專利名稱：1,3－二氫－咪唑稠環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有DPPIV-抑制活性的新的化合物，并且特別是涉及用作DPPIV抑制劑的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，其特定水解多肽鏈的游離N端的二肽-X-Pro(X可為任意氨基酸)。
飯后由消化道分泌的葡萄糖依賴性促胰島素激素(腸促胰島素；GLP-1，胰高血糖素樣肽-1和GIP；葡萄糖-依賴性促胰島素肽)被此DPPIV快速水解并失活。抑制由DPPIV對GLP-1的此分解作用可增強(qiáng)腸促胰島素(GLP-1和GIP)的作用，并促進(jìn)由于葡萄糖刺激的自胰腺的β細(xì)胞的胰島素分泌。因此，在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中顯示出試驗(yàn)后的高血糖得到了改善(參見非專利文獻(xiàn)1)。此外，還顯示出GLP-1與食欲和攝食的抑制作用有關(guān)，并且還與基于對胰腺β細(xì)胞分化和生長的促進(jìn)作用的β細(xì)胞保護(hù)有關(guān)。
因此，期望DPPIV抑制劑可充當(dāng)對與GLP-1和GIP有關(guān)的疾病如肥胖癥和糖尿病有用的治療和預(yù)防藥物。
如下所示，已經(jīng)報(bào)道了包括糖尿病和DPPIV的各種疾病間的關(guān)系。因此期望DPPIV抑制劑可成為這些疾病的治療藥物。
(1)對AIDS的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)2)，(2)對骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)3)，(3)對腸病的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)4)，(4)對高脂血癥、糖尿病和肥胖癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)5和6)，(5)對血管發(fā)生的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)7)，(6)對不育癥的預(yù)防和治療藥物(參見專利文獻(xiàn)1)，(7)對炎性疾病、自身免疫性疾病和慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)8)，和
(8)對癌癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)9和10)，(9)對多發(fā)性硬化癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)11)盡管大量DPPIV抑制劑是已知的(參見專利文獻(xiàn)2-11)，但是包括稠合的1，3-二氫咪唑環(huán)的DPPIV抑制劑并不是已知的。
Diabetologia 1999 Nov，42(11)1324-31[非專利文獻(xiàn)2]Science 1993，2622045-2050[非專利文獻(xiàn)3]Clinical chemistry 1988，342499-2501[非專利文獻(xiàn)4]Endocrinology 2000，1414013-4020[非專利文獻(xiàn)5]Diabetes 1998，471663-1670，[非專利文獻(xiàn)6]Life Sci 2000，66(2)91-103[非專利文獻(xiàn)7]Agents and actions 1991，32125-127[非專利文獻(xiàn)8]The Journal of Immunology 2001，1662041-2048[非專利文獻(xiàn)9]Br J Cancer 1999Mar，79(7-8)1042-8[非專利文獻(xiàn)10]J Androl 2000Mar-Apr，21(2)220-6[非專利文獻(xiàn)11]The Joumal of Immunology 2001，1662041-48[專利文獻(xiàn)1]WO00/56296[專利文獻(xiàn)2]美國專利申請?zhí)?001020006[專利文獻(xiàn)3]
美國專利號6,303,661[專利文獻(xiàn)4]美國專利號6,011,155[專利文獻(xiàn)5]美國專利號5,543,396[專利文獻(xiàn)6]WO02/02560[專利文獻(xiàn)7]WO00/34241[專利文獻(xiàn)8]WO99/61431[專利文獻(xiàn)9]WO99/67279[專利文獻(xiàn)10]WO97/40832[專利文獻(xiàn)11]WO95/29691[專利文獻(xiàn)12]WO02/068420具有抑止DPPIV活性的化合物可用作如上所述的渴望尋求的藥物制劑。然而，具有極好的抑止DPPIV活性，并且其作為臨床上有效的藥物十分有用的化合物還沒有發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是尋找并發(fā)現(xiàn)具有抑止DPPIV活性、并且可用作上述疾病(特別是糖尿病等)的預(yù)防或治療藥物的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明者進(jìn)行了認(rèn)真地研究，成功地合成了新的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物，并發(fā)現(xiàn)這些化合物具有極好的DPPIV-抑制活性，并因此完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明包括(1)通式(1)所代表的化合物或其鹽或水合物，
[其中，T1代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)，其可具有取代基；X3表示氧原子、硫原子或下式的基團(tuán) X4表示氫原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C3-8環(huán)烷基或可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基；X1代表可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C2-6鏈烯基、可具有取代基的C2-6炔基、可具有取代基的C6-10芳基、可具有取代基的5至10-員雜芳基、可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基或可具有取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；Z1代表氮原子、或式-CR3＝的基團(tuán)；Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子、式-CR1＝的基團(tuán)、羰基或式-NR2-的基團(tuán)；在式(I)中，下式 代表雙鍵或單鍵；在式(I)中，當(dāng)下式 代表雙鍵時(shí)，Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子或式-CR1＝的基團(tuán)；
R1、R2、R3和X2每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、可具有取代基的4至8-員雜環(huán)基或式-A0-A1-A2所代表的基團(tuán)；A0代表單鍵或可具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基的C1-6亞烷基；A1代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；?、羰基、式-O-CO-基團(tuán)、式-CO-O-基團(tuán)、式-NRA-基團(tuán)、式-CO-NRA-基團(tuán)、式-NRA-CO-基團(tuán)、式-SO2-NRA-基團(tuán)或式-NRA-SO2-基團(tuán)；A2和RA每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基或C6-10芳基C1-6烷基；然而，A2和RA每個(gè)可獨(dú)立地具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基<取代基組A>
取代基組A指的是由下列基團(tuán)組成的組羥基、巰基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-NRB4-RB5的基團(tuán)(其中RB4和RB5代表氫原子或C1-6烷基)、式-CO-RB6的基團(tuán)(其中RB6代表1-吡咯烷基、1-嗎啉基、1-哌嗪基或1-哌啶基)、和式-CO-RB-RB2的基團(tuán)(其中RB代表單鍵、氧原子或式-NRB3-所代表的基團(tuán)；RB2和RB3每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基或5至10-員雜芳基C1-6烷基)]；(2)通式(II)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，Z3a代表氮原子或式-CR2a＝基團(tuán)；X3a代表氧原子或硫原子；
T1a代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)4至8-員雜環(huán)，其可具有氨基或C1-6烷基氨基；X1a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芐基；R1a和R2a每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基或式-A0a-A1a所代表的基團(tuán)；A0a代表氧原子、硫原子或式-NA2a-所代表的基團(tuán)；A1a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲?；交?、芐基、吡啶基甲基或吡啶基；A2a表示氫原子或C1-6烷基；X2a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、環(huán)己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的C1-6烷基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的5或6-員雜芳基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基C1-6烷基或可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的吡啶基C1-6烷基<取代基組B>
取代基組B指的是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、羧基和C1-6烷氧基羰基]；(3)通式(III)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶(ピペリジン)-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；X1b代表2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基或芐基；和R1a和X2a具有同上(2)所定義的X1a和X2a的相同含義]；
(4)根據(jù)(2)或(3)的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲?；窖趸⒈交籽趸?、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；(5)根據(jù)(2)或(3)的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲?；窖趸?6)根據(jù)(2)-(5)中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或水合物，其中X2a為氫原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基團(tuán)(其中R10代表氨基甲?；?、羧基、甲氧基羰基、氰基、環(huán)丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、烯丙基、2-丙?；?、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-環(huán)己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的芐基或可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯乙基取代基組Y是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基；(7)根據(jù)(2)-(5)中任一項(xiàng)的化合物、其鹽或其水合物，其中X2a為甲基、正丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-丁炔基、環(huán)丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基；(8)包括(1)的化合物、其鹽或其水合物的藥物；(9)包括(1)的化合物、其鹽或其水合物的二肽基肽酶IV抑制劑；(10)包括(1)的化合物、其鹽或其水合物以及用于制劑的佐劑的藥物組合物；(11)用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道病癥、血管發(fā)生、不育癥、炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、變應(yīng)性疾病或癌癥的預(yù)防或治療的藥物，或免疫控制劑，激素調(diào)節(jié)劑或抗風(fēng)濕藥劑，其包括(1)的化合物、其鹽或其水合物；(12)用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物，其包括(1)的化合物、其鹽或其水合物；(13)一種治療或預(yù)防二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病的方法，其中所述方法包括將藥學(xué)上有效劑量的(1)的化合物、其鹽或其水合物給藥于患者的步驟；(14)根據(jù)(13)的治療或預(yù)防方法，其中所述的二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病為糖尿??；(15)(1)的化合物、其鹽或其水合物在制備藥物中的用途；(16)根據(jù)(15)的用途，其中該藥物是對二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物；(17)根據(jù)(15)的用途，其中該藥物是對糖尿病的治療藥物或預(yù)防藥物。
在下文中，通過描述說明書中所用的術(shù)語、符號等的含義對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述。
在此說明書中，為了便于說明，化合物的結(jié)構(gòu)式代表某一確定的異構(gòu)體，然而，本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體，如幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)上源自化合物的互變異構(gòu)體、以及異構(gòu)體的混合物，并不局限于為了便于說明所用式的異構(gòu)體，并且可為異構(gòu)體中的任何一個(gè)或異構(gòu)體的混合物。因此，可存在分子中具有不對稱碳原子的光活性物質(zhì)和外消旋物質(zhì)，但是本發(fā)明對其沒有特別的限制，并包括它們中的任何一個(gè)。此外，可存在晶體多晶型現(xiàn)象，但同樣地對其沒有特別的限制，并且該晶形可為一種形式或可為混合物，并且可為無水物或水合物。本發(fā)明化合物還可為已吸收了某些其它類型的溶劑的溶劑合物。
此外，本發(fā)明化合物包括甚至在代謝后如在體內(nèi)被氧化、還原、水解或結(jié)合后仍具有所需活性的化合物。本發(fā)明還包括在代謝后如在體內(nèi)氧化、還原和水解后能生成本發(fā)明化合物的那些化合物。
短語“C1-6烷基”指的是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其為可通過從含有1-6個(gè)碳的脂肪族烴中除去任一個(gè)氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)，并且具體的實(shí)例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基和2，3-二甲基-2-丁基。
短語“C2-6鏈烯基”指的是含有2-6個(gè)碳的直鏈或支鏈的鏈烯基，并且具體的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
短語“C2-6炔基”指的是含有2-6個(gè)碳的直鏈或支鏈的炔基，并且具體的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
短語“C3-8環(huán)烷基”指的是含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基團(tuán)，并且具體的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
短語“C1-6亞烷基”指的是由如上定義的“C1-6烷基”中除去另一個(gè)任意的氫原子所獲得的二價(jià)基團(tuán)，并且具體的實(shí)例包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基。
短語“C1-6烷氧基”指的是氧原子與如上定義的“C1-6烷基”相連，并且具體的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基和2，3-二甲基-2-丁氧基。
短語“C1-6烷氧基羰基”指的是羰基與如上定義的“C1-6烷氧基”相連，并且具體的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、2-甲基-1-丙氧基羰基和2-甲基-2-丙氧基羰基。
短語“C1-6烷硫基”指的是硫原子與如上定義的“C1-6烷基”相連，并且具體的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、2-甲基-1-丙硫基、2-甲基-2-丙硫基、1-丁硫基、2-丁硫基、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基和2，3-二甲基-2-丁硫基。
短語“鹵素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
短語“雜原子”指的是硫原子、氧原子或氮原子。
短語“4至8-員雜環(huán)”指的是非芳香環(huán)，其中1)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子數(shù)為4-8；2)1-2個(gè)雜原子存在于構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)原子中；3)環(huán)中的雙鍵數(shù)為0-2；4)環(huán)中的羰基數(shù)為0-3；和5)該環(huán)為單環(huán)。
“4至8-員雜環(huán)”的具體實(shí)例包括吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、氮雜環(huán)庚烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、四氫吡喃環(huán)、嗎啉環(huán)、硫嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、噻唑烷環(huán)、二噁烷環(huán)、咪唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)和下式之一所代表的環(huán) 或 (其中s代表1-3的整數(shù)；并且T4代表亞甲基、氧原子或式-NT5-所代表的基團(tuán)(其中T5表示氫原子或C1-6烷基))。
短語“4至8-員雜環(huán)基”指的是由上述“4至8-員雜環(huán)”在任意位置除去一個(gè)氫原子所得到的單價(jià)基團(tuán)。
短語“C6-10芳基”指的是含6-10個(gè)碳原子的芳香族烴環(huán)基，并且具體實(shí)例包括苯基、1-萘基和2-萘基。
短語“5至10-員雜芳環(huán)”指的是含有構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)環(huán)的、包括有雜原子的5-10個(gè)原子的芳香環(huán)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、吡唑環(huán)、呋咱環(huán)、噻二唑環(huán)、噁二唑環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、吲哚環(huán)、異吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、色烯環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、噌啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、喹噁啉環(huán)、萘啶環(huán)、2，3-二氮雜萘環(huán)、嘌呤環(huán)、蝶啶環(huán)、噻吩并呋喃環(huán)、咪唑并噻唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并噁唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并噻二唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、咪唑并吡啶環(huán)、吡咯并吡啶環(huán)、吡咯并嘧啶環(huán)和吡啶并嘧啶環(huán)。
短語“5至10-員雜芳基”指的是由上述“5至10-員雜芳環(huán)”在任意位置除去一個(gè)氫原子所得到的單價(jià)基團(tuán)。
短語“C6-10芳基C1-6烷基”指的是如上所定義的“C1-6烷基”中的任意氫原子被如上所定義的“C6-10芳基”所取代而得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括芐基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
短語“5至10-員雜芳基C1-6烷基”指的是如上所述的“C1-6烷基”中的任意氫原子被如上所定義的“5至10-員雜芳基”所取代而得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-吡啶基甲基和2-噻吩基甲基。
短語“5或6-員雜芳環(huán)”指的是含有構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)環(huán)的、包括有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-6個(gè)原子的芳香環(huán)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、吡唑環(huán)、噻二唑環(huán)、噁二唑環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)和吡嗪環(huán)。
短語“5或6-員雜芳基”指的是由此“5或6-員芳香雜芳環(huán)”的任意位置除去一個(gè)氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)。
短語“吡啶基”指的是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
短語“呋喃基”指的是2-呋喃基或3-呋喃基。
短語“噻吩基”指的是2-噻吩基或3-噻吩基。
短語“環(huán)己烯基”指的是1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基或3-環(huán)己烯基。
