一種2-(甲基磺?；?-10h-吩噻嗪的制備方法
【專利摘要】一種2?(甲基磺?；??10H?吩噻嗪的制備方法，其屬于醫(yī)藥中間體制備的技術領域。該方法以對氯苯磺酰氯和2?溴苯硫酚的鈉鹽為起始原料，其中涉及到未經(jīng)報道的兩種新型中間產(chǎn)物M1和M3，各個實驗步驟都有探索到區(qū)別于相關參考文獻的理想方案，尤其是合成最終產(chǎn)品2?(甲基磺?；??10H?吩噻嗪的環(huán)合過程則是完全打破了文獻中的各種條件限制。該發(fā)明方法整個過程步驟簡單、操作簡便，反應條件溫和且易于控制，各個步驟所得產(chǎn)品收率高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明具有較大的使用價值和社會經(jīng)濟效益。
【專利說明】
一種2-(甲基橫?；?-1 OH-吩噻嗪的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪的制備方法，其屬于醫(yī)藥化工中間 體制備的技術領域。其中涉及到未經(jīng)報道的兩種新型中間產(chǎn)物1_[ (2-溴苯基)巰基]-4- (甲基磺?；?-2-硝基苯(記為化合物Ml)和N-[2-(2-溴苯基)巰基]-5-[(甲基磺?；?-苯 基]甲酰胺(記為化合物M3)。
【背景技術】
[0002] 吩噻嗪類化合物是重要的化工產(chǎn)品和藥物中間體，自投入生產(chǎn)經(jīng)營，距今有100多 年的發(fā)展歷史，作為最原始的合成抗精神病類藥物，具有良好的生物活性和藥理活性，同時 對治療帕金森病、精神焦慮、抑郁癥、瘧疾等都有一定的療效，常見于精神病類和抗組胺類 藥物。此外，吩噻嗪類化合物也應用于抗氧化劑，染料，材料等方面。制備吩噻嗪類化合物的 方法主要有二苯胺環(huán)合及二苯硫醚環(huán)合兩種。
[0003] 2_(甲基磺?；?-10H_吩噻嗪是吩噻嗪衍生物類藥物的重要中間，作為近年來國 際上新開發(fā)的吩噻嗪類化合物中的重要代表之一，其在化學試劑、精細化學品、醫(yī)藥中間 體、材料中間體等的生產(chǎn)中需求量都比較大，尤其在醫(yī)藥方面，是合成美托哌丙嗪，硫利達 嗪代謝藥物，氘標記的類似物硫利達嗪的S-氧化代謝物的原料，還用于合成10-(3-氯丙 基)-2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪及10-(3-氯丙基)-2-(甲硫基)-10H-吩噻嗪等吩噻嗪類 衍生物，因其市場銷售價格普遍很高，國內(nèi)及國外有關合成2-(甲基磺?；?-10H吩噻嗪的 報道較少，主要有以下三種合成路線： (1) 還原5_氧化物（參見：Mohammad T，Midha K K，Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine[J]. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.)
(2) 先氧化后還原法（Reddy M S，Eswaraiah S，Satyanarayana K. Process for the preparation of metopimazine: IN, 2010-CH360,2010CH00360[P]. 20100215.)
(3) 氧化甲硫基法（參見：Mohammad T，Midha K K，Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine[J]. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.)
