專利名稱：新的β－氨基和β－疊氮基羧酸衍生物、其制備及其作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羧酸衍生物、其制備和應(yīng)用。
內(nèi)皮素是由21個氨基酸組成的肽，由血管內(nèi)皮合成并釋放。內(nèi)皮素以三種異構(gòu)形式存在，即ET-1、ET-2和ET-3。在下文中，“內(nèi)皮素”或“ET”是指內(nèi)皮素的一種或所有異構(gòu)形式。內(nèi)皮素是有效的血管收縮藥，并且對血管張力具有很強(qiáng)的作用。已知血管收縮是由于內(nèi)皮素與其受體結(jié)合引起的(Nature，332(1988)411-415；FEBS Letters，231，(1988)440-444，和Biochem.Biophys，Res.Commun.，154，(1988)868-875)。
內(nèi)皮素增加的或異常的釋放引起外周、腎和腦血管持續(xù)的血管收縮，這會導(dǎo)致疾病。如文獻(xiàn)中所報(bào)道的，內(nèi)皮素與許多疾病有關(guān)，這些疾病包括高血壓、急性心肌梗塞、肺動脈高血壓、雷諾氏綜合征、腦血管痙攣、中風(fēng)、良性前列腺增生、動脈粥樣硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology 2，(1990)207，J.Am.Med.Association 264，(1990)2868，Nature 344，(1990)114，N.Engl.J.Med.322，(1989)，205，N.Engl.J.Med.328，(1993)1732，Nephron 66，(1994)373，Stroke 25，(1994)904，Nature 365，(1993)759，J.Mol.Cell.Cardiol.27，(1995)A234；Cancer Research 56，(1996)663，NatureMedicine 1，(1995)944)。
迄今為止，在文獻(xiàn)中至少已經(jīng)描述了兩種內(nèi)皮素受體亞型，ETA和ETB受體(Nature 348，(1990)730，Nature 348，(1990)732)。因此，抑制內(nèi)皮素與一種或兩種受體結(jié)合的物質(zhì)應(yīng)該對內(nèi)皮素的生理學(xué)作用產(chǎn)生拮抗，因此是有價值的藥物。
本發(fā)明的目的是提供與ETA和/或ETB受體結(jié)合的內(nèi)皮素受體拮抗劑。本發(fā)明涉及式I的β-氨基和β-疊氮基羧酸衍生物
其中R1是四唑或下式基團(tuán)
其中R的含義如下a)OR4基團(tuán)，其中R4是氫、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子或生理耐受的有機(jī)銨離子例如叔C1-C4-烷基銨或銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，其可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基，這些基團(tuán)可以帶有1-5個鹵原子；R4還可以是苯基，它可以帶有1-5個鹵原子和/或1-3個下列基團(tuán)硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)通過氮原子連結(jié)的5-元雜芳環(huán)，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它們可以帶有1或2個鹵原子或1或2個C1-C4-烷基或者1或2個C1-C4-烷氧基；c)下式基團(tuán)
其中k可以是0、1和2，p是1、2、3和4，并且R5是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-鏈烯基、C3-C8-炔基或者苯基，其可以被一個或多個例如1-3個下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、巰基；d)下式基團(tuán)
其中R6是C1-C4-烷基、C3-C8-鏈烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以帶有如上在c)項(xiàng)下所述的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；C1-C4-鹵代烷基或苯基，其是任選被取代的，特別是如在c)項(xiàng)下所列舉的。
其它取代基具有以下含義A是NR7R8或疊氮基；W和Z可以相同或不同，它們是氮或次甲基；條件是如果W和Z＝次甲基，則Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；條件是如果Q＝氮，則X＝CR9并且Y＝CR10；
R2和R3可以相同或不同，它們是苯基或萘基，它們各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，其可以被一個或多個例如1-3個鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基取代；或者苯基或萘基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在鄰位連結(jié)在一起；C5-C6-環(huán)烷基，這些基團(tuán)各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基；R7是氫、C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，這些基團(tuán)各