一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化合物的快捷制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化 合物的快捷制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)系列化合物由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和物理與化學(xué)性質(zhì)，使得它們?cè)谧匀唤?，以?生物醫(yī)藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域有著十分廣泛和重要的用途。雜環(huán)結(jié)構(gòu)不但廣泛存在于許多天 然產(chǎn)物分子當(dāng)中，例如生物堿、抗生物、激素、維生素等，而且也存在于許多醫(yī)藥、農(nóng)藥以及 其他有價(jià)值的化工產(chǎn)品中?？梢哉f(shuō)，雜環(huán)化合物以其巨大的數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)和廣泛應(yīng)用，早已滲透 國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的方方面面。
[0003] 吲哚環(huán)是雜環(huán)化合物的基本骨架之一，許多天然產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)中都含有吲哚結(jié) 構(gòu)。例如，吲噪布芬酯（Indobufen)屬非類(lèi)固醇類(lèi)抗血小板藥物，于1984年在意大利首批上 市；弗洛伐他汀（Fluvastatin)是繼洛伐他?。↙ovastatin)問(wèn)世后，開(kāi)發(fā)的具有免疫調(diào)節(jié) 作用、降低阿爾茨海默癥發(fā)作危險(xiǎn)性的藥物；剛哚美辛（Indometacin)是一種強(qiáng)效的解熱、 緩解炎性疼痛處方藥物；5-羥色胺（又名：血清素；5-羥基吲哚乙胺）的一種類(lèi)似物，舒馬 曲帕（Sumatriptan)，能有效治療偏頭痛；B引哚酚試劑學(xué)名二氯酚靛酚鈉，可用于檢測(cè)維生 素 C ;Π 引噪菁綠（Indocyanine Green)在靜脈注射后可用于肝功能的快速檢測(cè)。
[0004] 吲哚結(jié)構(gòu)中，由于苯環(huán)與吡咯環(huán)稠合，分子的共輒體系緊密，斯托克斯位移 (Stocks shift)明顯。因而，在材料科學(xué)領(lǐng)域，吲哚是一種由紫外光激發(fā)的強(qiáng)的熒光試劑， 可應(yīng)用于雙波長(zhǎng)比率法實(shí)驗(yàn)，避免染色不均、光致褪色等問(wèn)題（李銀輝等，小分子光學(xué)探針 設(shè)計(jì)、合成與傳感應(yīng)用[D].長(zhǎng)沙：湖南大學(xué)，2012)。吲哚菁類(lèi)染料是菁染料的一個(gè)重要分 支，由于基于吲哚的染料具有摩爾消光系數(shù)大、熒光性能良好、光熱穩(wěn)定性高、特別是與基 質(zhì)結(jié)合后熒光效率增大、最大吸收波長(zhǎng)可調(diào)諧范圍大、易于合成且有較高的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)， 所以近年來(lái)在紅外激光染料、高密度光盤(pán)存儲(chǔ)、核酸標(biāo)記與生物分析等方面受到了人們的 重視（H. -L. Zhao, H. -L. Yuan, Μ. -B. Yuan, J. Photograph. Sci. Photochem. 2001，21，212) 〇
[0005] 噁嗪舊稱(chēng)氧氮（雜）芑，是一類(lèi)含有一個(gè)氧原子和一個(gè)氮原子的不飽和六元雜環(huán) 化合物。含有噁嗪結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物也是一類(lèi)非常有用的物質(zhì)。例如，1，3_苯并噁嗪類(lèi) 化合物具有顯著的生物活性，具有抗血小板凝聚、抗癌、抗腫瘤、殺菌和抗結(jié)核等活性。某 些1，3-苯并噁嗪類(lèi)衍生物可作為潛在的與自我免疫或炎癥有關(guān)的半胱氨酸）趨化因子受 體 CCR2 (C 代表半胱氨酸）和 CCR5 的拮抗劑（A. Pastermak, S. D. Goble, M. Struthers, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1，14-18)、潛在的抗癌藥物或潛在的治療慢性乙肝C病毒（HCV)靶標(biāo) 的抑制劑（C. A. Cobum, P. T. Meinke, W. Chang, ChemMedChem. 2013, 8, 1930-1940)。有報(bào)道表 明芳環(huán)并噁嗪衍生物具有比較敏感的光致變色活性出.〇611丨2，]\11'〇1]^8111〇,6七31.]\?115^· Chem. C. 2009, 113, 8491-8497)。此外，含有芳香環(huán)并噁嗪結(jié)構(gòu)的化合物可通過(guò)加熱或催化 劑作用下發(fā)生開(kāi)環(huán)聚合，制備類(lèi)似酚醛樹(shù)脂的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)材料。這種材料一方面繼承了酚醛 樹(shù)脂優(yōu)異的絕緣性和阻燃性性能，另一方面同時(shí)自身還具有一些特殊的性能，如熔融黏度 低、制品孔隙率低、吸濕性低和良好的機(jī)械性能。因而，可作為熱固性工程塑料應(yīng)用于航空 航天、耐燒蝕材料、阻燃材料等領(lǐng)域。