其中第一種路線所得收率為49%，后兩種路線收率均小于49%，且三種合成路線的原料 均為吩噻嗪類化合物，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 針對上述情況，結合相關吩噻嗪類化合物合成的相關文獻和國內(nèi)的原料供應情 況，綜合考慮環(huán)保和成本兩個方面，本研究設計出合理的2_(甲基磺酰基)_10H吩噻嗪合成 路線，對所實施的路線進行完善及改進，意義重大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種步驟簡單、操作簡便，反應條件容易控制，后處理操作簡 單且各個過程收率較高的合成一種吩噻嗪類化合物2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪新方法。
[0006] 本發(fā)明對2_(甲基磺酰基)-10H_吩噻嗪的合成進行了探索，設計以2-溴苯硫酚的 鈉鹽和對氯苯磺酰氯為起始原料的合成方案； 本發(fā)明的技術方案是:一種2_(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制備方法，包括以下步驟： 1) 亞硫酸鈉還原對氯苯磺酰氯得到的對氯苯磺酸鈉，對氯苯磺酸鈉與氯乙酸鈉縮合， 然后脫羧得到對氯苯甲砜;在濃硫酸存在的條件下硝酸硝化對氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲 砜基氯苯； 2) 2_硝基_4_甲諷基氣苯和2_漠苯硫酸的納鹽進彳tC-N偶聯(lián)反應合得到1_[ (2_漠苯基） 巰基]-4-(甲基磺?；?-2-硝基苯，為化合物Ml; 3) 化合物Ml用水合肼和活性炭還原，得到2-[(2_溴苯基)巰基]-5-(甲基磺?；?苯 胺，為化合物M2; 4) 甲酸和化合物M2發(fā)生?；磻铣蒑3; 5) 化合物M3在氫氧化鉀的醇溶液作用下先縮合，再高溫下進行脫羧反應制得最終產(chǎn)品 2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪； 所述步驟2)中2-溴苯硫酚的鈉鹽:2_硝基-4-甲砜基氯苯的摩爾比為1-1.15:1 ;2_溴苯 硫酚的鈉鹽為質量分數(shù)30%的2-溴苯硫酚鈉水溶液(摩爾比2-溴苯硫酚：固體乙醇鈉=1:1， 加入適量的水使質量比2-溴苯硫酸鈉:水=3:7)或摩爾比2-溴苯硫酸：乙醇鈉=1:1，乙醇鈉 來自于質量分數(shù)為20%的乙醇鈉乙醇溶液，合成Ml時反應時間8-24h; 所述步驟3)中活性炭為粉末狀活性炭或顆粒狀活性炭;lmol化合物Ml所需活性炭用量 是60-120g。
[0007] 所述步驟4)中所用甲酸的濃度為質量百分數(shù)85%-98%;步驟4)的反應時間是2-4h; 所述步驟5)中所用溶劑是丙酮、二甲基甲酰胺、嗎啡啉或二甲基亞砜;K0H:M3的摩爾比 1 -3:1;步驟5 )的反應時間是2-5h。
[0008] 共涉及5個反應步驟，產(chǎn)品總收率是80.8%，合成的反應方程式如下：
1)亞硫酸鈉還原對氯苯磺酰氯得到的對氯苯磺酸鈉和氯乙酸鈉縮合，然后脫羧得到對 氯苯甲砜。其中亞硫酸鈉的用量是對氯苯磺酰氯用量的1 l〇mo 1%;還原溫度75 °C左右，還原 反應時間為4 h;氯乙酸鈉的用量是對氯苯磺酰氯用量的150mol%;脫羧反應溫度105 °C- 107 °C，反應時間 12-16h。
[0009] 在濃硫酸存在的條件下硝酸硝化對氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲砜基氯苯。其中 lmol對氯苯甲砜所需濃硝酸10 OmL，濃硫酸40 OmL;反應溫度為25 °C;反應時間1-3 h。
[0010] 2)2-硝基-4-甲砜基氯苯和2-溴苯硫酚的鈉鹽進行C-N偶聯(lián)反應合成化合物Ml。其 中反應過程中避免了催化劑的使用，所用2-溴苯硫酚鈉的用量為2-硝基-4-甲砜基氯苯的 100-115mo 1%;反應溫度為75-80° C，反應時間是8-24h。
[0011] 3)水合肼還原Ml的硝基進行2-[(2_溴苯基)疏基]-5-(甲基磺?；?-苯胺(記為化 合物M2)。其中水合肼用量是化合物Ml的250mol%;高氯化鐵用量為化合物Ml的的3.0g%， lmol化合物Ml所需活性炭用量是60-120g，100g化合物Ml所需溶劑1，2-二氯乙烷用量約為 400ml〇
[0012] 4)甲酸和化合物M2發(fā)生?；磻铣蒑3。其中l(wèi)molM2所需甲酸體積1.2L;甲酸濃 度為85%，98%;反應時間為2-4h。