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-環(huán)烷基、含1-3個氮原子和/或一個硫或氧原子的5-或6-元雜芳氧基或雜芳基、苯氧基或苯基，所有所述芳基可以被下述基團(tuán)取代一次或多次例如1-3次鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它們各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亞甲基或二氧代亞乙基；C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)各自可以被下述基團(tuán)一次或多次取代鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基或；R7通過4或5個CH2基團(tuán)與R8連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；R8是氫、C1-C4-烷基；或者R8通過4或5個CH2基團(tuán)與R7連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；
R9和R10可以相同或不同，它們是氫、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基，這些基團(tuán)可以被鹵素、羥基、巰基、羧基、氰基取代；或者CR9或CR10如對R11所述與CR11連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；R11是氫、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羥基、羧基、氰基、氨基、巰基；C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基，這些基團(tuán)可以被下述基團(tuán)一次或多次取代鹵素、羥基、巰基、羧基、氰基、氨基、C1-C4-烷氧基；或者CR11與CR9或CR10一起形成5-或6-元亞烷基環(huán)或亞烯基環(huán)，它們可以被一個或兩個C1-C4-烷基取代，并且其中一個或多個亞甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置換。
此處和下文中使用的定義為堿金屬是例如鋰、鈉、鉀；堿土金屬是例如鈣、鎂、鋇；有機(jī)銨離子是質(zhì)子化的胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、二乙基胺或哌嗪；C3-C8-環(huán)烷基是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；C1-C4-鹵代烷基可以是直鏈或支鏈的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-鹵代烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-鏈烯基可以是直鏈或支鏈的，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直鏈或支鏈的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C3-C6-鏈烯氧基可以是直鏈或支鏈的，例如烯丙氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直鏈或支鏈的，例如2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-C4-烷硫基可以是直鏈或支鏈的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；C1-C5-烷基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如乙?；⒁一驶?-丙基羰基；C1-C4-烷氧羰基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基或正丁氧羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直鏈或支鏈的，例如2-氧代-1-丙基、3-氧代-1-丁基或3-氧代-2-丁基；C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；C3-C8-鏈烯基可以是直鏈或支鏈的，例如1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-3-基、1-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、3-己烯-6-基、2-庚烯-7-基或1-辛烯-8-基；C3-C8-炔基可以是直鏈或支鏈的，例如1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-4-基、2-戊炔-5-基、3-己炔-6-基、2-庚炔-7-基、2-辛炔-8-基；鹵素是例如氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明還涉及可以釋放式I化合物的那些化合物(稱作前藥)。
優(yōu)選的前藥是在某些體腔如胃、腸、血液循環(huán)系統(tǒng)、肝中的條件下發(fā)生釋放的那些物質(zhì)。
化合物I及制備化合物I的中間體，例如II和III，可以具有一個或多個不對稱取代的碳原子。這類化合物可以以純的對映體或純的非對映體或其混合物形式存在。優(yōu)選的是使用對映異構(gòu)純的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及上述羧酸衍生物在制備藥物、特別是制備ETA和/或ETB受體抑制劑中的應(yīng)用。該類新化合物適于用作本文開頭定義的拮抗劑。