短語“1H-吡啶-2-酮-基”指的是由“1H-吡啶-2-酮”中除去任一氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括下列式所代表的基團(tuán) 或 短語“1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基”指的是由“1-甲基-1H-吡啶-2-酮”中除去任一氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括下列式所代表的基團(tuán)
或 短語“苯基C1-6烷基”指的是其中上述“C1-6烷基”中的任意氫原子被苯基取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括芐基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
短語“吡啶基C1-6烷基”指的是其中上述“C1-6烷基”中的任意氫原子被上述“吡啶基”取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基和4-吡啶基甲基。
短語“吡啶基甲基”指的是2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
短語“吡啶氧基”指的是2-吡啶氧基、3-吡啶氧基或4-吡啶氧基。
短語“吡啶基甲氧基”指的是2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基或4-吡啶基甲氧基。
短語“氰基苯基”指的是2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
短語“氨基甲?；交敝傅氖?-氨基甲?；交?、3-氨基甲?；交?-氨基甲?；交?。
短語“氰基苯氧基”指的是2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基或4-氰基苯氧基。
短語“氨基甲?；窖趸敝傅氖?-氨基甲?；窖趸?-氨基甲?；窖趸?-氨基甲?；窖趸?。
短語“氯代吡啶基”指的是其中上述“吡啶基”中的任意氫原子被氯原子取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基和6-氯吡啶-3-基。
短語“甲氧基吡啶基”指的是其中上述“吡啶基”中的任意氫原子被甲氧基取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
短語“甲氧基嘧啶基”指的是其中上述“嘧啶基”中的任意氫原子被甲氧基取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-甲氧基嘧啶-5-基和2-甲氧基嘧啶-4-基。
短語“環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)，其可具有取代基”指的是非芳香環(huán)，其中1)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子數(shù)為4-12；2)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子中包括1或2個(gè)氮原子；3)該環(huán)可具有取代基；和4)該環(huán)為單環(huán)或二環(huán)。
更特別地，它指的是下式之一所代表的基團(tuán) 或 (其中m和n每個(gè)獨(dú)立地代表0或1；R31-R44中的任意兩個(gè)可一起形成C1-6亞烷基。)[T1a的定義]T1a代表“環(huán)中含有1或2個(gè)氮原子的單環(huán)4至8-員雜環(huán)基，其可具有氨基或C1-6烷基氨基”；其中1)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子數(shù)為4-8；2)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子中包括1或2個(gè)氮原子；3)該環(huán)可具有作為取代基的氨基或C1-6烷基氨基；和4)該環(huán)為單環(huán)的非芳香環(huán)基團(tuán)。
短語“C1-6烷基氨基”指的是其上連接有1或2個(gè)上述“C1-6烷基”的氮原子，并且具體實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基。T1a為(1)優(yōu)選地，哌嗪-1-基、[1.4]二氮雜環(huán)庚-1-基、[1.5]二氮雜環(huán)辛(diazocan)-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮雜環(huán)丁-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的吡咯烷-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的哌啶-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮雜環(huán)庚-基或可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮雜環(huán)辛-基；
(2)更優(yōu)選地，下列式之一所代表的基團(tuán) 或 (其中R50代表氨基或甲基氨基；R51或R52中的任一個(gè)代表氨基或甲基氨基，并且另一個(gè)代表氫原子；R53或R54中的任一個(gè)代表氨基或甲基氨基，并且另一個(gè)表示氫原子；并且R55-R57中的任一個(gè)代表氨基或甲基氨基，并且其余的兩個(gè)代表氫原子。)；(3)甚至更優(yōu)選地，哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；和(4)最優(yōu)選地，哌嗪-1-基。
T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基，并且特別優(yōu)選地為哌嗪-1-基。
X3a代表氧原子或硫原子，并且特別優(yōu)選地為氧原子。
X1a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芐基，特別(1)優(yōu)選地為氫原子、2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、芐基或2-丁烯基；(2)更優(yōu)選地為2-丁炔基或2-丁烯基；和(3)甚至更優(yōu)選地為2-丁炔基。
X1b表示氫原子、2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、芐基或2-丁烯基，特別(1)優(yōu)選地為2-丁炔基或2-丁烯基；和
(2)更優(yōu)選地為2-丁炔基。
R1a代表“氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基或式A0a-A1a所代表的基團(tuán)(其中A0a代表氧原子、硫原子或-NA2a-所代表的基團(tuán)；A1a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲?；交?、芐基、吡啶基甲基或吡啶基；并且A2a表示氫原子或C1-6烷基)”，特別地(1)優(yōu)選地為氫原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲?；窖趸?、苯基甲氧基、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；(2)更優(yōu)選地為氫原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲酰基苯氧基；和(3)甚至更優(yōu)選地為氫原子、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
X2a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C1-6炔基、環(huán)己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的C1-6烷基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的5或6-員雜芳基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基C1-6烷基或可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的吡啶基C1-6烷基(取代基組B指的是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、羧基和C1-6烷氧基羰基)，特別(1)優(yōu)選地為氫原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基團(tuán)(其中R10代表氨基甲?；Ⅳ然?、甲氧基羰基、氰基、環(huán)丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、芳基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-環(huán)己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的芐基或可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯乙基(取代基組Y包括氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基)；(2)更優(yōu)選地為甲基、正丙基、芳基、2-丙炔基、2-丁炔基、環(huán)丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基；和(3)甚至更優(yōu)選地為甲基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、3-吡啶基、3-呋喃基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基。
優(yōu)選的基團(tuán)表示在T1a或T1b、X3a、X1a或X1b、R1a和X2a的定義中，并且化合物的具體實(shí)例包括其中優(yōu)選的基團(tuán)選自T1a或T1b、X3a、X1a或X1b、R1a和X2a，并且所選的基團(tuán)可隨意組合的化合物。
短語“可具有取代基”具有與“在可取代的位置可具有任何組合的1或3個(gè)取代基”相同的含義。取代基的具體實(shí)例包括(1)鹵原子；(2)硝基；(3)氰基；(4)三氟甲基；(5)式-T2-T3所代表的基團(tuán)(其中T2代表單鍵、C1-6亞烷基、氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；Ⅳ驶?、式-O-CO-所代表的基團(tuán)、式-CO-O-所代表的基團(tuán)、式-NRT-所代表的基團(tuán)、式-CO-NRT-所代表的基團(tuán)、式-NRT-CO-所代表的基團(tuán)、式-SO2-NRT-所代表的基團(tuán)或式-NRT-SO2-所代表的基團(tuán)；T3和RT每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基或4至8-員雜環(huán)基；然而，T3和RT每個(gè)獨(dú)立地可具有1-3個(gè)選自下述取代基組T的取代基；然而，其中T2為單鍵并且T3為氫原子的情況除外<取代基組T>
取代基組T包括羥基、氰基、鹵原子和C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基所代表的基團(tuán))。
本發(fā)明“鹽”的實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、以及與酸性或堿性氨基酸形成的鹽，并特別優(yōu)選可藥用的鹽。
優(yōu)選的與無機(jī)酸形成的鹽的實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的鹽。優(yōu)選的與有機(jī)酸形成的鹽的實(shí)例包括與醋酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。
優(yōu)選的與無機(jī)堿形成的鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽；和銨鹽。優(yōu)選的與有機(jī)堿形成的鹽的實(shí)例包括與二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺和N，N’-二芐基乙二胺形成的鹽。
優(yōu)選的與酸性氨基酸形成的鹽的實(shí)例包括與天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽，并且優(yōu)選的與堿性氨基酸形成的鹽的實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸和鳥氧酸形成的鹽。
在下文中，將描述制備方法中的每個(gè)符號的含義。R1、R2a、X1、X2、X3a和T1具有如上定義的相同含義。U1和U2代表離去基團(tuán)(例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、-B(OH)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜甲硼烷-2-基或式-Sn(Rz)3所代表的基團(tuán)(其中Rz代表C1-6烷基))。Hal代表鹵原子，如氯原子、溴原子或碘原子。M1表示氫原子、鈉原子、鉀原子、鋰原子、-MgCl、-MgBr、-Sn(Rz)3(其中Rz具有如上定義的相同含義)等。Y代表鹵原子如氯原子、溴原子或碘原子，或氫原子。P1和P2每個(gè)獨(dú)立地代表氨基保護(hù)基，如芐基、特戊酰氧基甲基、叔丁氧基羰基或氰乙基。T2b具有與T1相同的含義，或代表具有保護(hù)基(叔丁氧基羰基等)-連接的氨基的T1。
制備方法A [步驟A1]此是通過使化合物(1a)[CAS No.1076-22-8]與化合物(1a-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(1a)的7位氨基上而獲得化合物(2a)的步驟。
當(dāng)化合物(1a-2)為式X1-U1所代表的親電子試劑(其中X1和U1具有如上所定義的相同含義)，或更具體的為烷基鹵例如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷或溴化芐；鹵代烯烴如烯丙基溴或1-溴-3-甲基-2-丁烯；炔基鹵化物如炔丙基溴或1-溴-2-丁炔等時(shí)，該反應(yīng)可在如下條件下進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(1a)優(yōu)選使用1-2倍量的化合物(1a-2)。
對取代反應(yīng)的反應(yīng)條件沒有特別的限制，并且例如該反應(yīng)可以在溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃或甲苯中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(1a)優(yōu)選使用1-2倍量的堿。
特別地，對于化合物(1a-2)，當(dāng)被引入的X1為可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5至10-員雜芳基時(shí)，該反應(yīng)可使用芳基硼酸、雜芳基硼酸等進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(1a)優(yōu)選使用1-10倍量的化合物(1a-2)。
在這種情況下，該反應(yīng)可以在溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和銅催化劑如醋酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、氯化銅(II)或碘化銅(II)存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(1a)優(yōu)選使用0.1-2倍量的銅催化劑。
此為通過使鹵化試劑與化合物(2a)反應(yīng)來獲得化合物(3a)的步驟。
鹵化試劑的具體實(shí)例包括N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺和N-碘琥珀酰亞胺。相對于化合物(2a)優(yōu)選使用1-4倍量的這種鹵化試劑。
并沒有特別地限制用于鹵化作用的反應(yīng)條件，并且該反應(yīng)可在溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷中，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。
此為通過氯化化合物(3a)來制備化合物(4a)的步驟。
對反應(yīng)條件沒有特別的限制，并且該反應(yīng)可在化合物(3a)上與三氯氧磷、五氯化磷或其混合物，在溶劑中或沒有溶劑的條件下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行?？梢允褂眉妆?、乙腈、二氯乙烷等作為溶劑。
此為通過水解化合物(4a)而獲得化合物(5a)的步驟。
該反應(yīng)可使用堿如乙酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉，在溶劑如二甲亞砜(液體wet)、N-甲基吡咯烷酮(液體)、四氫呋喃(液體)或水或這些溶劑的混合物中，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。相對于化合物(4a)優(yōu)選使用1-10倍量的堿。
此為通過使化合物(5a)與化合物(5a-2)進(jìn)行取代反應(yīng)而獲得化合物(6a)的步驟。當(dāng)X2為氫原子時(shí)，此步驟可省略。
當(dāng)化合物(5a-2)為式X2-U2所代表的親電子試劑(其中X2和U2具有如上所定義的相同含義)，或更具體地為烷基鹵如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷或溴化芐；鹵代烯烴如烯丙基溴或1-溴-3-甲基-2-丁烯；炔基鹵化物如炔丙基溴或1-溴-2-丁炔等時(shí)，該反應(yīng)可在如下條件下進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(5a)優(yōu)選使用1-2倍量的化合物(5a-2)。
對取代反應(yīng)的反應(yīng)條件沒有特別的限制，并且例如該反應(yīng)可以在溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃或甲苯中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(5a)優(yōu)選使用1-2倍量的堿。
對于化合物(5a-2)，當(dāng)被引入的X2為可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5至10-雜芳基時(shí)，特別地，該反應(yīng)可使用芳基硼酸、雜芳基硼酸等進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(5a)優(yōu)選使用1-10倍量的化合物(5a-2)。
在這種情況下，該反應(yīng)可以在溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶和銅催化劑如醋酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、氯化銅(II)或碘化銅(II)存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(5a)優(yōu)選使用0.1-2倍量的銅催化劑。
此為通過使化合物(7a)與化合物(6a)反應(yīng)制備化合物(8a)的步驟。在這種情況下，相對于化合物(6a)優(yōu)選使用1-4倍量的化合物(7a)。
對反應(yīng)條件沒有特別地限制。例如該反應(yīng)可在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯或二甲苯的存在下，或在沒有溶劑存在下，在堿如三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀的存在下，或在沒有堿存在下，在0℃-200℃的溫度下通過混合化合物(6a)與化合物(7a)來完成。
此為通過使化合物(8a)與化合物(8a-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(8a)的2位上而制備得到化合物(9a)的步驟。
如果它為在合適的堿或沒有堿存在下可充當(dāng)親核試劑的化合物，則式R1-M1(其中R1和M1每個(gè)獨(dú)立地具有如上所定義的相同含義)所代表的化合物(8a-2)是合適的，并且其特別優(yōu)選的實(shí)例為烷基醇如甲醇、正丙醇、異丙醇和芐醇；芳基醇如苯酚和水楊酰胺；烷基胺如氨、甲胺、二甲胺和二乙胺；芳香胺如苯胺；烷基硫醇如甲硫醇和叔丁硫醇；芳基硫醇如苯硫酚；或其它如有機(jī)鋰試劑；格氏試劑；和有機(jī)銅試劑。在這種情況下，化合物(8a-2)的使用優(yōu)選為1-10倍量的化合物(8a)或5-100倍重量比的化合物(8a)。
可使用的反應(yīng)溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
該反應(yīng)可以在有或沒有堿的存在下進(jìn)行，并且當(dāng)該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行時(shí)，可以使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀、三乙胺等作為堿。在這種情況下，相對于化合物(8a)優(yōu)選使用1-10倍量的堿。該反應(yīng)可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化合物(9a)可通過在過渡金屬催化劑如鈀催化劑存在下，使化合物(8a)與其中M1代表MgCl、MgBr、Sn(Rz)3(其中Rz具有如上定義的相同含義)等的化合物(8a-2)反應(yīng)制備得到。在這種情況下，相對于化合物(8a)優(yōu)選使用1-50倍量的化合物(8a-2)。
在文中，可使用乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等作為反應(yīng)溶劑。
金屬催化劑的實(shí)例包括鈀催化劑或銅催化劑?？墒褂盟?三苯基膦)鈀、醋酸鈀和二亞芐基丙酮(dibenzylidene acetone)鈀等作為鈀催化劑，并且可使用碘化銅等作為銅催化劑。相對于化合物(8a)，優(yōu)選使用0.01-2倍量的金屬催化劑。
該反應(yīng)可以在有機(jī)磷配體的存在下進(jìn)行，并且當(dāng)在有機(jī)磷配體的存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可使用鄰甲苯基膦和二苯基膦二茂鐵等作為有機(jī)磷配體。在這種情況下，相對于金屬催化劑優(yōu)選使用1-5倍量的有機(jī)磷配體。
該反應(yīng)可以在有或沒有堿的存在下完成，并且當(dāng)在堿存在下進(jìn)行時(shí)，可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸鈣、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀、三乙胺等作為堿。該反應(yīng)可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
當(dāng)化合物(8a)中的T2b含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基時(shí)，在步驟A7后進(jìn)行脫保護(hù)。對于脫保護(hù)的反應(yīng)條件，根據(jù)所用的保護(hù)基團(tuán)可使用不同的方法，并且可使用通常用于分離離去基團(tuán)的反應(yīng)條件。例如當(dāng)保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)，可使用氯化氫的無水甲醇溶液、氯化氫的無水乙醇溶液、氯化氫的無水二噁烷溶液、三氟乙酸或甲酸進(jìn)行該脫保護(hù)。