[0013] 5)化合物M3在氫氧化鉀的醇溶液作用下先縮合，再高溫下進行脫羧反應合成最終 產(chǎn)品2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪。其中溶劑為丙酮，DMF，嗎啡啉，DMS0;氫氧化鈉的用量為 M3用量的100-300mol%;反應時間為2-5h。
[0014] 本發(fā)明的有益效果是吩噻嗪類化合物是諸多藥物和生物活性分子的重要組成部 分，在有機合成及藥物化學等領域有著重要的應用，具有廣闊的市場前景。2-(甲基磺酰 基)-10H-吩噻嗪作為吩噻嗪衍生物的重要代表，廣泛用于合成消化類藥物、精神病藥物等 吩噻嗪類衍生物。本項目涉及一種吩噻嗪類化合物2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪的合成方 法，其中對氯苯甲砜的合成，本發(fā)明中在避免催化劑使用的前提下收率又有所提高，簡化了 后處理的步驟，同時又有利于環(huán)保。2-硝基-4-甲砜基氯苯的合成，反應過程中固體原料對 氯苯甲砜加入到混酸溶液中操作上相對繁瑣且容易造成固體原料的損失，而對氯苯甲砜溶 于濃硫酸，采取濃硝酸滴加到對氯苯甲砜的濃硫酸溶液中的方案大大簡化了操作步驟，并 且均相條件增大了反應物間的接觸面積從而增大反應速率，使反應更易進行，并且產(chǎn)品收 率也得到了提高。化合物Ml的合成，通過改變原料鈉鹽的種類使產(chǎn)品的純度和收率進一步 提高，使合成方案得到了改善，正是本實驗的創(chuàng)新之處，其次，考慮到合成二苯硫醚的催化 劑碘化亞銅等在后處理過程中很難和產(chǎn)品進行相互分離，回收起來也比較困難，避免了催 化劑碘化亞銅的使用，簡化了操作步驟，同時也保護了環(huán)境。化合物M2的合成，水合肼還原 4-硝基二苯硫醚為4-氨基二苯硫醚的方案(此方案以無水乙醇為溶劑），實驗發(fā)現(xiàn)原料和產(chǎn) 品均不溶于無水乙醇但均溶于1，2_二氯乙烷，若用無水乙醇做溶劑，反應體系不在均相中， 反應過程中反應物間接觸面積將大大減小，且最終產(chǎn)品和活性炭無法進行分離，實驗無法 正常展開，而本發(fā)明選用1，2_二氯乙烷作溶劑進行還原反應則完全解決了上述問題。化合 物M3的合成，作為常見的甲酰化反應，通過實驗證實前幾次所得中間產(chǎn)品均溶于三氯甲烷， 而此?；锊蝗苡谌燃淄楹蜔o水乙醇，因此通過三氯甲烷/無水乙醇（40/60)進行重結 晶，使酰化物純度進一步提高;最終產(chǎn)品2_(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪(D)的環(huán)合過程避免 了催化劑的使用，在反應溶劑，原料堿性化合物和反應溫度方面打破了相關文獻中的各種 條件限制。
[0015] 該發(fā)明專利方法整個過程步驟簡單、操作簡便，反應條件溫和且易于控制，各個步 驟所得產(chǎn)品收率高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明具有較大的使用價值和社會經(jīng)濟效益。
【附圖說明】
[0016] 圖1為化合物2a的1H-NMR譜圖。
[0017] 圖2為化合物2a的13C_NMR譜圖。
[0018] 圖3為化合物2b的1H-NMR譜圖。
[0019] 圖4為化合物2b的13C-NMR譜圖。
[0020] 圖5為化合物Ml的1H-NMR譜圖。
[0021] 圖6為化合物Ml的13C-NMR譜圖。
[0022] 圖7為化合物M2的1H-NMR譜圖。
[0023] 圖8為化合物M2的13C_NMR譜圖。
[0024] 圖9為化合物M3的1H-NMR譜圖。
[0025] 圖10為化合物M3的13C_NMR譜圖。
[0026] 圖11為化合物Dh-NMR譜圖。
[0027] 圖12為化合物D的13C_NMR譜圖。
【具體實施方式】
[0028] 下面結合實施例子進一步說明本發(fā)明以及本發(fā)明方法進行的方式。這些實施例子 僅是為了進一步闡述本發(fā)明而非本發(fā)明的保護僅限于此。
[0029] 實施例1:對氯苯甲砜（2a)的合成
在配有攪拌器、滴液漏斗、溫度計和尾氣回收裝置的250ml三口圓底燒瓶中，加入21.2g 亞硫酸鈉，26.5g碳酸氫鈉，100ml水，攪拌下將溫度升高至75°C，稱取31.2g對氯苯磺酰氯于 3h內(nèi)分批加入三口燒瓶中，保溫還原lh，恒壓滴液漏斗緩慢滴加(35.9g氯乙酸鈉溶于50ml 水)氯乙酸鈉水溶液，滴加完畢混合物升溫105-107°C，回流反應15h，反應結束后倒出反應 物，進行冷卻，抽濾，將固體倒入燒杯，加入適量CC14進行提純，靜置過夜后抽濾，放入真空 干燥箱中干燥，得白色針狀晶體，稱重26.8g，熔點儀測定熔程96.5~98.4°C，收率95%，氣相 測得純度100%。