由環(huán)氧化物III開始制備其中A是疊氮基的式II化合物(IIa)，所述環(huán)氧化物III可以例如按照WO 96/11914所述方法合成。然后這些環(huán)氧化物III與疊氮化物如疊氮化鈉反應(yīng)。通過式III化合物與疊氮化物以大約1∶1至1∶7的摩爾比在20-150℃進(jìn)行該反應(yīng)制得IIa。
該反應(yīng)還可以在稀釋劑存在下進(jìn)行。為此，可以使用所有對反應(yīng)物惰性的溶劑。
所述溶劑的實(shí)例是脂族的、脂環(huán)族的和芳族的烴，它們各自可以任選被氯代，例如己烷、環(huán)己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、氯乙烷和三氯乙烯，醚類如二異丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氫呋喃，腈類例如乙腈和丙腈，酰胺類例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亞砜和砜類例如二甲基亞砜和環(huán)丁砜。
此外，該反應(yīng)優(yōu)選在0℃至溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
催化劑的存在是有利的。合適的催化劑是強(qiáng)有機(jī)和無機(jī)酸以及路易斯酸。其實(shí)例包括硫酸、鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、乙醚合三氟化硼以及稀土族的三氟甲磺酸鹽。
例如，通過其中取代基具有所述含義的式IIa的羧酸衍生物與式IV化合物反應(yīng)，可以制備其中A是疊氮基的式I的新化合物(Ia)。
式IV中的R12是鹵素或者R13-SO2-，其中R13可以是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或苯基，并且本文開頭所述的條件適用于W、X、Y、Z和Q。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑中，加入合適的堿即影響中間體IIa脫質(zhì)子化作用的堿，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式IV化合物是已知的，其中某些化合物可以購買到或者可以按照一般公知的方法制備。
通過用兩當(dāng)量合適的堿使其中R1是COOH的中間體IIa脫質(zhì)子，并與式IV化合物反應(yīng)，可以直接得到其中R1是COOH的Ia類化合物。該反應(yīng)也可以在惰性溶劑中、在室溫至溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
可以使用的堿是堿金屬或堿土金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣，碳酸鹽如堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬或堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機(jī)金屬化合物例如丁基鋰，或者堿金屬氨化物例如二異丙基氨基鋰或氨基鋰。
其中A是氨基的式I的新化合物(Ib)是由化合物Ia制備的。通過式Ia化合物與氫在催化劑如鈀或鉑存在下、在溶劑中、在20-100℃的溫度下反應(yīng)進(jìn)行該制備。化合物Ia也可以在三苯膦存在下轉(zhuǎn)化為Ib。
如果R1是酯，可以通過一般公知的方法將式Ib中的氨基烷基化或轉(zhuǎn)化為酰胺。然后用酸或堿將酯基裂解得到羧酸。
也可以通過用胺開環(huán)，由環(huán)氧化物III直接制備其中A是取代胺的式II化合物(IIc)。然后可以如上所述將物質(zhì)IIc與IV反應(yīng)，得到新的式I化合物。
式I化合物也可以由相應(yīng)的羧酸，即其中R1是COOH的式I化合物制備，首先以常規(guī)方法所述羧酸轉(zhuǎn)化為活化形式例如酰鹵、酸酐或酰咪唑，然后將后者與合適的羥基化合物HOR4或磺酰胺H2NSO2R6反應(yīng)。該反應(yīng)在常規(guī)溶劑中進(jìn)行并且通常需要加入堿，此時上面提及的那些堿是適用的。這兩個步驟還可以簡化，例如，在脫水劑如碳化二亞胺存在下將羧酸與羥基化合物或磺酰胺反應(yīng)。
此外，式I化合物也可以由相應(yīng)羧酸的鹽制備，在所述相應(yīng)羧酸的鹽中，R1是COR并且R是OM，其中M可以是堿金屬陽離子或等價的堿土金屬陽離子。這些鹽可以與許多式R-D化合物反應(yīng)，其中D是常規(guī)的離核試劑離去基團(tuán)例如鹵素如氯、溴、碘或者芳基-或烷基磺?；?它們是未取代的或者被鹵素、烷基或鹵代烷基取代的)例如甲苯磺?；图谆酋；?，或者其它等價的離去基團(tuán)。具有活性取代基D的式R-D化合物是已知的或者可以容易地用一般專業(yè)知識獲得。該反應(yīng)可以在常規(guī)溶劑中、有利地加入堿進(jìn)行，在這種情況下，上面提及的那些堿是適用的。其中R1是四唑的式I化合物可以采用與WO 96/11914中所述類似的方法、由相應(yīng)的羧酸(R1＝COOH的式I)制備。
在某些情況下，必需使用一般公知的保護(hù)基技術(shù)來制備新的化合物I。如果，例如A是HOCH2CONH-，可以首先以芐基醚的形式保護(hù)羥基，然后在反應(yīng)過程中的適當(dāng)階段將其裂解。
