一種可用于腫瘤治療的嘧啶類丙氨酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可用于腫瘤治療的嘧啶類丙氨酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于抗腫瘤藥物的合成的技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種可用于腫瘤治療的嘧啶類丙氨酸衍生物，包括1?胸腺嘧啶?L?丙氨酸、1?胞嘧啶? L?丙氨酸和1?尿嘧啶?L?丙氨酸，對(duì)應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為、和。本發(fā)明還具體公開了該1?胸腺嘧啶?L?丙氨酸、1?胞嘧啶? L?丙氨酸和1?尿嘧啶?L?丙氨酸的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明合成的嘧啶類丙氨酸衍生物結(jié)構(gòu)形式新穎，與其它的嘧啶類氨基酸衍生物相比，取代位置與結(jié)構(gòu)均有不同，且其產(chǎn)物產(chǎn)率較高，合成產(chǎn)率均在40%以上。
【專利說明】
-種可用于腫瘤治療的略暗類丙氨酸衍生物及其制備方法和 應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種可用于腫瘤治療的喀晚類 丙氨酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤一直是危害人類健康的最重要問題之一。目前，世界上大約有的人患癌 癥，并且有1/4的人死于癌癥，因此腫瘤的防治工作一直是醫(yī)藥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。當(dāng)前最常 用的治療方法是放療、化療，但運(yùn)些方法存在嚴(yán)重的弊端，放療和化療對(duì)致病細(xì)胞的選擇性 不高，在殺傷致病細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也存在很大的威脅。并且如果用外科手術(shù)方法， 費(fèi)用高且對(duì)生命體本身具有傷害性，可能引發(fā)很多復(fù)雜的并發(fā)癥。為了減少在腫瘤治療過 程中對(duì)生命體帶來的危害，抗腫瘤藥物的研發(fā)與研制一直是現(xiàn)代生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究要 點(diǎn)。隨著科技的發(fā)展，抗腫瘤藥物的發(fā)展也表現(xiàn)出"藥物使用從單一到聯(lián)合、ADC類藥物、免 疫治療類祀向藥物、基因治療"4大趨勢(shì)。所W，研制選擇性更高、對(duì)癌癥治療更有效、無毒無 創(chuàng)傷的腫瘤特效藥物是國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域的重要研究方向。
[0003] 專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N201010158916.1的專利披露了一類喀晚并環(huán)衍生物，其結(jié)構(gòu)式 為
其中Ri為未被取代或被1-5個(gè)取代基V取代的苯基Ci-6烷基，所述取代基V獨(dú)立地選自面 素原子、氛基、氛基Cl-6烷基、〔2-6烘基、Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、面代Cl-6烷氧基、 簇基、簇基Cl-6烷基、徑基、徑基Cl-6烷基、氨基、氨基Cl-6烷基、Cl-6烷基胺基、二（Cl-6烷基） 胺基、氨基甲酯基、Cl-6烷基胺基幾基或Cl-6烷基胺基橫酷基;R2為氨原子、面素原子、氯基、 氨基、徑基、C3-6環(huán)烷基或未被取代或被面素原子、徑基、氨基、簇基、氯基、氨基甲酯基或氨 基橫酷基取代的Cl-6烷基或Cl-6烷氧基;R3選自Cl-6烷基;Q為未被取代或被1-5個(gè)取代基W取 代的4-7元飽和或不飽和的含有一個(gè)氮原子的雜環(huán)基，所述取代基W獨(dú)立地選自面素原子、 氨基、Cl-6烷基或Cl-6烷基胺基。
[0004] 專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N99816278.7的專利披露了如下所示結(jié)構(gòu)的喀晚衍生物，其結(jié)構(gòu)式 為：
基中Rl選自氨氣、Cl-6烷基、芐基、2-苯基乙基、C3-5鏈締基、N-苯二酷亞氨基-Cl-4烷基、 C3-5鏈烘基或C3-6烷基;RX選自面素、徑基、硝基、氨基、氯基、琉基、簇基、氨橫酷、甲酯胺基、 脈基或氨基甲酯基或其它含碳原子基團(tuán)等;Qi、Q2獨(dú)立選自芳基、5-或6-元單環(huán)部分和9或 10-元雙環(huán)雜環(huán)部分。
[0005] 專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N96195500.7的專利披露了如下式所示的喀晚核酸衍生物，
其中Ri表示芳基，R2表示低級(jí)烷基，R3表示衍生自氨基酸的酷基，R4表示氨原子或氣院 子，*表示其所指的碳原子構(gòu)型是(S)或(R)。
[0006] 然而上述喀晚類氨基酸衍生物的合成一定程度上存在工藝復(fù)雜和收率較低(一般 為10%-30%)的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物及 其制備方，該喀晚類丙氨酸衍生物能夠用于制備治療腫瘤的藥物，喀晚類丙氨酸衍生物是 一種與DNA和RNA相似的化學(xué)物質(zhì)，可進(jìn)行人工合成，用W進(jìn)行生物學(xué)研究或醫(yī)學(xué)治療。
[000引本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種可用于腫瘤治療的喀晚類丙 氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺喀晚-1^-丙氨酸、1-胞喀晚A-丙氨酸和1-尿喀晚丙 氨酸，對(duì)應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為