[0030] 各氫原子歸屬為：1H NMR(500M，CDC13) : S:7.88(d，2H)，7.55(d，2H)，3.05(s， 3H) 各C原子歸屬為：13CNMR(CDC13,500HZ): δ: 140.4,139.1,129.7,128.9,77.8,77.4， 44.5〇
[0031] 實施例2:2-硝基-4-甲砜基氯苯(2b)的合成
在配有攪拌器滴液漏斗、溫度計和攪拌器的l〇〇ml三口圓底燒瓶中，加入24ml濃硫酸和 11.3g對氯苯甲砜，攪拌使對氯苯甲砜溶解，在低于25°C下緩慢滴加6ml硝酸，滴加完畢后溫 度維持在25°C下保溫反應2h，隨后將反應液倒入燒杯，向燒杯中邊攪拌邊加入適量的冰水 即析出白色沉淀，冷卻至室溫，抽濾洗去酸，真空干燥后得白色粉狀固體，稱重13.9g，熔點 儀測定熔程124.2~125.1°C，氣相測得純度99.9%，收率99.7%。
[0032] 各氫原子歸屬為：咕 NMR(500M，CDC13) : S:8.45(s，lH)，8.09(d，lH)，7.81(d， 1H)， 3.13(s，3H)〇
[0033] 各C原子歸屬為：13CNMR(CDC13，500HZ): δ: 6:149 · 1，140 · 6，133 · 9，133 · 2，131 · 5， 125.0,44.4〇
[0034] 實施例3:化合物ΜΙ的合成
在配有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250ml三口圓底燒瓶中，依次加入23.56g3-硝基對 氯苯甲砜（0 . lmol)，100ml無水乙醇，攪拌并加熱升溫至40°C，原料完全溶解，滴加34.4g 20%乙醇鈉乙醇溶液和19.21 (0.10 lmo 1)g2-溴苯硫酚的混合溶液，同時升溫至80 °C，大約 〇.5h滴加完畢，繼續(xù)回流24h后停止反應，冷卻至室溫，用無水乙醇重結晶，抽濾收集產(chǎn)品， 干燥得到黃色粉末狀產(chǎn)品38.47g。熔點儀測熔程162 . 4~163.0°C，純度為99.9%，收率為 99.0%〇
[0035] 各氫原子歸屬為 δ :4^^(50011,0)(:13):8.82(8,110,7.86((1,110,7.83((1,110, 7.76(d，lH)，7.49(t，2H)，7.46(t，2H)，6.91(d，2H)，3.09(s，3H)。
[0036] 各碳原子歸屬為 13C匪R(CDC13，500HZ): δ : 6 :144 · 9，144 · 3，138 · 2，137 · 7，134 · 7， 132.7,131.2,131.1,129.4,128.8,125.6,44.5〇
[0037] 實施例4:化合物M2的合成
在配有攪拌器、配有緩沖氣體用的氣球的滴液漏斗、溫度計的250ml三口圓底燒瓶中， 加入19 · 41g(0 · 05mol)化合物Ml，0 · 58g六水合FeCl3，4g活性炭，75ml 1，2-二氯乙烷作溶 劑，攪拌加熱至50 °C使原料充分溶解后緩慢滴加80%7.82g水合肼，同時緩慢升溫至70 °C， 恒溫反應4h后過濾除去活性炭，蒸餾濾液，回收溶劑得白色固體，將白色固體用乙醇/水 (60/40)的混合溶液重結晶，抽濾并真空干燥得產(chǎn)品17.lg，熔點測試儀測熔程130.2~ 130 · 8 °C，純度99 · 9%，收率95 · 4%。
[0038] 各氫原子歸屬為：δ :4^^(5001,00(:13):7.59((1,110,7.57((1,110,7.37(8,110, 7.27(d，2H)，7.15(t，3H)，7.05(t，lH)，6.70(d，2H) ，3.05(s，3H)。
[0039] 各C原子歸屬為：13CNMR(CDC13，500HZ): δ: 6:149 · 3，142 · 8，138 · 0，135 · 8，133 · 2， 132.7,128.1,127.5,127.4,122.0,119.9,111.3,44.3〇
[0040]實施例5:化合物M3的合成
在配有攪拌裝置，回流裝置，溫度計的250ml三口圓底燒瓶中加入化合物M2 35.7g (0. lmol)，150ml 98%甲酸溶液，攪拌下加熱在102~105°C，回流反應3h，將所得產(chǎn)物冷卻 至室溫，緩慢倒入冷水中并快速攪拌，靜置至上層液澄清，抽濾洗去酸，真空干燥箱干燥后 稱重38.2g，熔點測試儀測熔程169.0~169.8 °C，純度99.9%，收率98.9%。