通過用合適的對映異構(gòu)純的堿對外消旋或非對映異構(gòu)的式I和II化合物進(jìn)行常規(guī)的外消旋體拆分，可以得到對映異構(gòu)純的式I和II化合物，例如，如WO 96/11914中所述的那樣。
從生物學(xué)作用角度考慮，不管是純的對映體還是純的非對映體或其混合物，優(yōu)選的式I羧酸衍生物是其中的取代基具有下述定義的那些化合物A是NR7R8或疊氮基；W和Z可以相同或不同，它們是氮或次甲基；條件是如果W和Z＝次甲基，則Q＝氮；X是氮或CR9；
Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；條件是如果Q＝氮，則X＝CR9并且Y＝CR10；此外，對于Q來說，除了上述條件之外，下面的條件也適用如果Q＝CR11，則Y＝CR10并且X＝CR9；R2和R3可以相同或不同，它們是苯基或萘基，它們各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、巰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，其可以被一個或多個例如1-3個鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基取代；或者苯基或萘基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基在鄰位連結(jié)在一起；R7是氫、C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，這些基團(tuán)各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、羥基、巰基、羧基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-環(huán)烷基、含1-3個氮原子和/或一個硫或氧原子的5-或6-元雜芳氧基或雜芳基、苯氧基或苯基，所有所述芳基可以被下述基團(tuán)取代一次或多次例如1-3次鹵素、羥基、巰基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它們各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、二氧代亞甲基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或二氧代亞乙基；C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)各自可以被下述基團(tuán)一次或多次取代鹵素、羥基、巰基、羧基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基；R8是氫；R9和R10可以相同或不同，它們是氫、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基，這些基團(tuán)可以被鹵素、羥基、巰基、氰基取代；或者CR9或CR10如對R11所述與CR11連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；R11是氫、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、氰基；C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基，這些基團(tuán)可以各自被下述基團(tuán)一次或多次取代鹵素、氰基、C1-C4-烷氧基；或者CR11與CR9或CR10一起形成5-或6-元亞烷基環(huán)或亞烯基環(huán)，它們可以被一個或兩個C1-C4-烷基取代，并且其中一個或多個亞甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置換。
不管是純的對映體還是純的非對映體或其混合物，特別優(yōu)選的式I化合物是其中的取代基具有下述定義的那些化合物A是NR7R8或疊氮基；W和Z可以相同或不同，它們是氮或次甲基；條件是如果W和Z＝次甲基，則Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；條件是如果Q＝氮，則X＝CR9并且Y＝CR10；并且如果Q＝CR11，則Y＝CR10并且X＝CR9；R2和R3可以相同或不同，它們是苯基或萘基，它們各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，其可以被一個或多個例如1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代；或者苯基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在鄰位連結(jié)在一起；R7是氫、C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，這些基團(tuán)各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-環(huán)烷基、含1-3個氮原子和/或一個硫或氧原子的5-或6-元雜芳氧基或雜芳基、苯氧基或苯基，其中所述芳基可以被下述基團(tuán)取代一次或多次例如1-3次鹵素、羥基、巰基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它們各自可以被一個或多個下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、二氧代亞甲基或二氧代亞乙基；C5-C6-環(huán)烷基，這些基團(tuán)各自可以被下述基團(tuán)一次