制備方法B [步驟B1]此為通過保護(hù)化合物(1b)(制備方法A中的化合物5a)的9位上的氨基來獲得化合物(2b)的步驟。根據(jù)所用的反應(yīng)物類型，可在通常所用的條件下進(jìn)行保護(hù)基的引入反應(yīng)。
對于氨基保護(hù)試劑，可使用通常用于引入氨基保護(hù)基的試劑，并且特別地可使用氯甲基新戊酸酯等。相對于化合物(1b)優(yōu)選使用1-2倍量的保護(hù)試劑。可使用乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等作為反應(yīng)溶劑，并優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺進(jìn)行該反應(yīng)。
該反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行。文中所用的堿的實(shí)例包括碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和氫化鈉，并且優(yōu)選使用氫化鈉。文中，相對于化合物(1b)優(yōu)選使用1-5倍量的堿。該反應(yīng)可在0℃-150℃的溫度下或優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
此為通過使化合物(2b)與化合物(2b-2)反應(yīng)來獲得化合物(3b)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(3b)的9位上的氨基保護(hù)基脫保護(hù)而得到化合物(4b)的步驟。
該反應(yīng)條件根據(jù)所用的保護(hù)基而不同，并且例如當(dāng)保護(hù)基為特戊酰氧基甲基時(shí)，該反應(yīng)可在甲醇或甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，在堿如甲氧基鈉、氫化鈉或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對于化合物(3b)優(yōu)選使用0.1-2倍量的堿。
此為通過使化合物(4b)與化合物(4b-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(4b)的9位氨基上而制備得到化合物(5b)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(5b)與化合物(5b-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(5b)的2位上而制備得到化合物(6b)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A7]的條件相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)在[步驟B2]中引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(2b-2)時(shí)，在[步驟B5]后進(jìn)行脫保護(hù)。可使用與制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法C-1
[步驟C1]此為通過使4，6-二氯-5-硝基嘧啶(1c)[CAS No.4316-93-2]與化合物(1c-2)反應(yīng)而制備得到化合物(2c)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(2c)與具有P2-保護(hù)的氨基的胺(2c-2)反應(yīng)而制備得到化合物(3c)的步驟。在文中，使用1-10倍量的胺(2c-2)是合適的。
對反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且該反應(yīng)可通過使化合物(2c)與化合物(2c-2)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯或二甲苯中或在沒有溶劑的條件下，并在堿如三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀存在下或沒有堿的條件下，在0℃-150℃的溫度下混合來進(jìn)行。
此為通過還原化合物(3c)的硝基而獲得化合物(4c)的步驟。
對反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且例如該催化還原可使用金屬催化劑，在氫氣氣氛下或在2-3倍量的肼存在下進(jìn)行。可使用甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、水和其混合溶劑作為溶劑。可使用鈀碳、氧化鉑、蘭尼鎳等作為金屬催化劑。相對于化合物(3c)優(yōu)選使用0.5-20％質(zhì)量比的金屬催化劑。該反應(yīng)可在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。
此為將化合物(4c)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)的步驟。
對反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且該反應(yīng)可在溶劑如乙腈、四氫呋喃、乙醇、甲醇、1，4-二噁烷、甲苯或二甲苯中，在堿如三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀存在下或沒有堿的條件下，與N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)、羰基二咪唑、三光氣、硫代羰基二咪唑等，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選使用1-10倍量的N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯。
此為通過使化合物(5c)與化合物(5c-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(5c)的7位的氨基上而制備得到化合物(6c)的步驟。
可使用與制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過除去化合物(6c)的9位氨基上的保護(hù)基P2而制備得到化合物(7c)的步驟。
所用的反應(yīng)條件根據(jù)所用的保護(hù)基而不同，并且例如當(dāng)保護(hù)基為氰乙基時(shí)，該化合物可在甲醇或甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，通過堿如甲氧基鈉或氫化鈉的作用，在0℃-150℃的溫度下制備得到。在這種情況下，相對于化合物(6c)優(yōu)選使用1-10倍量的堿。
此為通過使化合物(7c)與化合物(7c-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(7c)的9位的氨基上而制備得到化合物(8c)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)在[步驟C1]中引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(1c-2)時(shí)，在[步驟C7]后進(jìn)行脫保護(hù)?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法C-2 [步驟C8]此為通過使化合物(2c)與胺(9c)反應(yīng)制備得到化合物(10c)的步驟。在這種情況下，使用1-10倍量的胺(9c)是合適的。
對反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且可使用與制備方法C-1[步驟C2]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過還原化合物(10c)的硝基而制備得到化合物(11c)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C3]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為將化合物(11c)轉(zhuǎn)化為環(huán)脲(12c)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(12c)與化合物(12c-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(12c)的7位的氨基上而制備得到化合物(13c)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)T2b含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基時(shí)，在[步驟C11]后進(jìn)行脫保護(hù)?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法D [步驟D1]此為通過使化合物(1d)與化合物(1d-2)反應(yīng)而制備得到化合物(2d)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(2d)與化合物(2d-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(2d)的9位的氨基上而制備得到的化合物(3d)步驟。可使用與制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(3d)與鹵化試劑反應(yīng)而制備得到化合物(4d)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A2]的條件相似的反應(yīng)條件。

此為通過水解化合物(4d)而制備得到化合物(5d)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過將取代基引入到化合物(5d)的7位的氨基上的而制備得到化合物(6d)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A1]相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)Y為鹵素基團(tuán)如氯原子時(shí)，可在化合物(6d)的2位上引入取代基。此為通過使化合物(6d)與化合物(6d-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(6d)的2位上而制備得到化合物(7d)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的反應(yīng)條件。當(dāng)Y為氫原子時(shí)，可省略該步驟。
在[步驟D1]中，當(dāng)引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(1d-2)時(shí)，在[步驟D6]后進(jìn)行脫保護(hù)。可使用與制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法E [步驟E1]此為通過使4-乙氧基-3-硝基吡啶鹽酸鹽(1e)[CAS No.94602-04-7]與烯丙基胺反應(yīng)而制備得到化合物(2e)的步驟。在這種情況下，相對于化合物(1e)優(yōu)選使用1-20倍量的烯丙基胺。
該反應(yīng)可在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行?？墒褂眉状肌⒁掖?、水或其混合溶劑作為反應(yīng)溶劑。
此為通過使化合物(2e)進(jìn)行還原氯化而制備得到化合物(3e)的步驟。
可使用錫鹽如氯化錫作為還原劑。在這種情況下，相對于化合物(2e)優(yōu)選使用4-20倍量的還原劑?？墒褂脻恹}酸作為溶劑。該反應(yīng)可在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行。
此為將化合物(3e)轉(zhuǎn)化為環(huán)脲(4e)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(4e)與化合物(4e-2)反應(yīng)而制備得到化合物(5e)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過分離化合物(5e)的烯丙基而制備得到化合物(6e)的步驟。
對反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且可在溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或水中，于20℃-100℃，通過鋨酸和高碘酸鈉的作用制備得到化合物(6e)。
此為通過使化合物(6e)與化合物(6e-2)反應(yīng)將取代基引入到化合物(6e)的1位的氨基上而制備得到化合物(7e)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(7e)與化合物(7e-2)反應(yīng)而制備得到化合物(8e)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
在[步驟E7]中，當(dāng)引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(7e-2)時(shí)，在[步驟E7]后進(jìn)行脫保護(hù)。可使用與制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法F 此為通過使化合物(1f)與化合物(1f-2)反應(yīng)而制備得到化合物(2f)的步驟。
該反應(yīng)可在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行。可使用甲醇、乙醇、水、其混合溶劑等用作反應(yīng)溶劑。在這種情況下，相對于化合物(1f)優(yōu)選使用5-100倍量的化合物(1f-2)。
此為通過使化合物(2f)進(jìn)行還原氯化而制備得到化合物(3f)的步驟?？墒褂门c制備方法E[步驟E2]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為用于將化合物(3f)轉(zhuǎn)化為化合物(4f)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過將取代基引入到化合物(4f)的3位的氨基上而制備得到化合物(5f)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(5f)與化合物(5f-2)反應(yīng)制備得到化合物(6f)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使鹵化試劑與化合物(6f)反應(yīng)而制備得到化合物(7f)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A2]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使親核試劑與化合物(7f)在催化劑和堿存在下反應(yīng)而制備得到化合物(8f)的步驟。
可使用苯酚或苯胺等的衍生物作為親核試劑，并且相對于化合物(7f)優(yōu)選使用1-3倍量的親核試劑。可使用碳酸銫等作為堿，并且相對于化合物(7f)優(yōu)選使用1-3倍量的堿。可使用銅催化劑如氯化銅(I)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮作為催化劑，并且每個(gè)優(yōu)選使用0.001-0.2倍量。可使用1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等作為反應(yīng)溶劑。該反應(yīng)可在20℃-150℃下進(jìn)行。
在[步驟F5]中，當(dāng)引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(5f-2)時(shí)，在[步驟F7]后進(jìn)行脫保護(hù)?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
如上所述的方法是制備本發(fā)明化合物(I)的代表性的方法。在制備本發(fā)明化合物的方法中所用的起始化合物和各種試劑根據(jù)所用的起始物、溶劑的種類等可為鹽或水合物、或溶劑合物的形式，并且只要它們不會抑制該反應(yīng)則對其并沒有限制。所用溶劑的種類隨所用起始化合物、試劑的種類等而定，只要它們不會抑制該反應(yīng)并且在某種程度上可溶解起始物則對其并沒有限制。當(dāng)本發(fā)明化合物(I)以游離形式獲得時(shí)，根據(jù)常規(guī)方法，可將該化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物，其為上述化合物(I)的可能形式。
當(dāng)本發(fā)明化合物(I)以鹽或水合物獲得時(shí)，這種產(chǎn)物可根據(jù)常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為上述化合物(I)的游離形式。
此外，本發(fā)明化合物(I)的各種異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、由于不對稱碳的對映異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)可通過典型的分離方法進(jìn)行純化和分離，該方法的實(shí)例包括重結(jié)晶、非對映異構(gòu)體鹽的方法、基于酶的分離和各種色譜方法(例如薄層色譜法、柱色譜法和氣相色譜法)。
可將本發(fā)明的化合物、其鹽、或其水合物通過常規(guī)的方法配制成片劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊、糖漿劑、含片、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、涂劑、洗劑等。這種制劑可通過使用典型的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、并且若需要穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等以及通常用作藥物制劑成分的物質(zhì)，根據(jù)常規(guī)的方法制備得到。例如口服制劑可根據(jù)常規(guī)的方法，通過使本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與稀釋劑、并且若需要粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑等混合，并將混合物配制成粉劑、微粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊等制備得到的。這種物質(zhì)的實(shí)例包括例如動物和植物油如豆油、牛油和合成甘油酯；烴如液體石蠟、角鯊?fù)楹陀彩?；油脂如辛基十二烷基十四烷酸?octyldodecylmyristate)和十四烷酸異丙酯；高級醇如十八醇十六醇混合物(cetostearylalcohol)和山萮醇；硅樹脂；硅油；表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；低級醇如乙醇和異丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和蔗糖；無機(jī)粉末如無水硅酸、硅酸鎂鋁和硅酸鋁；以及純凈水。稀釋劑包括例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、晶體纖維素和二氧化硅。粘合劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、明膠、紫膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇-氧化乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。崩解劑包括例如淀粉、瓊脂、明膠粉末、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠和羧甲基纖維素鈣。潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和氫化植物油。著色劑包括那些藥學(xué)上可接受的著色劑。芳香劑包括可可粉、薄荷腦、芳香粉、薄荷油、冰片和肉桂粉末。片劑和顆粒劑可用糖涂覆，或若需要可涂覆其它合適的包衣?？赏ㄟ^將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、等滲劑等，并且若需要與輔助增溶劑、穩(wěn)定劑等混合，根據(jù)常規(guī)的方法配置成溶液如糖漿劑或注射劑。制備外用制劑的方法并不受到局限，并且該制劑可通過常規(guī)的方法制備得到。特別地，典型的用于制備藥物制劑、類藥品、美容劑等的各種物質(zhì)可用作外用制劑的基質(zhì)物質(zhì)。特別地，可用的基質(zhì)物質(zhì)包括例如動物和植物油、礦物油、油脂、蠟、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物和純凈水。此外，本發(fā)明的外用制劑若需要可含有pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌劑/抗真菌劑、著色劑、芳香物質(zhì)等。但這并不限制用于本發(fā)明外用制劑的基質(zhì)物質(zhì)的種類。若需要，該制劑可含有分化誘導(dǎo)物(differentiation inducers)、血流促進(jìn)劑、抗微生物劑、消炎藥、細(xì)胞激活劑、維生素、氨基酸、稀釋劑、角質(zhì)層分離劑等。如上所列的基質(zhì)物質(zhì)的量在用于制備典型的外用制劑的濃度范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物、或其鹽、或其水合物被給藥時(shí)，化合物的形式并不受到限制，并且化合物可通過常規(guī)的方法經(jīng)口或胃腸外給予。例如，化合物可以如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、糖漿劑、含片、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、涂劑和洗劑的劑型給藥。本發(fā)明的藥物的劑量可基于癥狀的嚴(yán)重性、年齡、性別、體重、化合物的形式、鹽的種類、疾病的具體類型等合適地選擇。
該劑量根據(jù)患者的疾病、癥狀的嚴(yán)重性、年齡、性別和藥物敏感性等變化。本發(fā)明的藥物制劑以約0.03至約1000mg/成人/天，優(yōu)選以0.1-500mg/成人/天，更優(yōu)選以0.1-100mg/成人/天的劑量給藥一次或數(shù)次。注射劑可以約1至約3000μg/kg，優(yōu)選約3至約1000μg/kg的劑量給予。
具體實(shí)施例方式
可例如通過下面的實(shí)施例所描述的方法制備得到本發(fā)明的化合物。然而，這些實(shí)施例只是提供了對化合物的解釋說明，并且在任何情況下都不應(yīng)當(dāng)將本發(fā)明化合物解釋為局限于此。在此說明書中出現(xiàn)的短語“經(jīng)反相高效液相色譜法純化”除非另外說明，指的是使用乙腈-水作為流動相(含有0.1％三氟乙酸)的反相高效液相色譜法純化。
下文中，化合物名稱前面的數(shù)字表示實(shí)施例號，也表示化合物號。
