作為神經(jīng)保護(hù)劑的藥用化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類作為神經(jīng)保護(hù)劑的藥用化合物，其為神經(jīng)元型一氧化氮合酶-突觸后密度蛋白-95（nNOS-PSD95）的解耦聯(lián)劑，其為具有通式（Ⅰ）苯環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本申請進(jìn)一步公開了該類化合物的制備方法以及其用于預(yù)防和治療受神經(jīng)元損傷影響引起的疾病的用途。
【專利說明】作為神經(jīng)保護(hù)劑的藥用化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類神經(jīng)保護(hù)劑的化合物，該化合物對預(yù)防和治療受神經(jīng)元損傷影響 的疾病和病癥有效果，如缺血性腦卒中等。

【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有技術(shù)表明，近年來，國內(nèi)外對缺血性腦卒中注重于早期溶栓及神經(jīng)保護(hù)劑的 治療。關(guān)于腦缺血損傷機(jī)制的大量研究表明，神經(jīng)保護(hù)治療劑的干預(yù)可阻斷缺血性腦卒 中級聯(lián)反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)，從而保護(hù)神經(jīng)元，延長腦細(xì)胞缺血耐受時間和治療窗，減小梗死體 積。當(dāng)前，對神經(jīng)保護(hù)劑的研究是缺血性卒中治療的一個熱點。
[0003] N0作為最主要的與血管調(diào)節(jié)有關(guān)的物質(zhì)，參與很多的病理過程，研究表明，其在缺 血性卒中中也起到重要作用。當(dāng)發(fā)生腦缺血的情況時，NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸受體） 受體過度激活，通過阻斷NMDA/PSD-95/nNOS途徑可以阻止N0病理性釋放。同時，據(jù)研究顯 示，阻斷NMDA/PSD-95的偶聯(lián)可能產(chǎn)生不可預(yù)測的生理反應(yīng)，而阻斷nNOS與PSD95之間的 偶聯(lián)對于阻止N0病理性釋放更有針對性，因此是預(yù)防和治療缺血性腦卒中等受神經(jīng)元損 傷影響的疾病更理想的靶點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一類具有神經(jīng)保護(hù)功能的化合物。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供一種上述化合物在醫(yī)藥方面的用途。
[0006] 本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：
[0007] 式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0008]
[0009]其中，

【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中， A為3-11元飽和或不飽和的可選的含有選自N、S或0的芳環(huán)或雜環(huán)； 或1?5各自獨立選自氫、鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、k烷基、C2_6烯基、C 2_6 炔基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、C 3_8雜環(huán)烷基、C3_8雜環(huán)烯基、C6_ 10芳基、C3_1C)雜芳基、Q_6烷 基氧基、C2_6稀基氧基、C2_6塊基氧基、C 3_8環(huán)焼基氧基、C3_8環(huán)稀基氧基、C3_ 8雜環(huán)焼基氧基、 C3-8雜環(huán)烯基氧基、C6_10芳基氧基、C 3_10雜芳基氧基、鹵代6烷基、鹵代c2-6烯基、鹵代c 2-6 塊基、1?代C3_8環(huán)焼基、1?代C3_8環(huán)稀基、1?'代C 3_8雜環(huán)焼基、1?代C3_8雜環(huán)稀基、1?