或多次取代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；R8是氫；R9和R10可以相同或不同，它們是氫、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基，它可以被鹵素取代；或者CR9或CR10如對R11所述與CR11連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；R11是氫、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基；C1-C4-烷基，它可以被鹵素一次或多次取代；或者CR11與CR9或CR10一起形成5-或6-元亞烷基環(huán)或亞烯基環(huán)，它們可以被一個或兩個C1-C4-烷基取代，并且其中一個或多個亞甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置換。
本發(fā)明化合物對下列疾病提供了潛在的治療作用高血壓、肺動脈高血壓、心肌梗塞、慢性心衰、心絞痛、急/慢性腎衰、腎功能不全、腦血管痙攣、腦缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、偏頭痛、哮喘、動脈粥樣硬化、內(nèi)毒素性休克、內(nèi)毒素引起的器官衰竭、血管內(nèi)凝血、血管成形術(shù)后再狹窄、良性前列腺增生、缺血和中毒引起的腎衰或高血壓、環(huán)孢菌素引起的腎衰、轉(zhuǎn)移瘤和間質(zhì)瘤生長、癌、前列腺癌、造影劑引起的腎衰、胰腺炎、胃腸道潰瘍。
本發(fā)明還涉及由式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑和血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)抑制劑組成的組合產(chǎn)物。血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)的抑制劑是血管緊張肽原酶抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑以及特別是血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。
該組合產(chǎn)物可以以一種藥物劑型給藥，或者以時間和空間分離的方式給藥。
對于給藥劑量和方式需要考慮的因素與相應(yīng)的單一物質(zhì)相同。
這些組合產(chǎn)物特別適用于治療和預(yù)防高血壓及其后遺癥，以及用于治療心衰。
本發(fā)明還涉及該新化合物在光親和標(biāo)記內(nèi)皮素受體中的應(yīng)用。特別適用于該目的的是那些其中A是疊氮基的式I化合物。
在下述實(shí)驗(yàn)中顯示了該化合物的良好功效受體結(jié)合研究將克隆的人表達(dá)ETA或ETB受體的CHO細(xì)胞用于結(jié)合研究。
膜制備使表達(dá)ETA或ETB受體的CHO細(xì)胞在加有10％胎牛血清(PAALaboratories GmbH，Linz，No.A15-022)、1mM谷氨酰胺(Gibco No.25030-024)、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素(Gibco，Sigma No.P-0781)的DMEM NUT MIX F12培養(yǎng)基(Gibco，No.21331-020)中生長。48小時后，用PBS洗滌該細(xì)胞，并在37℃、用含0.05％胰蛋白酶的PBS培養(yǎng)5分鐘。然后用培養(yǎng)基進(jìn)行中和，并以300×g離心收集細(xì)胞。
為了制備膜，將細(xì)胞濃度調(diào)節(jié)至108細(xì)胞/毫升緩沖液(50mMTris·HCl緩沖液，pH 7.4)，然后用超聲Branson Sonifier 250(40-70秒/恒定的/輸出20)分解。
結(jié)合分析為了進(jìn)行ETA和ETB受體結(jié)合分析，以每份分析混合物50μg蛋白的濃度將制得的膜懸浮在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，含5mMMnCl2、40μg/ml桿菌肽和0.2％BSA)中，并且用25pM[125I]-ET1(ETA-受體分析)或25pM[125I]-ET3(ETB-受體分析)在有或沒有實(shí)驗(yàn)物質(zhì)存在下、于25℃進(jìn)行培養(yǎng)。用10-7M ET1測定非特異性結(jié)合。30分鐘后，在Skatron細(xì)胞收集器(Skatron，Lier，Norway)中、經(jīng)GF/B玻璃纖維濾器(Whatman，England)過濾，分離游離的和結(jié)合的放射配體，并用冰冷卻的Tris-HCl緩沖液(pH 7.4，含0.2％BSA)洗滌濾出物。用Packard 2200 CA液體閃爍計(jì)數(shù)器對濾器上收集的放射性定量。
ET拮抗劑的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)用異戊巴比妥將重250-300克的雄性SD大鼠麻醉，人造通風(fēng)、切斷迷走神經(jīng)(vagotomized)并刺毀腦脊髓。在頸動脈和頸靜脈插管。
為對照組動物靜脈內(nèi)給藥1μg/kg ET1，導(dǎo)致血壓長期持續(xù)明顯升高。
在施用ET1之前30分鐘，給實(shí)驗(yàn)組動物靜脈內(nèi)注射(1毫克/千克)實(shí)驗(yàn)化合物。為了測定ET-拮抗性質(zhì)，將實(shí)驗(yàn)組動物的血壓變化與對照組動物進(jìn)行比較。
