4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其制備方法和作為中間體在制備抗ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其制備方法和作為中間體在制備抗II型糖尿病藥物中的應(yīng)用，特別是公開了一種如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其作為中間體用于制備如式I所述的抗II型糖尿病藥物Empagliflozin。本發(fā)明方法所需原料及試劑價(jià)格相對便宜，成本低廉，操作簡捷安全，收率良好，同時(shí)環(huán)境污染小，有很好的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，適宜工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】4-取代-1-氯-2-(4-氟韋基）苯及其制備方法和作為中 間體在制備抗I I型糖尿病藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基）苯及其制備 方法和作為中間體在制備抗II型糖尿病藥物中的應(yīng)用，特別是涉及一種如式V所示的化合 物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基）苯及其作為中間體用于制備如式I所述的抗II型糖尿 病藥物 Empagliflozin。 技術(shù)背景
[0002] Empagliflozin (如下式I所示，CAS =864070-44-0)是由勃林格殷格翰公司開發(fā) 的，被稱為鈉 -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白_2 (SGLT-2)抑制劑的新一代化合物中的一種，可提供 不依賴于胰島素的降低血液高葡萄糖水平(高血糖）的效果，其作用機(jī)制是阻斷葡萄糖在腎 臟的重吸收、從而將體內(nèi)過多的葡萄糖經(jīng)由尿液排出，達(dá)到降低血糖的同時(shí)并進(jìn)一步減輕 患者的體重。
[0003]

【權(quán)利要求】
1.如下式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯， 其中，X為溴或碘。
2.權(quán)利要求1所述的式V化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以式VI化 合物為起始原料，在還原劑作用下羰基還原制備式V化合物；反應(yīng)式如下：
其中，所述的還原劑選自：1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷， 或三異丙基硅烷；2)硼氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鉀，或硼烷；或3)鋁氫化物如氫化鋁鋰； 以上體系在路易斯酸的存在下進(jìn)行還原，所述路易斯酸選自：三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼 烷、三氟乙酸、氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、三氯化鋁，或三氯化銦；所述反應(yīng)在非質(zhì) 子溶劑中進(jìn)行，非質(zhì)子溶劑選自：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氫呋 喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何兩種或多種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-20?130°C。
3. 一種如式I所述的抗II型糖尿病藥物的制備方法，其特征在于，以式V化合物作為 關(guān)鍵中間體進(jìn)行合成，具體包括以下步驟： 1)式V化合物與式VII化合物通過堿金屬試劑進(jìn)行加成反應(yīng)，隨后在C1-C3醇溶液中 經(jīng)過酸催化得式IV化合物； 2)式IV化合物在還原劑和酸性添加劑的作用下被還原得式III化合物； 3)式III化合物與式VIII化合物在堿性化合物作用下反應(yīng)得式II化合物； 4)式II化合物在金屬催化劑的作用下脫保護(hù)基得式I化合物，或式II化合物在酸作 用下脫保護(hù)基得式I化合物；反應(yīng)式如下：
其中X為溴或碘，R1為C1-C6硅烷基保護(hù)基或芐基類保護(hù)基，R2為C1-C3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的C1-C6硅烷基保護(hù)基如：三甲基硅 基、三乙基硅基、三異丙基硅基，或叔丁基二甲基硅基；所述的芐基類保護(hù)基如：三苯甲基 Trity、芐基Bn、4-甲氧基芐基PMB、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4- 二甲氧基芐基DMB、芐氧 羰基Cbz、4-甲氧基芐氧羰基，或4-甲基芐氧羰基；所述的C1-C3烷基如：甲基、乙基、正丙 基，或異丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟1)中，所述的堿金屬試劑選自：a)烷 基鋰試劑如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰，b)格氏試劑如異丙基格氏試劑，或c)正丁基格 氏試劑與氯化鋰的混合體系；所述加成反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑選自：C2-C8醚或 其惰性芳香類溶劑，其中C2-C8醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚，或苯甲醚， 芳香類溶劑如苯、甲苯、二甲苯或它們的混合液；反應(yīng)溫度為-90?140°C;所述的C1-C3醇 溶液為甲醇、乙醇、正丙醇，或異丙醇；所述的酸催化劑如：甲磺酸、苯甲磺酸、對甲基苯甲 磺酸、三氟甲磺酸，或氯化氫及其溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟2)中，所述的還原劑選自：a)Cl-C3 的娃燒如二乙基娃燒、二甲基娃燒、二正丙基娃燒，或二異丙基娃燒;b)砸氣化物如砸氣化 鈉、硼氫化鉀，或硼烷；或c)鋁氫化物如氫化鋁鋰；所述的酸性添加劑如三氟化硼乙醚、三 全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、三氯化鋁，或三氯化銦；所述 反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，非質(zhì)子溶劑選自：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、 乙腈、四氫呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何兩種或多種的混合溶劑；反應(yīng)溫度 為-20 ?130°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟3)中，所述的堿性化合物選自：叔 丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、六甲基二硅烷基氨基鈉、六甲基二硅烷基氨 基鋰、六甲基二硅烷基氨基鉀、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯（DBU)、三乙烯二胺 (DABCO)，或它們的混合物；所述的堿性化合物的用量為式III化合物摩爾比的1-5倍；式 VIII化合物的用量為式III化合物摩爾比的1-3倍；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃、1，4- 二氧六環(huán),或二甲基亞砜；反應(yīng)溫度為-20?80°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟4)中，所述的金屬催化劑選自Ni/C、 Pd/C,或Pt/C類催化劑；其中所述的Ni/C催化劑中Ni含量為2-20wt%，Ni/C用量為式II 化合物的5-50wt%，反應(yīng)溫度為0?100°C，氫化壓力為0. l-25MPa ;所述的Pd/C催化劑中 鈀含量為5-10wt%，Pd/C使用量為式II化合物的10-50wt% ;反應(yīng)溶劑選自：甲醇、乙醇、異 丙醇、丁醇、乙醚、甲基叔丁基醚，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚、乙腈、苯、甲苯，或二 甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟4)中，所述Pd/C催化劑可與LiCl共 同使用，其中LiCl用量為式II化合物摩爾量的5-50% ;或所述的Pd/C催化劑可與甲酸鹽 類共同使用，以避免使用氫氣，其中甲酸鹽為甲酸鉀或甲酸銨，甲酸鹽的用量為式II化合 物摩爾比的4-10倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟4)中，所述的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸， 其中有機(jī)羧酸如檸檬酸、草酸、乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或?qū)妆交撬?，無機(jī)酸 如氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、硫酸，或磷酸，反應(yīng)溫度為-10?60°c。
【文檔編號(hào)】C07C25/18GK104045513SQ201310080816
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月14日
【發(fā)明者】丹尼爾·張 申請人:愛康藥業(yè)有限公司