實(shí)施例17-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽1a)7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 將1-溴-2-丁炔(55.3mL)和無水碳酸鉀(84.9g)加入到3-甲基黃嘌呤[CASNo.1076-22-8](100g)和N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)的混合物中。將此反應(yīng)溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)后，將水(1000mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將生成的白色沉淀過濾收集。用水并然后用叔丁基甲基醚洗所獲得的白色固體，制備得到標(biāo)題化合物(112g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.2Hz，3H)3.34(s，3H)5.06(q，J＝2.2Hz，2H)8.12(s，1H)11.16(br.s，1H)1b)7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 將7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(112g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2200mL)中，然后將N-氯琥珀酰亞胺(75.3g)加入到此混合物中，并將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5小時(shí)。完成該反應(yīng)后，將水(2200mL)加入到反應(yīng)溶液中，將其于室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和叔丁基甲基醚洗，制備得到標(biāo)題化合物(117g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.0Hz，3H)，3.30(s，3H)，5.06(q，J＝2.0Hz，2H)，11.34(br.s，1H)1c)7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤 將7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(2.52g)和三氯氧磷(100mL)的混合物于120℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后加入五氯化磷(4.15g)，并將反應(yīng)溶液于120℃再攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，并將殘余物溶于四氫呋喃中。將此反應(yīng)混合物倒入到飽和的碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，制備得到標(biāo)題化合物(2.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，5.21(q，J＝2.4Hz，2H)1d)7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮 將7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤(1.0g)溶于二甲亞砜(20mL)中，并然后將乙酸鈉(595mg)和碳酸氫鈉(366mg)加入到混合物中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，并然后加入1N的鹽酸水溶液(5.0mL)和80mL的水。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，并然后過濾收集該白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和叔丁基甲基醚洗，制備得到標(biāo)題化合物(800mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，12.95(br.s，1H)
MS m/e(ESI)257(MH+)1e)7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮(435mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并然后將碘甲烷(158μL)和無水碳酸鉀(468mg)加入到該溶液中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，并然后加入水(50mL)。于室溫下攪拌1小時(shí)后，過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和叔丁基甲基醚洗，制備得到標(biāo)題化合物(355mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.33(s，3H)，4.76(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)271(MH+)1f)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮(334mg)溶于乙腈(5mL)中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg)和三乙胺(190μL)，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌96小時(shí)。完成該反應(yīng)后，將1N鹽酸(3mL)和水(10mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮生成的有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，制備得到標(biāo)題化合物(312mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，1.77(t，J＝2.4Hz，3H)，3.33-3.36(m，4H)，3.41(s，3H)，3.56-3.60(m，4H)，4.63(q，J＝2.4Hz，2H)1g)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8mg)溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將氫化鈉(60-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。于80℃攪拌4小時(shí)后，將飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.26mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.37(s，3H)，3.41-3.45(m，4H)，3.60-3.64(m，4H)，3.97(s，3H)，4.66(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)317(M+H)+實(shí)施例27-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于三氟乙酸(1mL)中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(11.07mg)。
MS m/e(ESI)321(M+H)+
實(shí)施例37-(2-丁炔基)-2-二乙基氨基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(4mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將二乙胺(50μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌4小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.63mg)。
MS m/e(ESI)358(M+H)+實(shí)施例47-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例3中使用4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg)和二甲胺(30μL)代替二乙胺，通過與實(shí)施例3相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.96mg)。
MS m/e(ESI)330(M+H)+實(shí)施例57-(2-丁炔基)-9-甲基-2-甲基氨基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例4中使用甲胺(40％甲醇溶液)(50μL)代替二乙胺，通過與實(shí)施例4相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.35mg)。
MS m/e(ESI)316(M+H)+實(shí)施例62-氨基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例4中使用氨水(28％-30％)(30μL)代替二乙胺，通過與實(shí)施例4相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(0.84mg)。
實(shí)施例77-(2-丁炔基)-2-異丙氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于異丙醇(0.5mL)中，并然后將氫化鈉(60％-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌4小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)345(M+H)+實(shí)施例87-(2-丁炔基)-2-羥基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將4-甲氧基芐醇(30μL)和氫化鈉(60％-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌4小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)303(M+H)+實(shí)施例97-(2-丁炔基)-2-甲硫烷基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將甲硫醇(30％，甲醇溶液)(50μL)和無水碳酸鉀(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于60℃攪拌4小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.87mg)。
MS m/e(ESI)333(M+H)+實(shí)施例107-(2-丁炔基)-2-乙氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將乙醇(300μL)和碳酸銫(15mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于70℃攪拌12小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將此殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(8.50mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，3.40(s，3H)，3.47(m，4H)，3.65(m，4H)，4.44(2H，J＝7.0Hz，2H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)331(M+H)+實(shí)施例112-苯甲氧基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例10中使用芐醇(30μL)代替乙醇，通過與實(shí)施例10相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(11.28mg)。
MS m/e(ESI)393(M+H)+實(shí)施例127-(2-丁炔基)-9-甲基-2-苯氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例10中使用苯酚(20mg)代替乙醇，通過與實(shí)施例10相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(11.83mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+實(shí)施例132-[7-(2-丁炔基)-9-甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-氫-7H-嘌呤-2-基氧基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例10中使用2-氰基苯酚(10mg)代替乙醇，通過與實(shí)施例10相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(11.83mg)。
MS m/e(ESI)404(M+H)+實(shí)施例142-[7-(2-丁炔基)-9-甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽
將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(8mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將水楊酰胺(10mg)和碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌14小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.54mg)。
MS m/e(ESI)422(M+H)+實(shí)施例152-烯丙氧基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例14中使用烯丙醇(30μL)代替水楊酰胺，通過與實(shí)施例14相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.20mg)。
MS m/e(ESI)343(M+H)+實(shí)施例167-(2-丁炔基)-2-(2-丁炔氧基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例14中使用2-丁炔-1-醇(30μL)代替水楊酰胺，通過與實(shí)施例14相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.20mg)。
MS m/e(ESI)355(M+H)+實(shí)施例172-芐基氨基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將芐胺(50μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于70℃攪拌12小時(shí)，并然后濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(9.78mg)。
MS m/e(ESI)392(M+H)+實(shí)施例182-氯-9-甲基-7-(2-戊炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽18a)4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將2，6-二氯嘌呤[CAS No.5451-40-1](5.0g)溶于乙腈(70mL)中，并然后將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.93g)和三乙胺(4.1mL)加入到此溶液中，并將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌22小時(shí)。將水(200mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其于室溫下攪拌1小時(shí)，并然后過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(8.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.32(m，4H)，3.46(m，4H)，8.16(s，1H)，13.21(br.s，1H)18b)4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(66mL)中，將碘甲烷(1.34mL)和無水碳酸鉀(3.51g)加入到在冰浴中冷卻的此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5小時(shí)后，將1N鹽酸(5mL)和水(200mL)加入到此反應(yīng)溶液中，然后將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水并然后用飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，制備得到固體的標(biāo)題化合物(7.40g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.32(m，4H)，3.46(m，4H)，3.71(s，3H)，8.18(s，1H)18c)4-(2，8-二氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.3g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，并然后將N-氯琥珀酰亞胺(2.9g)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌23小時(shí)。將水(260mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其于室溫下攪拌1小時(shí)。然后過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(8.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.16(m，4H)，3.47(m，4H)，3.64(s，3H)18d)4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(2，8-二氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于二甲亞砜(10mL)中，并然后將乙酸鈉(425mg)和碳酸氫鈉(326mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于120℃攪拌22小時(shí)后，將1N鹽酸水溶液(5.0mL)和水(80mL)加入到此反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。然后減壓濃縮該有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，3.22(s，3H)，3.42(m，4H)，3.54(m，4H)，11.20(br.s，1H)18e)2-氯-9-甲基-7-(2-戊炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中，并然后將1-溴-2-戊炔(15μL)和無水碳酸鉀(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)。將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘后，濃縮該有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.93mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，2.20(br.q，J＝7.6Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.43(m，4H)，3.61(m，4H)，4.72(br.s，2H)MS m/e(ESI)335(M+H)+實(shí)施例192-氯-9-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例18e)中使用1-溴-3-甲基-2-丁烯(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通過與實(shí)施例18e)相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.25mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.71(br.s，3H)，1.80(br.s，3H)，3.35(m，4H)，3.39(s，3H)，3.57(m，4H)，4.56(br.s，2H)，5.23(br.s，1H)MS m/e(ESI)337(M+H)+實(shí)施例20
7-(2-丁烯基)-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例18e)中使用1-溴-2-丁烯(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通過與實(shí)施例18e)相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.84mg)。
MS m/e(ESI)323(M+H)+實(shí)施例217-芐基-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例18e)中使用溴化芐(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通過與實(shí)施例18e)相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.91mg)。
MS m/e(ESI)359(M+H)+實(shí)施例222-氯-7，9-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中，并然后將碘甲烷(25μL)和無水碳酸鉀(15mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)后，將飽和的氯化銨水溶液加入到該反應(yīng)溶液中。將其用乙酸乙酯萃取，并濃縮獲得的有機(jī)層。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(10.01mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.44(s，3H)，3.45(m，4H)，3.59(s，3H)，3.64(m，4H)MS m/e(ESI)283(M+H)+實(shí)施例237，9-二甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-腈三氟乙酸鹽 將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(20mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將碘甲烷(30μL)和無水碳酸鉀(15mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)后，將飽和的氯化銨水溶液加入到此反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取，并濃縮獲得的有機(jī)層。將獲得的殘余物中的一半溶于二甲亞砜(0.3mL)中，并然后將氰化鈉(15mg)加入到此溶液中。在將反應(yīng)溶液于100℃攪拌14小時(shí)后，將水加入到該反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取，并濃縮生成的有機(jī)層。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(3.43mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.48(m，4H)，3.49(s，3H)，3.65(s，3H)，3.66(m，4H)MS m/e(ESI)274(M+H)+實(shí)施例242-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(8mg)溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(5.08mg)。