ET受體拮抗劑的口服實(shí)驗(yàn)預(yù)先給體重250-300克的血壓正常的雄性大鼠(Sprague Dawley，Janvier)口服實(shí)驗(yàn)物質(zhì)。80分鐘后，用尿烷將動物麻醉，并在頸動脈(以測量血壓)和頸靜脈(以施用大內(nèi)皮素/內(nèi)皮素1)插管。
經(jīng)過穩(wěn)定期之后，經(jīng)靜脈施用大內(nèi)皮素(20μg/kg，給藥體積0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，給藥體積0.5ml/kg)。連續(xù)記錄血壓和心率30分鐘。將明顯和長時間的血壓變化計(jì)算為曲線下面積(AUC)。為了測定實(shí)驗(yàn)物質(zhì)的拮抗作用，將用該物質(zhì)處理的動物的AUC與對照組動物進(jìn)行比較。
該新化合物可以按照常規(guī)方法經(jīng)口服或非經(jīng)胃腸道(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi))給藥。也可以經(jīng)鼻咽腔蒸汽或噴霧給藥。
給藥劑量取決于患者的年齡、疾病狀況和體重以及給藥方式。一般來說，活性成分的每日口服劑量是約0.5-50毫克/千克體重，每日非腸道給藥劑量是約0.1-10毫克/千克體重。
該新化合物可以以常規(guī)的固體或液體藥物形式給藥，例如未包衣的或者(膜)包衣片、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液、油膏、乳膏或噴霧劑。這些劑型可以按照常規(guī)方法制備。為此，將活性成分與常規(guī)藥物助劑例如片劑粘合劑、增量劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或拋射氣體(參見，H.Sucker等Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)一起進(jìn)行加工。由此方法得到的給藥劑型通常含有0.1-90％(重量)活性成分。
合成實(shí)施例實(shí)施例12-羥基-3-疊氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯將3.8克(59.0毫摩爾)疊氮化鈉和3.1克(59.0毫摩爾)氯化銨加至80毫升甲醇中。向該懸浮液中加入5克(19.7毫摩爾)3，3-二苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯，然后在室溫?cái)嚢?8小時。將該混合物濃縮，加入水，并用乙酸乙酯萃取該水相幾次。然后將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化。分離得到1.2克(4毫摩爾，產(chǎn)率21％)純的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)102-103℃1H-NMR(200MHz)7.2ppm(10H，m)，5.1(1H，d)，3.5(3H，s)，3.4(1H，d).
實(shí)施例22-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-疊氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯在20毫升DMF中將930毫克(6.7毫摩爾)碳酸鉀、1.4克(6.7毫摩爾)4-甲氧基-6-甲基-2-甲磺?；奏ず?.0克(6.7毫摩爾)2-羥基-3-疊氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯混合。在80℃攪拌該混合物2小時。冷卻，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。分離粗品油2.9克并直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例32-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-氨基-3，3-二苯基丙酸甲酯將2.8克(6.7毫摩爾)2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-疊氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶解在20毫升/40毫升甲醇/乙酸乙酯中，加入一刮勺尖鈀碳。用氮吹掃裝置后用氫吹掃，然后在大氣壓和室溫下攪拌該溶液3小時。轉(zhuǎn)化完全后，濾出鈀碳，并蒸發(fā)除去溶劑。分離出2.9克結(jié)晶并直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例42-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-氨基-3，3-二苯基丙酸(I-375)向6.4毫升二噁烷和3.2毫升1N氫氧化鉀溶液的混合物中加入840毫克(2.1毫摩爾)2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-氨基-3，3-二苯基丙酸甲酯，并在80℃攪拌該混合物2小時。冷卻，加入水并進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物與乙醚一起攪拌，分離得到190毫克(0.5毫摩爾，產(chǎn)率25％)結(jié)晶。
1H-NMR(360MHz/DMSO/303K)7.7ppm(1H，breit)，7.4(4H，m)，7.2(6H，m)，5.91H，breit)，5.1(1H，s)，3.2(3H，breit)，2.1(3H，s).