代C 6_1C)芳 基、鹵代C3-1C)雜芳基、羥基Cm烷基、羥基C2-6烯基、羥基C 2-6炔基、羥基C3-8環(huán)烷基、羥基C3- 8 環(huán)稀基、輕基C3_8雜環(huán)焼基、輕基C3_8雜環(huán)稀基、(^_ 6焼基擬基、C2_6稀基擬基、C2_6塊基擬基、 C3_8環(huán)焼基擬基、C3_8環(huán)稀基擬基、C 3_8雜環(huán)焼基擬基、C3_8雜環(huán)稀基擬基、駿基(^_ 6焼基、駿基 C2-6稀基、駿基C2_6塊基、駿基C 3_8環(huán)焼基、駿基C3_8環(huán)稀基、駿基C3_ 8雜環(huán)焼基或駿基C3_8雜 環(huán)稀基； r6、r7、r8或r9合理存在并各自獨立選自氫、齒素、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰胺基、 磺酰胺基、COOR10. CONHR10. 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_ 8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、C3_8雜環(huán) 烷基、c3_8雜環(huán)烯基、C6_1C)芳基、C 3_1C)雜芳基、Cm烷基氧基、C2_6烯基氧基、C 2_6炔基氧基、C3_8 環(huán)焼基氧基、C3_8環(huán)稀基氧基、C3_8雜環(huán)焼基氧基、C 3_8雜環(huán)稀基氧基、C6_10芳基氧基、C3_ 10雜 芳基氧基、1?代Cu焼基、1?代C2_6稀基、1?代C2_6塊基、1?代C 3_8環(huán)焼基、1?代C3_8環(huán)稀基、 鹵代C3-8雜環(huán)烷基、鹵代C3-8雜環(huán)烯基、鹵代C 6-1C)芳基、鹵代C3-1C)雜芳基、羥基6烷基、羥 基C2_6稀基、輕基C2_6塊基、輕基C 3_8環(huán)焼基、輕基C3_8環(huán)稀基、輕基C3_ 8雜環(huán)焼基、輕基C3_8 雜環(huán)稀基、(^_6焼基擬基、C2_6稀基擬基、C2_ 6塊基擬基、C3_8環(huán)焼基擬基、C3_8環(huán)稀基擬基、C 3_8 雜環(huán)焼基擬基、C3_8雜環(huán)稀基擬基、駿基(^_6焼基、駿基C 2_6稀基、駿基C2_6塊基、駿基C3_ 8環(huán) 焼基、駿基C3_8環(huán)稀基、駿基C3_8雜環(huán)焼基或駿基C 3_8雜環(huán)稀基； 其中R1C)獨立選自取代或非取代的(^_6焼基、C2_6稀基、C 2_6塊基、C3_1C)環(huán)焼基、C3_ 8環(huán)稀 基、c3_8雜環(huán)烷基、c3_8雜環(huán)烯基、c 6_10芳基或c3_1C)雜芳基，其中取代基選自Cg烷基、c 2_6烯 基、C2_6塊基、C3_8環(huán)焼基、C3_ 8環(huán)稀基、駿基(^_6焼基、駿基C2_6稀基、駿基C 2_6塊基、駿基C3_8 環(huán)焼基、駿基C3_8環(huán)稀基、駿基(^_6焼基C3_ 8環(huán)焼基、駿基(^_6稀基C3_8環(huán)焼基、駿基(^_ 6塊 基C3_8環(huán)焼基、駿基(^_6焼基C3_ 8環(huán)稀基、駿基(^_6稀基C3_8環(huán)稀基、駿基(^_ 6塊基C3_8環(huán)稀 基中的一個或多個； X和Y同時選自共價鍵，或X和Y各自獨立且不相同地選自共價鍵、氧、羰基、磺?；?、亞 氨基、Cg亞烷基、C2_6亞烯基或C2_6亞炔基；其中亞氨基、Cm亞烷基獨立可選地被一個或多 個選自(^_6焼基、C2_6稀基、C2_ 6塊基、C3_8環(huán)焼基、C3_8環(huán)稀基、C 3-8雜環(huán)焼基、C3_8雜環(huán)稀基、 C6-10芳基、C3_1C)雜芳基、(^_ 6焼基氧基、C2_6烯基氧基、C2_6塊基氧基、C 3_8環(huán)焼基氧基、C3_8環(huán) 稀基氧基、C3_8雜環(huán)焼基氧基、C3_8雜環(huán)稀基氧基、C 6_10芳基氧基、C3_10雜芳基氧基、齒代Cp 6 焼基、1?代C2_6稀基、1?代C2_6塊基、1?代C 3_8環(huán)焼基、1?代C3_8環(huán)稀基、1?'代C3_ 8雜環(huán)焼基、 鹵代c3-8雜環(huán)烯基、齒代C6-1C)芳基、齒代C 3-1C)雜芳基、羥基Cm烷基、羥基C2-6烯基、羥基C 2-6 塊基、輕基C3_8環(huán)焼基、輕基C3_8環(huán)稀基、輕基C 3_8雜環(huán)焼基、輕基C3_8雜環(huán)稀基、C^e焼基擬 基、C2_6稀基擬基、C2_6塊基擬基、C 3_8環(huán)焼基擬基、C3_8環(huán)稀基擬基、C3_ 8雜環(huán)焼基擬基、C3_8 雜環(huán)稀基擬基、駿基(^_6焼基、駿基C2_6稀基、駿基C2_ 6塊基、駿基C3_8環(huán)焼基、駿基C3_8環(huán)稀 基、駿基C3-8雜環(huán)焼基或駿基C3-8雜環(huán)稀基所取代； 且當(dāng)X為CH2，Y為NH時，A、R6、R7、R8、R 9不構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)：