MS m/e(ESI)269(M+H)+實(shí)施例25哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯25a)3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐基酯 用30分鐘的時(shí)間，將氯甲酸芐酯(30％的甲苯溶液)(88g)滴加至冰冷的哌啶-3-羧酸乙酯(24.3g)、三乙胺(26mL)和乙酸乙酯(300mL)的混合物中。過濾反應(yīng)溶液以除去不溶物，并通過少量的硅膠過濾濾液，并然后濃縮。
將乙醇(200mL)和5M氫氧化鈉水溶液(40mL)加入到殘余物中，并將其于室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)溶液，并將水(200mL)加入到此殘余物中，然后將其用叔丁基甲基醚萃取。將5M鹽酸水溶液加入到水層中，然后將其用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水洗，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮，得到油狀殘余物(30.9g)。
將此殘余物(30g)、二苯基磷?；B氮化物(24.5mL)、三乙胺(15.9mL)和叔丁醇(250mL)的混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)，并然后在油浴中于100℃攪拌20小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物用乙酸乙酯和水萃取，并將有機(jī)層用稀的碳酸氫鈉水溶液并然后用飽和鹽水洗。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，并隨后使用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶，制備得到標(biāo)題化合物(21.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.48-1.92(m，4H)，3.20-3.80(m，5H)，4.58(br.s，1H)，5.13(s，2H)，7.26-7.40(m，5H)25b)哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯 將3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐基酯(10g)、10％鈀碳(500mg)和乙醇(100mL)的混合物在氫氣氣氛下于室溫下攪拌過夜。過濾除去催化劑，并將濾液濃縮至干，制備得到標(biāo)題化合物(6.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.47-1.80(m，4H)，2.45-2.60(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.05(dd，J＝3Hz，12Hz，1H)，3.57(br.s，1H)，4.83(br.s，1H)實(shí)施例26N-甲基-N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 在水浴中，于室溫下將氫化鈉(60％，在油中)(0.4g)加入到3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐基酯(化合物25a)(3.3g)、碘甲烷(0.75mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中，并將其于室溫下攪拌4小時(shí)。使用乙酸乙酯和水萃取反應(yīng)溶液，將有機(jī)層用水并然后用飽和鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，制備得到油狀的物質(zhì)(3.04g)。將所有生成物質(zhì)與乙醇(20mL)和10％鈀碳的混合物在氫氣氣氛下于室溫下攪拌5小時(shí)。過濾除去催化劑，并濃縮濾液，制備得到標(biāo)題化合物(1.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，2.43(dt，J＝3Hz，12Hz，1H)，2.60(t，J＝12Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.74-3.02(m，2H)，3.86(br.s，1H)實(shí)施例27
6-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽27a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮(化合物1e)(100mg)溶于乙腈(1.5mL)中。然后將哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(化合物25b)(111mg)和三乙胺(77μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌24小時(shí)后，加入水(6mL)。在將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌30分鐘后，過濾沉淀物，并將所獲得的白色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.57-1.91(m，4H)，1.76(t，J＝2.3Hz，3H)，2.72(m，1H)，2.87(m，1H)，3.26(s，3H)，3.50-3.63(m，3H)，4.55(dd，J＝18.0，2.3Hz，1H)，4.64(dd，J＝18.0，2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)27b)6-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(15mg)溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(7.23mg)。
MS m/e(ESI)335(M+H)+
實(shí)施例287-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-6-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例27a中，使用甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物26)代替(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，通過與實(shí)施例27相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.16mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+實(shí)施例292-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽29a)2，2-二甲基丙酸[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-8-氧代-7，8-二氫嘌呤-9-基]甲酯 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮(化合物1d)(193mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并然后將2，2-甲基丙酸氯甲基酯(163μL)和無水碳酸鉀(156mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌18小時(shí)后，將飽和的氯化銨水溶液(5mL)加入到此反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水并然后用飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，制備得到標(biāo)題化合物(434mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，4.82(q，J＝2.4Hz，2H)，5.94(s，2H)29b)
4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將2，2-二甲基丙酸[7-(2-丁炔基)-2，6二氯-8-氧代-7，8-二氫嘌呤-9-基]甲酯(434mg)溶于乙腈(4mL)中。然后將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(325mg)和三乙胺(243μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌22小時(shí)，然后將1N鹽酸水溶液(3mL)和水(10mL)加入到此反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水并然后用飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，制備得到標(biāo)題化合物(660mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.44(s，9H)，1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，3.40(m，4H)，3.60(m，4H)，4.64(q，J＝2.4Hz，2H)，5.88(s，2H)29c)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(665mg)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(3mL)的混合溶劑中，并然后將氫化鈉(60-72％，在油中)(61mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌3小時(shí)。然后將1N鹽酸水溶液(3mL)加入到此反應(yīng)溶液中，將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，制備得到標(biāo)題化合物(294mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，3.38-3.42(m，4H)，3.59-3.62(m，4H)，4.63(q，J＝2.4Hz，2H)29d)2-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將2-(溴甲基)芐腈(8mg)和無水碳酸鉀(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，然后將飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮該有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.36mg)。
MS m/e(ESI)422(M+H)+實(shí)施例307-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-丙基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用3-碘丙烷(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.71mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+實(shí)施例31[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙酸三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用溴代乙酸叔丁酯(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.55mg)。
MS m/e(ESI)365(M+H)+實(shí)施例32[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用溴代乙腈(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.74mg)。
MS m/e(ESI)346(M+H)+實(shí)施例332-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙酰胺三氟乙酸鹽
在實(shí)施例29d中，使用2-溴乙酰胺(5mg)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.71mg)。
MS m/e(ESI)364(M+H)+實(shí)施例347-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2-苯基乙基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用(2-溴乙基)苯(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.12mg)。
MS m/e(ESI)411(M+H)+實(shí)施例359-[2-(4-溴苯基)-乙基]-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例29d中，使用甲磺酸2-(4-溴苯基)乙酯(10mg)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)491(M+H)+實(shí)施例369-芐基-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用溴化芐(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.23mg)。
MS m/e(ESI)397(M+H)+實(shí)施例374-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基[丁腈三氟乙酸 在實(shí)施例29d中，使用4-氯丁腈(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.80mg)。
MS m/e(ESI)374(M+H)+實(shí)施例387-(2-丁炔基)-2-氯-9-環(huán)丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例29d中，使用溴甲基環(huán)丙烷(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(0.83mg)。
MS m/e(ESI)361(M+H)+實(shí)施例392-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將2-溴甲基芐腈(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。然后將飽和的氯化銨水溶液加入至反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層。將殘余物溶于甲醇(0.25mL)和四氫呋喃(0.25mL)中，并然后將氨水(0.5mL)和30％過氧化氫水溶液(0.3mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，并然后濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.15mg)。
MS m/e(ESI)440(M+H)+實(shí)施例40 乙酸甲酯三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將溴代乙腈(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌18小時(shí)。然后將飽和的氯化銨水溶液加入至反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。在將反應(yīng)溶液于70℃攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(2.85mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+實(shí)施例417-(2-丁炔基)-2-氯-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后將苯基硼酸(10mg)、醋酸銅(II)(5mg)和吡啶(100μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于50℃攪拌18小時(shí)，然后將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(3.43mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(t，J＝2.0Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.70(m，4H)，4.83(q，J＝2.0Hz，2H)，7.53-7.65(m，5H)MS m/e(ESI)383(M+H)+實(shí)施例424-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用4-氰基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.57mg)。
MS m/e(ESI)408(M+H)+實(shí)施例437-(2-丁炔基)-2-氯-9-(4-甲氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用4-甲氧基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.00mg)。
MS m/e(ESI)413(M+H)+實(shí)施例447-(2-丁炔基)-2-氯-9-(呋喃-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用3-呋喃硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.23mg)。
MS m/e(ESI)373(M+H)+實(shí)施例457-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-(噻吩-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用3-噻吩硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.57mg)。
MS m/e(ESI)389(M+H)+實(shí)施例467-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例41中，使用吡啶-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.44mg)。
MS m/e(ESI)384(M+H)+實(shí)施例479-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后將烯丙基溴(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌18小時(shí)，然后將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。在將反應(yīng)溶液于70℃攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.72mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)，3.47(m，4H)，3.67(m，4H)，4.00(s，3H)，4.52(dt，J＝5.6，1.6Hz，2H)，4.71(q，J＝2.4Hz，2H)，5.20(dm，J＝16.8Hz，1H)，5.24(dm，J＝9.6Hz，1H)，6.00(ddt，J＝16.8，9.6，5.6Hz，1H)MS m/e(ESI)343(M+H)+
實(shí)施例487，9-二-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用1-溴-2-丁炔(20μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.99mg)。
MS m/e(ESI)355(M+H)+實(shí)施例494-[7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用4-氰基-芐基溴(15mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.36mg)。
MS m/e(ESI)418(M+H)+實(shí)施例502-[7-(2-丁炔基)-2-甲氫基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽
在實(shí)施例47中，使用2-氰基-芐基溴(15mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.51mg)。
MS m/e(ESI)418(M+H)+1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)，3.47(m，4H)，3.68(m，4H)，3.97(s，3H)，4.72(q，J＝2.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.46-7.81(m，4H)實(shí)施例517-(2-丁炔基)-9-環(huán)丙基甲基-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用溴甲基環(huán)丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.46mg)。
MS m/e(ESI)357(M+H)+實(shí)施例527-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-丙基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例47中，使用1-碘丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.90mg)。
MS m/e(ESI)345(M+H)+實(shí)施例537-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用炔丙基溴(25μl)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.63mg)。
MS m/e(ESI)303(M+H)+實(shí)施例547-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后將苯基硼酸(10mg)、醋酸銅(II)(5mg)和吡啶(100μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于40℃攪拌18小時(shí)，然后將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到該溶液中。將反應(yīng)溶液于70℃攪拌18小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中。然后將其于室溫下攪拌5分鐘，并濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(2.88mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+實(shí)施例557-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用吡啶-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.29mg)。