[0009]本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征在于1- 胸腺喀晚-k丙氨酸的具體合成步驟為： (1)導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 胸腺喀晚化合反應(yīng)生成胸腺喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基(饑Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟 (2)中的有機(jī)堿催化劑為1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)-7-締(D腳)或四甲基脈(TMG)。
[0011] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征在于1- 胞喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 將氨化鋼加入到胞喀晚的有機(jī)溶液中，所得懸液于(TC靜置后加入氨基保護(hù)試劑， 然后用鹽酸溶液中和，產(chǎn)生的固體產(chǎn)物經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到導(dǎo)入氨基保護(hù)基的胞喀晚化 合物單體； (3) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(2)所得產(chǎn)物與N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋 化合反應(yīng)生成胞喀晚的丙氨酸衍生物； (4) 將步驟(3)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到1-胞喀晚丙 氨酸。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基(饑Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟 (2)中溶解胞喀晚的有機(jī)溶劑為二甲基甲酯胺、四氨巧喃或二甲基亞諷，步驟(2)中的氨基 保護(hù)試劑為氯甲酸節(jié)醋、氯甲酸-9-巧基甲醋、氯甲酸締丙醋、Ν-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧幾氧 基]班巧酷亞胺或氯甲酸-2,2,2-Ξ氯乙醋，步驟(3)中的有機(jī)堿催化劑為1,8-二氮雜二環(huán) (5,4,0)-7-締(D腳)或四甲基脈(TMG)。
[0013] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征在于1- 尿喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 尿喀晚化合反應(yīng)生成尿喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基(饑Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟 (2)中的有機(jī)堿催化劑為1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)-7-締(D腳)或四甲基脈(TMG)。
[0015] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由上述喀 晚類丙氨酸衍生物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽和可藥用輔料組成。
[0016] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明合成的喀晚類丙氨酸衍生物結(jié)構(gòu)形式新穎，與其它的喀晚類氨基酸衍生物 相比，取代位置與結(jié)構(gòu)均有不同，且其產(chǎn)物產(chǎn)率較高，合成產(chǎn)率均在40%W上。
【具體實(shí)施方式】
[0018] W下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0019]實(shí)施例1 合成1 -胸腺喀晚-L-丙氨酸的具體反應(yīng)步驟包括： 步驟1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋2:將無水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)與Ξ苯基憐(Ph3P) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并攬拌超過lOmin。由此得到的產(chǎn)物溶液再攬拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸 巧g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氨巧喃的混合溶液(25mL)，攬拌超過20min。得到的溶液 在-78°C條件下攬拌20min，再在常溫條件下進(jìn)一步攬拌2.化。用層析柱(體積比為3:1的正 已燒/乙酸乙醋）除去溶劑純化粗制品，最后從乙酸乙醋/正已燒中重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到 白色固體化合物2( 2.4g，產(chǎn)率53%)。
[0020] 步驟2)合成N-Boc-β-α-胸腺喀晚）-^丙氨酸3:在氣氣氣氛下將二氮雜二環(huán) (0811)(0.58邑，3.8111111〇1)加入到胸腺喀晚5(1.31邑，5.：34111111〇1)的無水二甲基甲酯胺（01尸） 巧血)溶液中。在上述二甲基甲酯胺的混合溶液中加入N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸-丙醋2 (0.5邑，2.67111111〇1)并在15111111內(nèi)使其溶解。得到產(chǎn)物再在室溫下攬拌反應(yīng)化，真空條件中除 去二甲基甲酯胺，用層析柱(洗提液:一氧化二碳(DCM)/甲醇(MeOH)/乙酸(Ac0H)=9:l:0.1) 純化粗制品得到白色固體化合物3 (0.34g，產(chǎn)率40%)。