或 或者當(dāng)A為苯環(huán)，X為NH，Y為CH2時，Rn R2、R3、R4、R5和其取代的苯環(huán)不
f 構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)：
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A為6-10元飽和或不飽和的可選的含有選自N或0的芳環(huán)或雜環(huán)； 尺1、1?2、1?3、1?4、1?5各自獨立選自氫、鹵素、氨基、羥基、羧基、(： 1_6烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、 C3_8環(huán)焼基、C3_8雜環(huán)焼基、C^g焼基氧基、C 2_6稀基氧基、C3_8環(huán)焼基氧基、C3_ 8環(huán)稀基氧基、 C3_8雜環(huán)焼基氧基、C3_8雜環(huán)稀基氧基、1?代(^_ 6焼基、1?代C2_6稀基、1?代C3_8環(huán)焼基、齒代 C3_8環(huán)稀基、齒代C3_8雜環(huán)焼基、齒代C 3_8雜環(huán)稀基或駿基(^_6焼基； r6、r7、r8、r9合理存在并各自獨立選自氫、齒素、羥基、羧基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、 COOR1C)、CONHR1C)、C^g焼基、C2_6稀基、C 2_6塊基、C3_8環(huán)焼基、C3_ 8雜環(huán)焼基、(^_6焼基氧基、C2_6 稀基氧基、C3_8環(huán)焼基氧基、C3_8環(huán)稀基氧基、C 3_8雜環(huán)焼基氧基或駿基6焼基； Rio獨立選自取代或非取代的仏_6焼基、C2_6稀基、C2_ 6塊基、C3_1C)環(huán)焼基或C3_8環(huán)稀基， 其中取代基選自[_6焼基、C2_6稀基、C2_ 6塊基、C3_8環(huán)焼基、C3_8環(huán)稀基、駿基(^_ 6焼基、駿基 C2-6稀基、駿基C3_8環(huán)焼基、駿基C 3_8環(huán)稀基、駿基(^_6焼基C3_8環(huán)焼基、駿基(^_ 6稀基C3_8環(huán) 烷基或羧基Cm烷基C3-8環(huán)烯基中的一個或多個； X和Y同時選自共價鍵，或X和Y各自獨立且不相同地選自共價鍵、氧、羰基、亞氨基、 磺?；v6亞烷基；其中亞氨基、Cm亞烷基獨立可選地被一個或多個選自Q_6烷基、C 2_6烯 基、C3_8環(huán)焼基、C3_8雜環(huán)焼基、C^e焼基氧基、C 3_8環(huán)焼基氧基、C3_8雜環(huán)焼基氧基、齒代(^_ 6 焼基、齒代C3_8環(huán)焼基、輕基(^_6焼基、輕基(^_6稀基、輕基C 3_8環(huán)焼基、(^_6焼基擬基、C2_6稀 基擬基、C3_8環(huán)焼基擬基、C3_8雜環(huán)焼基擬基、駿基(^_ 6焼基、駿基C3_8環(huán)焼基、駿基C3_8雜環(huán) 焼基所取代； 且當(dāng)X為CH2，Y為NH時，A、R6、R7、R8、R 9不構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)、或 Y^^^COOH 或者當(dāng)A為苯環(huán)，X為NH，Y為CH2時，R" R2、R3、R4、R5和其取代的苯環(huán)不 構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)：
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A選自苯環(huán)、吡啶環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、二氫茚環(huán)、異吲哚啉環(huán)、噴哚環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并 呋喃環(huán)、四氫喹喔啉環(huán)、三唑并吡啶環(huán)、吲哚啉環(huán)、喹唑啉環(huán)或咪唑并吡啶環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R:、R2、R3、R4、R5各自獨立選自氫、氯、氨基、羥基、羧基、(^_ 6烷氧基、(V6烷基或羧基(V6 燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 札或R5分別獨立選自氫、氯、氨基、羥基、Ci_4烷氧基或Ci_4烷基； r2或r4分別獨立選自氫、氯、羥基、Ci_4烷氧基、Ci_4烷基或羧基； r3選自氫、氯、輕基或羧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X和Y同時選自共價鍵，或X和Y各自獨立且不相同地選自共價鍵、氧、羰基、磺?