[0006] 將吲哚與噁嗪這兩種雜環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合起來(lái)，合成出來(lái)的螺吲哚噁嗪類(lèi)化合物因抗疲 勞性?xún)?yōu)于其他有機(jī)光致變色材料而倍受人們關(guān)注。螺吲哚噁嗪類(lèi)化合物主要是基于吲哚環(huán) 上的2-位碳原子與噁嗪環(huán)結(jié)合，構(gòu)成螺環(huán)剛性共輒骨架（式la)。螺吲哚噁嗪類(lèi)化合物具 有耐疲勞度高、光致變色現(xiàn)象明顯、反應(yīng)速度快等優(yōu)點(diǎn)，是目前已經(jīng)商品化的光致變色染料 的主要結(jié)構(gòu)之一（R. A. Evans，G. K. Such. Coloration Technology, 2005, 58, 825-830)。研 究結(jié)果表明，通過(guò)在吲哚啉環(huán)上、萘并噁嗪環(huán)上引入不同類(lèi)型的取代基，會(huì)顯著影響化合物 的光致變色性能，得到寬泛的顏色范圍，實(shí)現(xiàn)對(duì)發(fā)光器件可見(jiàn)顏色的深度調(diào)控。
[0007]
[0008] 式1幾類(lèi)含有吲哚-噁嗪結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物
[0009] 雖然含有式Ia結(jié)構(gòu)的螺吲哚噁嗪類(lèi)化合物的合成及其應(yīng)用已經(jīng)得到了比較深入 的研究，但是，含有吲哚并噁嗪酮結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物如式Ib和式Ic卻并不常見(jiàn)。事實(shí)上， 最新的文獻(xiàn)檢索調(diào)研表明，目前含有式Ib中所述的吲哚并噁嗪結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物尚無(wú)人 報(bào)道，對(duì)于此類(lèi)化合物的合成方法尚無(wú)文獻(xiàn)先例。結(jié)合背景文獻(xiàn)中關(guān)于螺吲哚噁嗪類(lèi)化合 物的了解，以及基于吲哚環(huán)和噁嗪環(huán)這兩類(lèi)雜環(huán)化合物在生物醫(yī)藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域表現(xiàn) 出的巨大利用價(jià)值，我們可大膽地推測(cè)，發(fā)展含有吲哚并噁嗪酮結(jié)構(gòu)方法，以及基于此方法 研究此類(lèi)新型有機(jī)化合物的物理或化學(xué)性能必將具有十分重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。
[0010] 基于此，本發(fā)明旨在通過(guò)發(fā)展一類(lèi)過(guò)渡金屬催化的高選擇性反應(yīng)，發(fā)展在室溫條 件下在醇類(lèi)溶劑中高效率、低毒性、低成本地合成含噁嗪并吲哚酮骨架結(jié)構(gòu)（式Ib)的系列 化合物的制備方法。本發(fā)明所制備的噁嗪并吲哚酮系列化合物分子中同時(shí)含有具有潛在生 物活性的吲哚環(huán)和噁嗪的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，因而產(chǎn)物具有潛在的生物或藥物活性；又因?yàn)楫a(chǎn)品中 含有大JT共輒結(jié)構(gòu)，具有良好的紫外吸收與熒光發(fā)射性能，可望在光電功能材料領(lǐng)域以及 光致變色發(fā)光領(lǐng)域內(nèi)有良好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明目的在于提供一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化合物的快捷制備 方法。本發(fā)明方法條件溫和，底物的官能團(tuán)適用范圍廣、操作簡(jiǎn)便、使用環(huán)境友好的乙醇作 為溶劑，在室溫下的敞口空氣中反應(yīng)，溶劑可反復(fù)回收使用，成本非常低、反應(yīng)效率高，副反 應(yīng)少、便于分離提純。反應(yīng)時(shí)間短，唯一副產(chǎn)物是乙基叔丁基醚，對(duì)于環(huán)境的影響小，適用于 較大規(guī)模的制備。