MS m/e(ESI)380(M+H)+實(shí)施例567-(2-丁炔基)-9-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用呋喃-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.19mg)。
MS m/e(ESI)369(M+H)+
實(shí)施例577-(2-丁炔基)-9-(噻吩-3-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氧嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用噻吩-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.18mg)。
MS m/e(ESI)385(M+H)+實(shí)施例587-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-(4-乙烯基-苯基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用4-乙烯基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.12mg)。
MS m/e(ESI)405(M+H)+實(shí)施例599-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-乙氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將烯丙基溴(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，然后加入飽和的氯化銨水溶液。將此反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于乙醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌14小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.21mg)。
MS m/e(ESI)356(M+H)+實(shí)施例602-[9-烯丙基-7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將烯丙基溴(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，然后加入飽和的氯化銨水溶液。然后將此反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中。將水楊酰胺(10mg)和碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌14小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.69mg)。
MS m/e(ESI)448(M+H)+實(shí)施例617-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽61a)4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4，6-二氯-5-硝基嘧啶[CAS No.4316-93-2](2.0g)溶于乙腈(30mL)中，并然后將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.92g)和三乙胺(2.1mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌14小時(shí)，并然后加入水(30mL)。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌30分鐘，并然后過濾收集沉淀物。將獲得的固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(2.94g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)3.54-3.61(m，8H)8.39(s，1H)61b)4-[6-(2-氰基-乙基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)溶于乙腈(30mL)中，并然后將3-氨基丙腈(0.71mL)和三乙胺(1.58mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌14小時(shí)后，加入水(60mL)。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌30分鐘，并然后過濾收集沉淀物。將得到的黃色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(1.97g)。
61c)4-[9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[6-(2-氰基-乙基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于四氫呋喃(12mL)中，并然后將10％鈀碳粉末(濕型)(200mg)加入到此溶液中。在氫氣氣氛下于室溫下將反應(yīng)溶液攪拌20小時(shí)。然后過濾除去不溶物，并減壓濃縮得到的濾液。將得到的殘余物溶于乙腈(30mL)中，并然后將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(1.13g)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5小時(shí)，然后加入40mL的水。然后將此反應(yīng)溶液減壓濃縮至40mL。過濾收集沉淀物。將獲得的固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(623mg)。將部分得到的化合物通過硅膠柱色譜法純化，用于NMR分析。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，3.61(m，4H)，3.73(m，4H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，8.27(s，1H)，10.90(br.s，1H)61d)4-[7-(2-丁炔基)-9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-[9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(623mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后將碳酸鉀(300mg)和1-溴-2-丁炔(0.18mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌19小時(shí)，然后加入水(20mL)和1N鹽酸(5mL)。然后將其用乙酸乙酯萃取兩次，并將獲得的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗。將生成的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(484mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.36(m，4H)，3.62(m，4H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，8.37(s，1H)61e)4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[7-(2-丁炔基)-9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.22g)溶于乙醇(20mL)中。然后將氫化鈉(60％，在油中)(344mg)慢慢加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌72小時(shí)后，將水(50mL)和1N鹽酸(10mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗。然后將獲得的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.51(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(m，4H)，3.63(m，4H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，8.38(s，1H)61f)7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將吡啶-3-硼酸(10mg)、醋酸銅(II)(5mg)和吡啶(50μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌120小時(shí)，并然后加入水。然后將此反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮該有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。然后將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(6.71mg)。
MS m/e(ESI)350(M+H)+實(shí)施例627-(2-丁炔基)-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例61f中，使用苯基硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(6.94mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+實(shí)施例637-(2-丁炔基)-9-(呋喃-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例61f中，使用呋喃-3-硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法處理，但在50℃的反應(yīng)溫度下制備得到標(biāo)題化合物(1.28mg)。
MS m/e(ESI)339(M+H)+實(shí)施例647-(2-丁炔基)-9-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例61f中，使用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法處理，但在50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行48小時(shí)，制備得到標(biāo)題化合物(2.52mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.87(t，J＝2.0Hz，3H)3.53(m，4H)3.70(m，4H)4.13(s，3H)4.87(q，J＝2.0Hz，2H)8.45(s，1H)8.95(s，2H)MS m/e(ESI)381(M+H)+實(shí)施例657-(2-丁炔基)-9-(2-氯-吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例61f中，使用2-氯吡啶-4-硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法，但在90℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行48小時(shí)處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.48mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.86(t，J＝2.4Hz，3H)3.53(m，4H)3.69(m，4H)4.86(q，J＝2.4Hz，2H)8.19(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)8.27(d，J＝2.0Hz，1H)8.53(s，1H)8.54(d，J＝5.6Hz，1H)MS m/e(ESI)384(M+H)+實(shí)施例667-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽66a)4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在實(shí)施例61b中，使用5-甲氧基-2-氨基吡啶代替3-氨基丙腈，通過與實(shí)施例61b-d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(m，4H)，3.64(m，4H)，3.97(s，3H)，4.78(q，J＝2.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.36(S，1H)，8.44(d，J＝2.8Hz，1H)66b)7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg)溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(48.25mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.87(t，J＝2.4Hz，3H)，3.53(m，4H)，3.69(m，4H)，4.02(s，3H)，4.86(q，J＝2.4Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.42(S，1H)，8.43(d，J＝2.8，0.8Hz，1H)MS m/e(ESI)380(M+H)+實(shí)施例677-(2-丁炔基)-9-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物66a)(40mg)溶于乙醇(0.2mL)中，并然后將4N鹽酸/二噁烷(0.2mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于90℃攪拌過夜，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(17.58mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.86(t，J＝2.4Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.68(m，4H)，4.84(q，J＝2.4Hz，2H)，6.70(d，J＝10.4Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.43(s，1H)MS m/e(ESI)366(M+H)+實(shí)施例687-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸68a)4-[7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在實(shí)施例61b中，使用5-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮代替3-氨基丙腈，通過與實(shí)施例61b-d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物。
68b)7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15mg)溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(10.52mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.88(t，J＝2.4Hz，3H)，2.74(s，3H)，3.52(m，4H)，3.68(m，4H)，4.72(q，J＝2.4Hz，2H)，6.70(d，J＝9.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，8.43(S，1H)MS m/e(ESI)380(M+H)+實(shí)施例699-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61e)(15mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將烯丙基溴(25μL)和無水碳酸鉀(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌14小時(shí)后，將水加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。然后將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘并濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(8.00mg)。
MS m/e(ESI)313(M+H)+實(shí)施例707-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(2-丙炔基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用炔丙基溴(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.71mg)。
MS m/e(ESI)311(M+H)+實(shí)施例712-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙酰胺三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用2-溴乙酰胺(20mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(7.55mg)。
MS m/e(ESI)330(M+H)+實(shí)施例727-(2-丁炔基)-9-環(huán)丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例69中，使用溴甲基環(huán)丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(7.28mg)。
MS m/e(ESI)327(M+H)+實(shí)施例734-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用4-氰基-芐基溴(20mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(9.56mg)。
MS m/e(ESI)388(M+H)+實(shí)施例747-(2-丁炔基)-9-苯乙基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用苯乙基溴(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(7.14mg)。
MS m/e(ESI)377(M+H)+實(shí)施例757-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61e)(12mg)溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(8.86mg)。
MS m/e(ESI)273(M+H)+實(shí)施例767-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽76a)4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 向6-氯嘌呤[CAS No.87-42-3](7.73g)的乙醇(100mL)溶液中加入二異丙基乙胺(26.1mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.16g)，并將其加熱回流16小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘余物懸浮于水(200mL)中。過濾收集沉淀物，并然后用50mL水洗兩次，并用50mL叔丁基甲基醚洗兩次，制備得到標(biāo)題化合物(13.99g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.58-3.62(m，4H)，4.29-4.37(m，4H，)，7.90(s，1H)，8.35(s，1H)76b)4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將碳酸鉀(1.52g)和碘甲烷(0.94mL)加入到4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.04g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，并將其于室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)，將有機(jī)層用100mL水洗兩次，并然后用100mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(2.70g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.56-3.61(m，4H)，3.83(s，3H)，4.26-4.34(m，4H)，7.73(s，1H)，8.36(s，1H)76c)4-(8-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將N-氯琥珀酰亞胺(1.25g)加入到4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.70g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，并將其于室溫下攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)，并將有機(jī)層用50mL的水洗兩次，并然后用50mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層，并然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，并由乙酸乙酯∶己烷4∶1部分得到標(biāo)題化合物(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.56-3.60(m，4H)，3.76(s，3H)，4.18-4.25(m，4H)，8.34(s，1H)76d)4-(9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將乙酸鈉(0.168g)和碳酸氫鈉(0.100g)加入到4-(8-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.353g)的二甲亞砜(5mL)溶液中。然后將其于135℃加熱64小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液，并將其直接充填至柱中經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.179g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.47(s，3H)，3.58-3.62(m，4H)，3.72-3.77(m，4H)，8.33(s，1H)，10.87-10.92(br.s，1H)76e)7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸 將碳酸鉀(6mg)和1-溴-2-丁炔(4μL)加入到4-(9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中。將其于室溫下攪拌15小時(shí)。加入乙酸乙酯(1mL)和水(1mL)，并濃縮有機(jī)層。將殘余物溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。將其攪拌2小時(shí)，并然后除去溶劑。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.0012g)。