；?、亞 氨基、(V6亞烷基；其中亞氨基、Cm亞烷基獨立可選地被一個或多個選自Cm烷基、羥基(V6 燒基、C^g燒基擬基所取代； 且當(dāng)X為CH2，Y為NH時，A、R6、R7、R8、R 9不構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)：
或
或者當(dāng)A為苯環(huán)，X為NH，Y為CH2時，R" R2、R3、R4、R5和其取代的苯環(huán)不 ? 為以下結(jié)構(gòu)：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X和Y同時選自共價鍵，或X和Y各自獨立且不相同地選自共價鍵、氧、羰基、亞氨基、亞 甲基、亞乙基、磺酰基；其中亞氨基、亞甲基獨立可選地被一個或多個甲基、乙酰基所取代； 其中亞甲基或亞乙基獨立可選的被一個或多個2-羥基乙基所取代； 且當(dāng)X為CH2，Y為NH時，A、R6、R7、R8與R 9不構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)：
或 或者當(dāng)A為苯環(huán)，X為NH，Y為CH2時，％、R2、R3、R4、R 5和其取代的苯環(huán)不 構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)：
8.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R6、r7、R8、R9合理存在并各自獨立選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、 COOR10> CONHR10> C^g燒基、(^_6燒基氧基、C3_8環(huán)燒基氧基； R1(l獨立選自取代或非取代的&_6烷基、C3_1(l環(huán)烷基，其中取代基選自仏_ 6烷基或羧基 Cj-g燒基C3_8環(huán)燒基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 r6、r7、r8、r9合理存在并各自獨立選自氫、氯、羥基、羧基、氰基、甲氧基、酰胺基、磺酰胺 基、COOR10 或 CONHR1(l， 其中R1(1為1，7，7-三甲基并環(huán)[2. 2. 1]庚烷或乙酸基取代環(huán)已基所取代的甲基。
10.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：


11. 一種含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1-9任何一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
12.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療受神 經(jīng)元損傷影響的疾病或病癥藥物方面的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述用于預(yù)防和治療受神經(jīng)元損傷 影響的疾病或病癥選自缺血性腦卒中、腦損傷、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、炎癥痛、慢性疼痛或抑 郁癥。
【文檔編號】C07D213/84GK104045552SQ201310080526
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月13日
【發(fā)明者】陳煥明, 梁波, 曹文杰, 張貴平, 趙忠強(qiáng), 江兆建, 左高磊, 徐萬美, 鞏洪舉, 張鵬, 王江淮, 李清松, 高春華 申請人:上海先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥業(yè)有限公司