1H-NMR(360MHz/DMSO/323K)7.7PPm(1H，breit)，7.4(4H，m)，7.2(6H，m)，5.9(1H，s)，5.1(1H，s)，3.2(3H，s)，2.1(3H，s).
3-氫-2-羥基-2-甲基-1H-環(huán)戊二烯并[I]菲的制備將8.83ml溴化甲基鎂的3M乙醚(26.49mmol)溶液在保護(hù)氣體下滴加到5.00g 2，3-二氫-2-氧代-1H-環(huán)戊二烯并[I]菲(21.19mmol)在20ml乙醚中的懸浮液內(nèi)?；亓?小時后，產(chǎn)物通過小心地加入10ml 2N鹽酸進(jìn)行水解。用乙醚萃取混合物3次，用飽和的NaHSO3溶液，飽和的NaHCO3溶液和少量水，與有機(jī)相一起搖動，在Na2SO4上干燥，蒸發(fā)溶液得到無色的固體。
產(chǎn)率4.68g(89％)MS M+248m/e(33％)M+-CH3CO205m/e(100％)NMR(CDCl3，600MHz)
1H-2-甲基環(huán)戊二烯并[I]菲的制備將4.56g 3-氫-2-羥基-2-甲基-1H-環(huán)戊二烯并[I]菲(18.39mmol)在水分離器中與0.25g對甲苯磺酸一水化物在300ml甲苯中加熱1小時進(jìn)行脫水。在用乙醚稀釋后，綠蘭色的溶液變成微紅色。得到的溶液與飽和的碳酸氫鈉溶液一起搖動，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。這樣得到淺褐色的物質(zhì)，該物質(zhì)可以通過充填閃蒸硅膠(石油醚∶乙酸乙酯)的多孔玻璃過濾器快速過濾進(jìn)行提純。
產(chǎn)率4.02g(95％)MS M+230m/e(100％)M1-Me215m/e(38％)元素分析C18H14C(計(jì)算)93.87(發(fā)現(xiàn))93.63H(計(jì)算)6.13(發(fā)現(xiàn))6.17NMR(250MHz CDCl3)
1H-2-苯基環(huán)戊二烯并[I]菲的制備將1g 2，3-二氫-2-氧代-1H-環(huán)戊二烯并[I]菲(4.31mmol)在100ml甲苯的溶液在0℃滴加到2ml溴化苯基鎂的3M乙醚(6mmol)溶液中。讓混合物升至室溫并攪拌2小時。用飽和的氯化銨溶液水解后，混合物用乙醚萃取，有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于100ml甲苯中，并與100mg對甲苯磺酸一起回流2小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液后，用乙醚萃取混合物，有機(jī)相在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。在閃蒸色譜法分離后，(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得到無色針狀的1H-2-苯基環(huán)戊二烯并[I]菲。
產(chǎn)率0.45g(36％)MS M*+292m/e(100％)M+-Ph215m/e(6％)元素分析C23H16C(計(jì)算)94.48(發(fā)現(xiàn))94.66H(計(jì)算)5.52(發(fā)現(xiàn))5.63NMR(CDCl3，600MHz)<
制備1-三甲基甲硅烷基環(huán)戊二烯并[I]菲的一般方法將各環(huán)戊二烯并[I]菲(10mmol)一開始加到20ml四氫呋喃中，在冰中冷卻的同時與10mmol正丁基鋰的1.6M己烷溶液混合。讓混合物升至室溫，并攪拌過夜。將深綠色的溶液蒸發(fā)至干。
表I
實(shí)施例11如上所述對下列化合物進(jìn)行結(jié)合分析，測定受體的結(jié)合數(shù)據(jù)。所得結(jié)果示于表2中。表2受體結(jié)合數(shù)據(jù)(Ki值)
權(quán)利要求
1.式I的β-氨基和β-疊氮基羧酸衍生物及其生理耐受的鹽以及可能的對映異構(gòu)純和非對映異構(gòu)純的形式
其中R1是四唑或下式基團(tuán)
其中R的含義如下a)OR4基團(tuán)，其中R4是氫、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子或生理耐受的有機(jī)銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基，它們是任選被取代的，CH2-苯基，它是任選被取代的，C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基，它們是任選被取代的，或者苯基，它是任選被取代的；b)通過氮原子連結(jié)的5-元雜芳環(huán)；c)下式基團(tuán)
其中k可以是0、1和2，p是1、2、3和4，并且R5是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-鏈烯基、C3-C8-炔基或者任選被取代的苯基；d)下式基團(tuán)