MS m/e(ESI)287.20(M+H)+實(shí)施例77
9-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例76e中，使用1-溴-3-甲基-2-丁烯(5μL)代替1-溴-2-丁炔，通過與實(shí)施例76e相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.3mg)。
MS m/e(ESI)303.26(M+H)+實(shí)施例787-芐基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例76e中，使用溴化芐(5μL)代替1-溴-2-丁炔，通過與實(shí)施例76e相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.8mg)。
MS m/e(ESI)325.23(M+H)+實(shí)施例792-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-哌嗪-1-基-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽79a)4-[9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將碳酸鉀(0.76g)和(2-溴甲基)芐腈(1.08g)加入到4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物76a)(1.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌16小時(shí)。將乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其過濾。將有機(jī)層用200mL水洗兩次，并然后用200mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。過濾收集該固體，將其溶于二氯甲烷(500mL)中。然后將此溶液依次用5％碳酸氫鈉水溶液(200mL)和水(200mL)洗，用乙酸乙酯有機(jī)層合并，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層，減壓濃縮，并將殘余物由甲苯重結(jié)晶，制備得到標(biāo)題化合物(2.04g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.53-3.61(m，4H)，4.04-4.15(br.s，4H)，5.58(s，2H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.36(s，1H)79b)4-[8-氯-9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.419g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，并然后加入N-氯琥珀酰亞胺(0.160g)。將其于室溫下攪拌72小時(shí)。再加入N-氯琥珀酰亞胺(0.160g)，并然后將其于60℃加熱18小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，并將有機(jī)層用50mL水洗兩次，并然后用5mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，并然后將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3部分制備得到標(biāo)題化合物(0.100g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.53-3.60(m，4H)，4.18-4.27(br.s，4H)，5.62(s，2H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，8.31(s，1H)79c)4-[9-(2-氰基芐基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將乙酸鈉(0.168g)和碳酸氫鈉(0.100g)加入到4-[8-氯-9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.100g)的二甲亞砜(3mL)的溶液中。然后將其于135℃加熱45小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液，并然后直接裝填至柱上經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.044g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.53-3.57(m，4H)，3.65-3.70(m，4H)，5.34(s，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，10.87(s，1H)79d)2-[7-(2-丁炔基-8-氧代-6-哌嗪-1-基-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 將碳酸鉀(0.017g)和1-溴-2-丁炔(0.011mL)加入到4-[9-(2-氰基芐基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.044g)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。然后將其于室溫下攪拌72小時(shí)。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，并將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并然后減壓濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(3mL)。將其攪拌2小時(shí)，加入甲苯(10mL)，并然后將其減壓濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.0162g)。
1H-NMR(CDCl3)1.80(s，3H)，3.30-3.45(br.s，4H)，3.63-3.75(b r.s，4H)，4.70(s，2H)，5.35(s，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，8.39(s，1H)MS m/e(ESI)388.18(M+H)+實(shí)施例802-(3-芐基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈80a)烯丙基-(3-硝基吡啶-4-基)胺 將烯丙基胺(40mL)加入到4-乙氧基-3-硝基吡啶鹽酸鹽[CAS No.94602-04-7](18.0g)的乙醇(400mL)溶液中，并將其加熱回流8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(13.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.00(m，2H)，5.29-5.35(m，2H)，5.87-5.98(m，1H)，6.63(d，J＝6.5Hz，1H)，8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，8.31(br.s，1H)，9.23(s，1H)80b)N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺 將35％鹽酸(55mL)加入到烯丙基(3-硝基吡啶-4-基)胺(3.02g)中，并將其加熱至90℃。加入氯化錫(19.1g)，并將其于90℃發(fā)生反應(yīng)30分鐘。在冰水中冷卻反應(yīng)溶液，并加入250mL冰水。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并然后加入飽和的氨水-甲醇(250mL)溶液，并將其攪拌20小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(750mL)，并將其通過西萊特(celite)過濾，并然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，并由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(2.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.29-3.58(br.s，2H)，3.84(d，J＝6.3Hz，2H)，4.26-4.37(br.s，1H)，5.24(d，J＝11.0Hz，1H)，5.29(d，J＝16.0Hz，1H)，5.85-5.98(ddt，J＝16.0，11.0，6.3Hz，1H)，6.43(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(d，J＝6.5Hz，1H)80c)1-烯丙基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(4.46g)的乙腈(400mL)溶液加入到N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺(2.88g)的乙腈溶液中。然后將其加熱回流70小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)中。然后將有機(jī)層用100mL的1N鹽酸洗兩次，并然后用100mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，并由乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(2.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，5.25(d，J＝16.0Hz，1H)，5.30(d，J＝10.9Hz，1H)，5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝6.9Hz，1H)，8.99(br.s，1H)80d)1-烯丙基-3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將碳酸鉀(0.76g)和芐基溴(0.94g)加入到1-烯丙基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(1.05g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。將其于室溫下攪拌14小時(shí)。加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，并將有機(jī)層用100mL的水洗三次，并然后用100mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，然后將其經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(1.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，5.23(d，J＝16.0Hz，1H)，5.30(d，J＝10.9Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.25-7.34(m，5H)，8.08(d，J＝6.9Hz，1H)，8.99(br.s，1H)80e)3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將水(1.5mL)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.06g)、2％鋨酸水溶液(3mL)和高碘酸鈉(1.94g)的水(6mL)溶液加入到1-烯丙基-3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.75g)的1，4-二噁烷(15mL)溶液中。然后將其于60℃加熱18小時(shí)。加入水(200mL)，并將其用乙酸乙酯(100mL)萃取。將獲得的有機(jī)層用50mL水洗兩次，并然后用50mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，并由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.44(s，2H)，7.01(d，J＝6.5Hz，1H)，7.30-7.38(m，5H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，9.18(s，1H)80f)2-(3-芐基-4-氯-2-氧代-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈 將碳酸鉀(0.152g)和(2-溴甲基)芐腈(0.216g)加入到3-芐基-4-氯1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.259g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。將其于室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)，并將有機(jī)層用30mL水洗兩次，并用30mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層并減壓濃縮，并然后經(jīng)硅膠色譜法純化殘余物。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.364g)。
1H-NMR(CDCl3)5.35(s，2H)，5.49(s，2H)，6.96(d，J＝5.6Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)80g)2-(3-芐基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈 在氮?dú)庀?，?-(3-芐基-4-氯-2-氧代-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈(0.364g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.543g)于170℃加熱12小時(shí)。冷卻殘余物，并然后使用胺處理的二氧化硅的硅膠色譜法純化。由乙酸乙酯∶己烷4∶1-乙酸乙酯∶甲醇98∶2洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.150g)。
1H-NMR(CDCl3)2.96-3.00(m，4H)，3.01-3.06(m，4H)，5.28(s，2H)，5.40(s，2H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21-7.33(m，6H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)實(shí)施例812-[3-芐基-1-(2-氧基芐基)-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2.3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽81a)4-[3-芐基-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將二叔丁基二碳酸酯(0.094g)和三乙胺(0.050mL)加入到2-(3-芐基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈(化合物80g)(0.146g)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將其于室溫下攪拌15小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由己烷∶乙酸乙酯7∶3部分制備得到標(biāo)題化合物(0.121g)。
1H-NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.95-3.00(m，4H)，3.41-3.53(br.s，4H)，5.30(s，2H)，5.40(s，2H)，6.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20-7.25(m，5H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)81b)4-[3-芐基-7-溴-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將碳酸氫鈉(0.029g)和N-溴琥珀酰亞胺(0.044g)加入到4-[3-芐基-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.121g)的乙腈(5mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌15小時(shí)。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，并將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，并由己烷∶乙酸乙酯7∶3部分制備得到標(biāo)題化合物(0.148g)。
1H-NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.97-3.01(m，4H)，3.28-3.69(br.s，4H)，5.42(s，2H)，5.70(s，2H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.31(m，5H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(s，1H)81c)4-[3-芐基-7-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將水楊酰胺(0.056g)、碳酸銫(0.130g)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.005mL)和氯化銅(I)(0.010g)加入到4-[3-芐基-7-溴-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.123g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中。然后將其在氮?dú)鈿夥障掠?30℃加熱22小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，加入叔丁基甲基醚，并將其通過西萊特過濾。將西萊特用乙酸乙酯(25mL)洗，并合并有機(jī)層，并然后依次用2N鹽酸(10mL)、0.5N鹽酸(10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(10mL)和飽和的氯化鈉水溶液(10mL)洗。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.99-3.07(br.s，4H)，3.27-3.55(br.s，4H)，5.43(s，2H)，5.45(s，2H)，6.75(t，J＝7.3Hz，1H)，6.95(t，J＝7.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.9Hz，2H)，7.26-7.35(m，6H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，7.46(t，J＝7.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.53(br.s，1H)81d)2-[3-芐基-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽
將4-[3-芐基-7-(2-氨基甲?；窖趸?-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.023g)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(1mL)中。在將其于室溫下攪拌2小時(shí)后，然后加入甲苯(5mL)，并將其減壓濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.016g)。
MS m/e(ESI)560.15(M+H)+實(shí)施例823-(2-丁炔基-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮82a)甲基-(3-硝基-吡啶-4-基)胺 將4-乙氧基-3-硝基吡啶(10.0g)溶于甲胺的40％甲醇溶液(100mL)中，并將其于80℃加熱60小時(shí)。冷卻該溶液，加入乙酸乙酯(500mL)，并將有機(jī)層用300mL的水洗兩次，并用300mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾該溶液，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(7.00g)。
1H-NMR(CDCl3)3.06(d，J＝4.3Hz，3H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11-8.21(br.s，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，9.22(s，1H)82b)2-氯-N*4*-甲基吡啶-3，4-二胺
將甲基-(3-硝基-吡啶-4-基)胺(7.00g)的濃鹽酸(150mL)溶液加熱至90℃。然后加入氯化錫(II)二水合物(52.2g)，并將其于90℃加熱30分鐘。冷卻反應(yīng)溶液至0℃，加入冰水(700mL)，并將其攪拌30分鐘。減壓濃縮該溶液，并然后將氨水-飽和的甲醇溶液(700mL)加入到該殘余物中，并將其于5℃攪拌15小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑。將殘余物懸浮于乙酸乙酯(500mL)中，并將其通過西萊特過濾。將西萊特和懸浮的物質(zhì)用250mL乙酸乙酯洗5次，然后合并有機(jī)層，并將其減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(7.22g)。
1H-NMR(CDCl3)2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，3.31-3.50(br.s，2H)，4.16-4.23(br.s，1H)，6.40(d，J＝5.8Hz，1H)，7.67(d，J＝5.8Hz，1H)82c)4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(3.035g)加入到2-氯-N*4*-甲基吡啶-3，4-二胺(1.38g)的乙腈(300mL)溶液中。將該溶液于室溫下攪拌48小時(shí)，然后加入另外量的N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(3.035g)，并將其于50℃加熱8小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，加入水(500mL)，并將其用二氯甲烷(200mL)萃取四次。合并有機(jī)層并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，并由二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1的部分制備得到標(biāo)題化合物(1.038g)。
1H-NMR(CDCl3)3.45(s，3H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，8.12(d，J＝5.7Hz，1H)，8.52-8.59(s，1H)82d)3-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