[0021] 步驟3)合成1-胸腺喀晚-1^-丙氨酸4 :化合物3(0.3g，0.9mmol)加入到Ξ氣乙酸 (TFA)/二氯甲燒(C出C12)/苯甲硫酸(thioani so 1 e )體積比為50:50:0. U 5血)的混合溶液中 攬拌化。反應(yīng)完成后，在真空中除去溶劑，在鹽酸的乙酸溶液中析出產(chǎn)物。由此產(chǎn)生的固體 被過濾和用乙酸洗涂W獲得白色固體1 -胸腺喀晚-k丙氨酸4( 0.12g，產(chǎn)率60%)。
[0022] 1-胸腺喀晚-k丙氨酸單體的合成路線如下：
實(shí)施例2 合成1-胞喀晚A-丙氨酸的具體反應(yīng)步驟包括： 步驟1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋2:將無水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)與Ξ苯基憐(PhsP) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并攬拌超過lOmin。由此得到的產(chǎn)物溶液再攬拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸 巧g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氨巧喃的混合溶液(25mL)，攬拌超過20min。得到的溶液 在-78°C條件下攬拌20min。再在常溫條件下進(jìn)一步攬拌2.化。用層析柱(體積比為3:1的正 已燒/乙酸乙醋）除去溶劑純化粗制品，最后從乙酸乙醋/正已燒中重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到 白色固體化合物2( 2.4g，產(chǎn)率53%)。
[0023] 步驟2)合成N-CBZ-胞喀晚6:在氨化鋼(化H)(60%分散在油中，1.35g，33.8mmol)溶 液中加入胞喀晚5(2g，8.2mmo 1)的二甲基甲酯胺(DMp·)溶液。懸浮液在0 °C下攬拌45min，用 氯甲酸節(jié)醋(C10)2化）（50.7mL，355mmo 1)滴加上述二甲基甲酯胺的混合溶液超過化。所得 溶液在室溫下攬拌16h。由此產(chǎn)生的黃色溶液倒入冰水中，用鹽酸溶液中和。經(jīng)過濾得到固 體產(chǎn)物，經(jīng)水和乙酸洗涂，干燥后得到白色粉末狀固體化合物6( 1.5g，產(chǎn)率75%)。
[0024] 步驟3)合成N-叔下氧幾-β-(Ν4-節(jié)氧幾基-1-胞喀晚）A-丙氨酸3:在氣氣氣氛下 將二氮雜二環(huán)(DBU)(0.48g，3. lOmmol)添加到N-CBZ-胞喀晚6( 1.07g，4.37mmol)的二甲基 甲酯胺(4mL)懸浮液中。在15miη內(nèi)向上述二甲基甲酯胺的混合溶液中加入溶于二甲基甲酯 胺（4mL)的Ν-(叔-下氧幾基l)-レ絲氨酸-內(nèi)醋2(0.41旨，2.18111111〇1)。在室溫下攬拌反應(yīng)化 后，在真空條件下除去二甲基甲酯胺，所得粗產(chǎn)物用硅膠層析柱純化(洗脫液:DCM/MeOH/ AcOH =9:1:0.1)得到固體化合物3巧OOmg，產(chǎn)率53%)。
[00巧]步驟4)合成1-胞喀晚-1^-丙氨酸4:化合物3(0.53旨，1.23111111〇1)加入到^氣乙酸 (TFA) (34mmo 1)的苯甲硫酸(6mmo 1)溶液中攬拌化。反應(yīng)完成后，在產(chǎn)品中加入鹽酸溶液沉 淀并在真空中除去溶劑。由此產(chǎn)生的固體經(jīng)過濾并用乙酸洗涂W獲得白色固體產(chǎn)物1-胞喀 晚-k丙氨酸4(0. llg，產(chǎn)率45%)。
[00%] 1-胞喀晚丙氨酸單體的合成路線如下：
實(shí)施例3 合成1-尿喀晚-L-丙氨酸的具體反應(yīng)步驟包括： 步驟1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋2:將無水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)與Ξ苯基憐(Ph3P) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并攬拌超過lOmin。由此得到的產(chǎn)物溶液再攬拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸 (5邑，24.361111]1〇1)中逐滴加入上述四氨巧喃混合溶液（251]1〇，攬拌超過2〇1]1；[]1。得到的溶液 在-78°C條件下攬拌20min。再在常溫條件下進(jìn)一步攬拌2.化。用層析柱(體積比為3:1的正 己燒/乙酸乙醋）除去溶劑純化粗制品。最后從乙酸乙醋/正己燒中重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到 白色固體化合物2( 2.4g，產(chǎn)率53%)。
[0027] 步驟2)合成N-Boc-β-α-尿喀晚)-k丙氨酸3:在氣氣氣氛下將二氮雜二環(huán)(DBU) (0.58g，3.8mmo 1)添加到尿喀晚5 (0.50g，2.67mmo 1)的懸浮液中。在上述二甲基甲酯胺的混 合溶液中加入N-(叔-下氧幾基絲氨酸-丙醋2(0.5g，2.67mmol)并在15min內(nèi)使其溶 解。得到產(chǎn)物再在室溫下攬拌反應(yīng)化，真空條件中除去二甲基甲酯胺，用層析柱(洗提液:一 氧化二碳（DCM)/甲醇（MeOH)/乙酸（Ac0H)=9:l:0.1)純化粗制品得到白色固體化合物3 (0.34g，產(chǎn)率 42%)。
[002引步驟3)合成1-尿喀晚-1^-丙氨酸4:化合物3(0.33邑，0.1111111101)加入到^氣乙酸 (了尸4)/二氯甲燒(邸2(：12)/苯甲硫酸(地10曰1113016)體積比為50:50:0.1(6血)的溶液中攬拌 2h。反應(yīng)完成后，在真空中除去溶劑，在鹽酸的乙酸溶液中析出產(chǎn)物。由此產(chǎn)生的固體被過 濾和用乙酸洗涂W獲得白色固體1 -尿喀晚丙氨酸4( 0.11 g，產(chǎn)率50%)。