[0012] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的。一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化合物的制備方 法，方法步驟為：采用2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚類(lèi)化合物作為反應(yīng)底物，使其在金催化劑 (5. Omol% )的作用下，在醇類(lèi)溶劑中室溫下敞口體系在空氣中即可發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，無(wú)需額 外的添加劑以及惰性氣體保護(hù)措施，反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)，高效制得[1，3]噁嗪并[3, 4-a] 吲哚-1-酮系列化合物。
[0013] 所述的金催化劑為含金的有機(jī)配合物：三苯基膦金（I)三氟甲磺酸鹽[化學(xué)式： Ph3PAu⑴+ (OTf)]，三苯基膦金⑴四氟氟硼酸鹽[化學(xué)式：Ph3PAu⑴+ (BF4)]，三氯化金 [化學(xué)式：AuCl3],三溴化金[化學(xué)式：AuBr3]，四氯金酸[化學(xué)式：HAuCl 4]等，催化劑用量 為：5. Omol%。其中，以四氯金酸的催化效果最佳；當(dāng)以三苯基膦金（I)三氟甲磺酸鹽[化 學(xué)式：Ph3PAu⑴ + (OTf)]，三苯基膦金⑴四氟氟硼酸鹽[化學(xué)式：Ph3PAu⑴+ (BF4)]，三氯 化金[化學(xué)式:AuCl3]，三溴化金[化學(xué)式:AuBr 3]等作為單一催化劑時(shí)，需添加一當(dāng)量的對(duì) 甲苯磺酸[化學(xué)式：P-TsOH]作為添加劑，方可取得較為理想的效果。
[0014] 所述的溶劑為醇類(lèi)有機(jī)溶劑如：甲醇，乙醇，異丙醇，或六氟異丙醇等。以乙醇作為 溶劑時(shí)反應(yīng)效果最佳。
[0015] 反應(yīng)體系所使用的溫度為室溫25攝氏度左右，反應(yīng)條件為空氣中體系，反應(yīng)時(shí)間 3-5小時(shí)即可。
[0016] 反應(yīng)方程式如下：
[0017]
[0018] 其中R1、R2、R3= H或烷基、烷氧基、酰胺基、烷胺基、呋喃基、噻吩基等各種供電子 基團(tuán)，或氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、醛基、酯基以及氰基等各種吸電子基團(tuán)。
[0019] 當(dāng)R3位置為CH /Μ時(shí)，對(duì)應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物該位置為CH20Et。
[0020] 具體操作為：室溫下將反應(yīng)底物2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚溶于有機(jī)溶劑乙醇 中，然后加入催化計(jì)量的金催化劑，在電磁攪拌下室溫反應(yīng)3-5小時(shí)。后處理時(shí)先濃縮回 收溶劑，所得粗產(chǎn)品直接通過(guò)重結(jié)晶法或通過(guò)硅膠柱層析分離得純凈的產(chǎn)物[1，3]噁嗪并 [3, 4-a]吲哚-1-酮系列化合物產(chǎn)品。
[0021] 在本發(fā)明中，反應(yīng)原料2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚與催化劑的比例為1:0. 05,在 環(huán)境友好的溶劑乙醇中室溫下發(fā)生反應(yīng)，條件溫和，無(wú)需額外的添加劑以及惰性氣體保護(hù) 措施；反應(yīng)時(shí)間較短，溶劑可反復(fù)回收使用，成本非常低、反應(yīng)效率高，副反應(yīng)少、便于分離 提純，唯一副產(chǎn)物是乙基叔丁基醚，對(duì)于環(huán)境的影響小，適用于較大規(guī)模的制備。
[0022] 本發(fā)明所制備的含噁嗪并吲哚骨架的系列化合物分子中同時(shí)含有具有潛在生物 活性的吲哚和噁嗪環(huán)狀結(jié)構(gòu)，因而產(chǎn)物具有潛在的生物或藥物活性；又因?yàn)楫a(chǎn)品中含有大 共輒結(jié)構(gòu)，具有良好的熒光發(fā)射性能，可望在光電功能材料領(lǐng)域內(nèi)有良好的應(yīng)用前景。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1為產(chǎn)物5-乙氧甲基-3-對(duì)甲氧苯基-1H-[1，3]噁嗪并[3, 4-a]吲哚-1-酮 化合物的單晶結(jié)構(gòu)及其對(duì)應(yīng)的化合物分子結(jié)構(gòu)圖。此化合物的制備方法見(jiàn)實(shí)施例4。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明