其中R6是C1-C4-烷基、C3-C8-鏈烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以帶有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；C1-C4-鹵代烷基或苯基，它們是任選被取代的。A是NR7R8或疊氮基；W和Z可以相同或不同，它們是氮或次甲基；條件是如果W和Z＝次甲基，則Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；條件是如果Q＝氮，則X＝CR9并且Y＝CR10；R2和R3可以相同或不同，它們是苯基或萘基，它們是任選被取代的，或者苯基或萘基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在鄰位連結(jié)在一起，C5-C6-環(huán)烷基，它是任選被取代的；R7是氫、C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，這些基團(tuán)可以是任選被取代的；苯基或萘基，它們是任選被取代的；任選被取代的C3-C8-環(huán)烷基；或者R7通過4或5個CH2基團(tuán)與R8連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；R8是氫、C1-C4-烷基；或者R8通過4或5個CH2基團(tuán)與R7連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；R9和R10可以相同或不同，它們是氫、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基，這些基團(tuán)可以是任選被取代的；或者CR9或CR10如下所述與CR11連結(jié)，得到5-或6-元環(huán)；R11是氫、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羥基、羧基、氰基、氨基、巰基；C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基，這些基團(tuán)可以是任選被取代的；或者CR11與CR9或CR10一起形成5-或6-元亞烷基環(huán)或亞烯基環(huán)，它們可以是任選被取代的，并且其中一個或多個亞甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置換。
2.權(quán)利要求1的β-氨基或β-疊氮基羧酸衍生物在治療疾病中的用途。
3.權(quán)利要求2的化合物I作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的用途。
4.權(quán)利要求1的β-氨基或β-疊氮基羧酸衍生物I在制備治療內(nèi)皮素水平升高的疾病的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1的β-氨基或β-疊氮基羧酸衍生物I在治療慢性心衰、再狹窄、高血壓、肺動脈高血壓、急/慢性腎衰、腦缺血、良性前列腺增生和前列腺癌中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1的β-氨基或β-疊氮基羧酸衍生物I與血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)的抑制劑如血管緊張肽原酶抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑和特別是血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、混合的ACE/中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、β阻斷劑組合的應(yīng)用。
7.用于口服、非經(jīng)胃腸或腸道內(nèi)給藥的藥物制劑，就每單一劑量，除了常規(guī)的藥物助劑之外，它還含有至少一種權(quán)利要求1的羧酸衍生物I。
8.式II化合物
其中基團(tuán)R1、R2、R3和A的定義如權(quán)利要求1中所述。
9.式II化合物作為合成內(nèi)皮素受體拮抗劑的原料的應(yīng)用，
其中基團(tuán)R1、R2、R3和A的定義如權(quán)利要求1中所述。
10.用作內(nèi)皮素受體拮抗劑中結(jié)構(gòu)單元的下式結(jié)構(gòu)片段
其中基團(tuán)R1、R2、R3和A的定義如權(quán)利要求1中所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的羧酸衍生物,其中各基團(tuán)的定義如說明書中所述。本發(fā)明還涉及所述衍生物的制備及其作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號A61P13/08GK1261352SQ98806397
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月19日
發(fā)明者W·安貝格, A·克林, D·克林格, H·里歇特, S·赫根勒德, M·拉沙克, L·翁格爾 申請人:Basf公司