[0029] 1-尿喀晚丙氨酸單體的合成路線如下：
W上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解， 本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在 不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，運(yùn)些變化和改進(jìn)均落入本發(fā) 明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺喀晚丙氨 酸、1-胞喀晚A-丙氨酸和1-尿喀晚丙氨酸，對(duì)應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為2. -種權(quán)利要求1所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于1-胸腺喀晚-k丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟（1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 胸腺喀晚化合反應(yīng)生成胸腺喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于:步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟(2)中的有機(jī)堿催化劑為1,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)-7- 締或四甲基脈。4. 一種權(quán)利要求1所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于1-胞喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 將氨化鋼加入到胞喀晚的有機(jī)溶液中，所得懸液于(TC靜置后加入氨基保護(hù)試劑， 然后用鹽酸溶液中和，產(chǎn)生的固體產(chǎn)物經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到導(dǎo)入氨基保護(hù)基的胞喀晚化 合物單體； (3) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(2)所得產(chǎn)物與N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸-內(nèi)醋 化合反應(yīng)生成胞喀晚的丙氨酸衍生物； (4) 將步驟(3)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到1-胞喀晚-1^-丙 氨酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的可用于腫瘤治療的嚷嶺類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于:步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟(2)中溶解胞喀晚的有機(jī)溶劑為二甲基甲酯胺、四氨 巧喃或二甲基亞諷，步驟(2)中的氨基保護(hù)試劑為氯甲酸節(jié)醋、氯甲酸-9-巧基甲醋、氯甲酸 締丙醋、Ν-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧幾氧基]班巧酷亞胺或氯甲酸-2,2,2-Ξ氯乙醋，步驟(3) 中的有機(jī)堿催化劑為1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0) -7-締或四甲基脈。6. -種權(quán)利要求1所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于1-尿喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟（1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 尿喀晚化合反應(yīng)生成尿喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的可用于腫瘤治療的喀晚類丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于:步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟(2)中的有機(jī)堿催化劑為1,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)-7- 締或四甲基脈。8. -種可用于腫瘤治療的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由權(quán)利要求1所述的 喀晚類丙氨酸衍生物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽和可藥用輔料組成。9. 權(quán)利要求8所述的可用于腫瘤治療的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D239/54GK106083737SQ201610411429
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610411429.9, CN 106083737 A, CN 106083737A, CN 201610411429, CN-A-106083737, CN106083737 A, CN106083737A, CN201610411429, CN201610411429.9
【發(fā)明人】徐霆, 趙茜怡, 張全義, 孟竺, 楊剛剛, 呂中原, 史世會(huì), 王緒洋, 徐存拴
【申請(qǐng)人】河南師范大學(xué), 河南新鄉(xiāng)華星藥廠