[0041]各氫原子歸屬為：咕 NMR(500M，DMS0): S:l〇.16(s，lH)，8.68(s，lH)，8.39(s， 1H), 8.39(s,lH),7.75(d,lH),7.70(d,lH), 7.48(d,lH), 7.36(t,lH), 7.26(t,lH), 6.97(d,lH), 3.09(s,3H)〇
[0042] 各 C 原子歸屬為：13CNMR(DMS0,500HZ): δ: 161.0,141.3,138,3,134.4,134.2,133.5,129.4,129.3,129.0,123.8,123.5， 120.7,43.4〇
[0043] 實施例6:2-(甲基磺?；?-10H_吩噻嗪(D)的合成
取M3(0.01mol)3.86g溶于盛有20ml二甲基亞砜的三口燒瓶中，磁力攪拌，邊加熱邊滴 加 Κ0Η的醇溶液（1.65gK0H溶于8ml無水乙醇）維持在140°C左右40min，隨后升溫至168~172 °C繼續(xù)反應6h，旋蒸除去無水乙醇，減壓蒸餾旋蒸DMS0，此時向體系中加入適量的水，攪拌 是體系分散均勻后滴加 lmol/1的稀鹽水調節(jié)PH=7,靜置直至固液相充分分離，多次抽濾洗 去體系中的鹽后進行真空干燥箱干燥，得棕色固體干燥箱進行干燥得棕色固體2-(甲基磺 ?；鵐0H-吩噻嗪，稱重2.59g，熔點測試儀測熔程154.6~155.7 °C，純度98.5%，收率 91.3%〇
[0044] 各氫原子歸屬為:δ:咕 NMR(500M，CDCl3):7.28(d，lH)，7.16(s，lH)，7.06(d，lH)， 7.01(t，lH)，6.91(d，lH)，6.84(t，lH)，6.77(s，lH)，3.06(s，3H)。
[0045] 各 C 原子歸屬為：13CNMR(CDC13,500HZ): δ: 147.8,146.0,145.2,133.4,132.1,131.6,128.7,127.8,125.2,120.3,120.0， 48.9〇
【主權項】
1. 一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于：W2-漠苯硫酪和對氯苯 橫酷氯為起始原料，包括W下步驟： 1) 亞硫酸鋼還原對氯苯橫酷氯得到的對氯苯橫酸鋼，對氯苯橫酸鋼與氯乙酸鋼縮合， 然后脫簇得到對氯苯甲諷;在濃硫酸存在的條件下硝酸硝化對氯苯甲諷合成2-硝基-4-甲 諷基氯苯； 2) 2-硝基-4-甲諷基氯苯和2-漠苯硫酪的鋼鹽進行C-N偶聯(lián)反應合得到1-[(2-漠苯基） 琉基]-4-(甲基橫酷基)-2-硝基苯，為化合物Ml; 3) 化合物MlW活性炭和FeCl3 · 6出0為催化劑用水合阱還原，得到2-[(2-漠苯基）琉 基]-5-(甲基橫酷基)-苯胺，為化合物M2; 4) 甲酸和化合物M2發(fā)生酷化反應合成M3; 5) 化合物M3在氨氧化鐘的醇溶液作用下先縮合，隨后在高溫下進行脫簇反應制得最終 產(chǎn)品2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦； 合成路線如下：2. 根據(jù)權利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟2)中2-漠苯硫酪的鋼鹽:2-硝基-4-甲諷基氯苯的摩爾比為1-1.15:1:2-漠苯硫酪 的鋼鹽中2-漠苯硫酪:乙醇鋼的摩爾比為1:1，合成Ml時反應時間8-2地。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟3)中活性炭為粉末狀活性炭或顆粒狀活性炭；Imol化合物Ml所需活性炭用量是 60-120g〇4. 根據(jù)權利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟4)中所用甲酸的濃度為質量百分數(shù)85%-98%;步驟4)的反應時間是2-4h。5. 根據(jù)權利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟5)中所用溶劑是丙酬、二甲基甲酯胺、嗎啡嘟或二甲基亞諷;K0H:M3的摩爾比1-3: 1;步驟5)的反應時間是2-化。
【文檔編號】C07D279/20GK105837528SQ201610367395
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】張華 , 孟海霞
【申請人】大連理工大學