將碳酸鉀(1.17g)和1-溴-2-丁炔(0.742mL)加入到4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)，并將有機(jī)層用200mL水洗兩次，并然后用200mL的飽和的氯化鈉水溶液洗一次，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層并減壓濃縮，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.980g)。
1H-NMR(CDCl3)1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，3.45(s，3H)，4.81(q，J＝2.4Hz，2H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，8.11(d，J＝5.7Hz，1H)82e)3-(2-丁炔基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 在氮?dú)庀?，?-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.041g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g)于175℃加熱4小時(shí)。然后另外加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g)，并將其于175℃加熱16小時(shí)。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.032g)。
1H-NMR(CD3OD)1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(s，3H)，4.92(q，J＝2.4Hz，2H)，7.33(d，J＝5.7Hz1H)，8.20(d，J＝5.7Hz，1H)MS m/e(ESI)286.17(M+H)+實(shí)施例832-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽83a)4-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮?dú)庀拢瑢?-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(化合物82d)(0.865g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.57g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液于180℃加熱2小時(shí)。然后再加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.00g)，并將其于180℃加熱5小時(shí)。加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，并將有機(jī)層用200mL水洗兩次，并然后用200mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層并減壓濃縮，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.447g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.10-3.17(m，4H)，3.40(s，3H)，3.59-3.60(m，4H)，4.92(q，J＝2.4Hz，2H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H)，8.08(d，J＝5.7Hz，1H)83b)4-[7-溴-3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將碳酸氫鈉(0.146g)和N-溴琥珀酰亞胺(0.288g)加入到4-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.447g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌60小時(shí)。再次加入碳酸氫鈉(0.219g)和N-溴琥珀酰亞胺(0.432g)，并將其于室溫下攪拌15小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，并將有機(jī)層用50mL的水洗兩次，并然后用50mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，并由己烷∶乙酸乙酯1∶1部分得到標(biāo)題化合物(0.201g)。
1H-NMR(CDCl3)1.49(s，9H)，1.77(t，J＝2.4Hz，3H)，3.05-3.02(m，4H)，3.38-3.72(br.s，4H)，3.75(s，3H)，4.95(q，J＝2.4Hz，2H)，8.06(s，1H)83c)2-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽 將水楊酰胺(0.030g)、碳酸銫(0.071g)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.003mL)和氯化銅(I)(0.006g)加入到4-[7-溴-3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.050g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中。將其在氮?dú)庀掠?30℃加熱14小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，并加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(3mL)，并將其攪拌2小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.007g)。
MS m/e(ESI)421.17(M+H)+實(shí)施例847-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-硫酮三氟乙酸鹽84a)4-(5-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61a)(5.0g)溶于乙腈(50mL)中，并然后將甲胺(40％，甲醇溶液)(2.83mL)加入到此溶液中。在將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌17小時(shí)后，加入水(150mL)。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，并然后過濾收集沉淀物。將得到的黃色固體用水和己烷洗，制備得到黃色固體(4.05g)。將1g得到的黃色固體溶于乙醇(20mL)中。然后將10％鈀碳粉末(濕的)(200mg)加入到此溶液中。在氫氣氣氛下，將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌15小時(shí)。過濾除去不溶物，并減壓濃縮得到的濾液，制備得到標(biāo)題化合物(920mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，3.07(m，4H)，3.55(m，4H)，4.48(br.s，2H)，8.15(s，1H)84b)4-[5-(2-丁炔基氨基)-6-甲基氨基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(5-氨基-6-甲基氨基-嘧啶4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，并然后將1-溴-2-丁炔(57μL)和無水碳酸鉀(107mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌20小時(shí)，并然后倒入到飽和的氯化銨水溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取，并將獲得的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗。將獲得的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(118mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.80(t，J＝2.4Hz，3H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，3.16(m，4H)，3.53(m，4H)，3.60(br.d，J＝2.4Hz，2H)，4.48(br.d，J＝4.8Hz，1H)，8.18(s，1H)84c)7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-硫酮三氟乙酸鹽 將4-[5-(2-丁炔基氨基)-6-甲基氨基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18mg)溶于乙腈(0.5mL)中，并然后將硫代羰基二咪唑(100mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌48小時(shí)，并然后將1N鹽酸加入到此反應(yīng)溶液中。將其用乙酸乙酯萃取，并減壓濃縮獲得的有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化。將獲得的固體溶于三氟乙酸中，并將此溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(13.05mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.70(m，4H)，3.76(s，3H)，5.21(q，J＝2.4Hz，2H)，8.53(s，1H)MS m/e(ESI)303(M+H)+[試驗(yàn)1]對照化合物(NVP DPP728)描述在美國專利No.6011155中的下列化合物是根據(jù)實(shí)施例合成的。
抑止DPPIV活性的測定(體外試驗(yàn))將由豬腎獲得的DPP-IV以10mU/mL溶于反應(yīng)緩沖液(50mM Tris-HClpH7.4，0.1％BSA)中，并使用其中的110μl。加入由上述實(shí)施例所獲得的15μl的藥物，并將其在室溫下保溫20分鐘，并然后加入25μL的2mM的Gly-Pro-對硝基苯胺(最終濃度為0.33mM)溶液以開始酶反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間為20分鐘，并加入1N磷酸溶液(25μL)以停止該反應(yīng)。在405nm處測定此物質(zhì)的吸光度，確定酶抑制程度，并計(jì)算出IC50。結(jié)果示于表1中。






對正常鼠的葡萄糖耐量的作用(體內(nèi)試驗(yàn))動物雄性C57BL/6N鼠(購自Japan Charles River)方法[測試化合物的制備以及給藥]將測試化合物以表2所示的劑量懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)溶液中。將這些測試化合物和NVP DPP728(美國專利號6011155)的懸浮液、或0.5％MC溶液(溶劑對照組)以10mL/kg的劑量經(jīng)口給藥。30分鐘后，將葡萄糖溶液以10mL/kg劑量經(jīng)口給藥。以2g/kg劑量經(jīng)口給予葡萄糖。
在給予測試物質(zhì)或NVP DPP728前立即、在給予葡萄糖溶液前立即、以及在給予葡萄糖溶液后30、60和120分鐘，在無麻醉下用剃刀(razor blade)將尾靜脈割開放出少量的血。采集10μL血并將其立即與0.6M高氯酸(140μL)混合。使用葡萄糖CII Test Wako(Wako Pure Chemicals)測定通過離心分離(1500g，10分鐘，4℃，冷凍離心器GS-6KR，Beckman)所獲得的存在有葡萄糖的上層清液。
結(jié)果在給予0.5％MC溶液、NVP DPP728和測試化合物的每個(gè)組中，計(jì)算自給予葡萄糖的時(shí)間起0-120分鐘之間的血糖-時(shí)間曲線下的面積(AUC0-120)。將給予0.5％MC溶液的組的AUC0-120定義為100％，并將給予NVP DPP728(10mg/kg)的組的AUC0-120定義為0％，通過下面的公式計(jì)算由于測試化合物引起的葡萄糖耐量的改善程度葡萄糖耐量的改善程度(％)＝(測試化合物的AUC0-120-給予NVPDPP728(10mg/kg)的組的AUC0-120)/(給予0.5％MC溶液的AUC0-120-給予NVP DPP728(10mg/kg)的組的AUC0-120)×100％值越低，葡萄糖耐量的改善程度越好。
表2表示結(jié)果(對正常鼠中葡萄糖耐量的作用)。


在本發(fā)明新的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物中，公開了使用上述體內(nèi)試驗(yàn)，以1-10(mg/kg)的劑量經(jīng)口給藥對正常鼠的葡萄糖耐量有清楚作用的化合物。
工業(yè)適用性本發(fā)明可提供顯示DPPIV抑制活性的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物。
因此，本發(fā)明稠合的1，3-二氫咪唑環(huán)化合物可用作治療和預(yù)防藥物，如對糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道疾病、血管發(fā)生和不育癥的治療藥物，以及用作抗炎藥、抗過敏藥、免疫控制劑、激素調(diào)節(jié)劑、抗風(fēng)濕藥和對癌癥的治療藥物。
為了確定當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)它們的藥效，使用葡萄糖耐量的改善作為指示進(jìn)行檢測。確定它們的口服效果，并發(fā)現(xiàn)它們作為藥物是有用的。
權(quán)利要求
1.通式(I)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，T1代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)，其可具有取代基；X3表示氧原子、硫原子或下式的基團(tuán) X4表示氫原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C3-8環(huán)烷基或可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基；X1代表可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C2-6鏈烯基、可具有取代基的C2-6炔基、可具有取代基的C6-10芳基、可具有取代基的5至10-員雜芳基、可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基或可具有取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；Z1代表氮原子、或式-CR3＝的基團(tuán)；Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子、式-CR1＝的基團(tuán)、羰基或式-NR2-的基團(tuán)；在式(I)中，下式 代表雙鍵或單鍵；在式(I)中，當(dāng)下式 代表雙鍵時(shí)，Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子或式-CR1＝的基團(tuán)；R1、R2、R3和X2每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、可具有取代基的4至8-員雜環(huán)基或式-A0-A1-A2所代表的基團(tuán)；A0代表單鍵或可具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基的C1-6亞烷基；A1代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；Ⅳ驶?、式-O-CO-基團(tuán)、式-CO-O-基團(tuán)、式-NRA-基團(tuán)、式-CO-NRA-基團(tuán)、式-NRA-CO-基團(tuán)、式-SO2-NRA-基團(tuán)或式-NRA-SO2-基團(tuán)；A2和RA每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基或C6-10芳基C1-6烷基；然而，A2和RA每個(gè)可獨(dú)立地具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基<取代基組A>取代基組A指的是由下列基團(tuán)組成的組羥基、巰基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-NRB4-RB5的基團(tuán)(其中RB4和RB5代表氫原子或C1-6烷基)、式-CO-RB6的基團(tuán)(其中RB6代表1-吡咯烷基、1-嗎啉基、1-哌嗪基或1-哌啶基)、和式-CO-RB-RB2的基團(tuán)(其中RB代表單鍵、氧原子或式-NRB3-所代表的基團(tuán)；RB2和RB3每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基或5至10-員雜芳基C1-6烷基)]。
2.通式(II)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，Z3a代表氮原子或式-CR2a＝基團(tuán)；X3a代表氧原子或硫原子；T1a代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)4至8-員雜環(huán)，其可具有氨基或C1-6烷基氨基；X1a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芐基；R1a和R2a每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基或式-A0a-A1a所代表的基團(tuán)；A0a代表氧原子、硫原子或式-NA2a-所代表的基團(tuán)；A1a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲?；交⑵S基、吡啶基甲基或吡啶基；A2a表示氫原子或C1-6烷基；X2a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、環(huán)己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的C1-6烷基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的5或6-員雜芳基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基C1-6烷基或可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的吡啶基C1-6烷基<取代基組B>取代基組B指的是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基甲?；?、羧基和C1-6烷氧基羰基]。
3.通式(III)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；X1b代表2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基或芐基；和R1a和X2a具有同如上權(quán)利要求2所定義的X1a和X2a的相同含義]。
4.權(quán)利要求2或3的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲?；窖趸⒈交籽趸?、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
5.權(quán)利要求2或3的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲?；窖趸?。
6.權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或水合物，其中X2a為氫原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基團(tuán)(其中R10代表氨基甲酰基、羧基、甲氧基羰基、氰基、環(huán)丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、烯丙基、2-丙酰基、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-環(huán)己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的芐基或可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯乙基取代基組Y是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基。
7.權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的化合物、其鹽或其水合物，其中X2a為甲基、正丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-丁炔基、環(huán)丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基。
8.包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物的藥物。
9.包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物的二肽基肽酶IV抑制劑。
10.包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物，以及用于制劑的佐劑的藥物組合物。
11.用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道病癥、血管發(fā)生、不育癥、炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、變應(yīng)性疾病或癌癥的預(yù)防或治療的藥物，或免疫控制劑，激素調(diào)節(jié)劑或抗風(fēng)濕藥物，其包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物。
12.用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物，其包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物。
13.一種治療或預(yù)防對二肽基肽酶IV抑制作用有效的疾病的方法，其中所述方法包括將藥學(xué)上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物給藥于患者的步驟。
14.權(quán)利要求13的治療或預(yù)防的方法，其中所述的對二肽基肽酶IV抑制作用有效的疾病為糖尿病。
15.權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物在制備藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其中該藥物是對二肽基肽酶IV抑制作用有效的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物。
17.權(quán)利要求15的用途，其中該藥物是對糖尿病的治療藥物或預(yù)防藥物。
全文摘要
一種具有良好的DPPIV抑制活性的新的化合物。它為由通式(I)所代表的化合物、其鹽或其水合物(其中T
文檔編號C07D473/18GK1745080SQ200380109519
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者吉良和信, 理查德·克拉克, 吉川誠二, 上原泰介 申請人:衛(wèi)材株式會社