，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基；或其非毒性的藥學上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是直鏈或支鏈C1-6烷基或C2-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代羥基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和鹵素。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選被羥基或鹵素取代的C3-7環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是任選被C3-7環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是任選被鹵素取代的直鏈或支鏈C1-6烷基。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是任選被以下取代基取代的苯基鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-和鹵素CH2-。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是任選被以下取代基取代的吡啶基鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，(鹵素)3C-，(鹵素)2CH-和鹵素CH2-。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R3是任選被鹵素取代的苯基。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-6鏈烯基，它們?nèi)芜x被以下取代基取代鹵素，C1-4烷氧基和NR4R5。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是任選被以下取代基取代的C3-7環(huán)烷基甲基氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，C1-4烷基C(＝O)NH-，和C1-4烷基OC(＝O)NH-。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是直鏈或支鏈C1-6烷基-C(＝O)-A。
13.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是-B-萘基。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是
15.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是-B-(雜環(huán))，其中所述雜環(huán)選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述雜環(huán)任選被以下取代基取代氰基，鹵素，C1-4烷基，CO2C1-4烷基，氨基，(C1-4烷基)NH-，二(C1-4烷基)N-，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基。
16.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是-B-(哌啶-4-基)，其中所述哌啶-4-基任選被以下取代基取代直鏈或支鏈C1-6烷基，CH2C(＝O)苯基，或苯基甲基，其中所述C1-6烷基和所述苯基任選被以下取代基取代氰基，鹵素，苯并咪唑-2-基，吡啶基和四氫呋喃-2-基；和-C(＝O)W’，其中W’選自C1-4烷氧基，R9和-NR4R5。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中B是直鏈C1-4烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Z是H。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中X是C(＝O)W，E是直接鍵和Y是H。
20.權(quán)利要求17的化合物，其中X是-NR4R5，E是直接鍵和Y是H。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中X是-OR6，E是直接鍵和Y是H。
22.權(quán)利要求17的化合物，其中X是-NR7C(＝O)R8，E是直接鍵和Y是H。
23.治療與抑制β-淀粉樣肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病的藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物結(jié)合藥學上可接受的載體或稀釋劑。
24.治療哺乳動物所需的與抑制β-淀粉樣肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病的方法，包括使用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物對所述哺乳動物給藥。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病和唐氏綜合癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一系列新的式(I)的α－(N－磺酰氨基)乙酰胺化合物，其中R，R
文檔編號C07D207/32GK1617852SQ02827869
公開日2005年5月18日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者M·F·帕克, K·E·麥克爾霍恩, R·A·馬特, J·J·布倫松, Y·蓋, C·P·貝里斯特倫, L·R·馬欽, J·E·麥科爾 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司