專利名稱：L-核酸衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成用作藥物的L-核酸衍生物的新方法以及合成中間體。
例如，在L-FMAU的情況下，按照Nucleosides & Nucleotides，18(2)，187-195(1999)中的描述，其可以通過從L-阿拉伯糖合成相應(yīng)的L-蔗糖部分(3，5-二-O-苯甲?；?1-溴-2-脫氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖)、將其與硅烷化的胸腺嘧啶反應(yīng)、然后進(jìn)行脫除保護(hù)而得到。但存在的問題是，L-蔗糖部分的合成包括12個步驟，整個過程總共由14個步驟組成并且步驟冗長，這些步驟包括難于工業(yè)實(shí)施的方面、諸如鉻酸的氧化等。另外，在LdT或L-dc衍生物的合成中，它們通過將L-蔗糖部分[1-氯-3，5-二-O-(對氯苯甲?；?-2-脫氧-L-呋喃核糖]與硅烷化的胸腺嘧啶發(fā)應(yīng)而得到。該L-蔗糖部分從L-阿拉伯糖合成，按照Nucleotides & Nucleosides，18(11)，2356(1999)中的描述；但是，該合成包括9個步驟，整個過程總共由11個步驟組成并且步驟冗長，其中在脫氧步驟使用氫化鈉、二硫化碳、碘代甲烷、二苯基硅烷等，因此存在安全性和工業(yè)生產(chǎn)成本的問題。
同時，可以考慮應(yīng)用過去對合成D-核酸衍生物的研究所確定的方法。例如，2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶)衍生物被認(rèn)為是可以合成各種D-胸腺嘧啶核苷衍生物的重要的合成中間體。在合成過程中，具有工業(yè)應(yīng)用性的一種方法是包括如下步驟的方法將D-核糖衍生物與胸腺嘧啶衍生物反應(yīng)得到2’-羥基胸腺嘧啶核苷，然后將其進(jìn)行環(huán)化以得到2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物。但是，在將該方法應(yīng)用于合成L-核酸的過程中，L-核糖(需要作為原料)在自然界中幾乎不存在并且難于得到；因此，上述方法不適用于2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的合成。如下方法還被認(rèn)為是使用D-阿拉伯糖作為原料的合成方法。
(1)利用叔丁醇鉀將從阿拉伯氨基噁唑啉和α-溴甲基丙烯酸酯得到的阿拉伯氨基噁唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化以得到2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法(JP-A-6-92988)。
(2)將阿拉伯氨基噁唑啉與β-溴甲基丙烯酸甲酯在三乙基胺-二乙基氨基吡啶的存在下發(fā)生反應(yīng)以合成2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法(JP-A-2-59598)。
(3)將阿拉伯氨基噁唑啉的羥基用有機(jī)硅化合物諸如叔丁基二甲基甲硅烷基等進(jìn)行保護(hù)、然后將形成的化合物與甲基丙烯酸甲酯反應(yīng)并且用二氧化錳或二氯二氰基醌將生成的加合物進(jìn)行脫氫以合成2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法[J.Org.Chem.，60(10)，3097(1995)。
但是，在方法(1)中形成了相當(dāng)大量的D-阿拉伯氨基噁唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成產(chǎn)物的酯部分的水解產(chǎn)物，導(dǎo)致收率降低；在方法(2)中，反應(yīng)時間很長并且收率低；在方法(3)中需要進(jìn)行羥基的保護(hù)和特殊的脫氫試劑。因此，任何的方法都不具備工業(yè)應(yīng)用性。因此，為了工業(yè)生產(chǎn)用作藥物的L-核酸衍生物，需要新的有效合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供能以簡短步驟制備L-核酸衍生物的方法并且在工業(yè)上使用L-阿拉伯糖作為原料，所述的L-阿拉伯糖是工業(yè)可得的L-蔗糖的有限種類中的一種。本發(fā)明的目的還在于提供用于生產(chǎn)各種L-核酸衍生物的合成中間體。
本發(fā)明者進(jìn)行了深入研究以發(fā)展使用L-阿拉伯糖作為原料生產(chǎn)L-核酸衍生物的方法。結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過將L-阿拉伯氨基噁唑啉(易于從L-阿拉伯糖得到)與丙烯酸衍生物發(fā)生反應(yīng)來制備式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法，它是各種L-核酸衍生物的合成過程中可以使用的有用的合成中間體。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)通過將2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶進(jìn)行鹵化和脫鹵化作用來制備L-胸腺嘧啶核苷衍生物的新方法。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)了用于制備L-2’-脫氧核糖衍生物的新方法，所述的脫氧核糖衍生物是通過L-2，2’-脫水-5，6-二氫環(huán)尿苷衍生物可用于合成各種L-核酸衍生物的有用的合成中間體。
本發(fā)明包括如下方式。
制備L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步驟(a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物
(其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發(fā)生反應(yīng)以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 (c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進(jìn)行異構(gòu)化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟 (d)將式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶進(jìn)行鹵化然后進(jìn)行保護(hù)、或者進(jìn)行保護(hù)然后鹵化、或者同時進(jìn)行保護(hù)和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟
(其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)，(e)將式(6)表示的化合物進(jìn)行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)，和(f)將式(7)表示的化合物進(jìn)行解封閉作用以合成L-胸腺嘧啶核苷。
制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于包括如下步驟(a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發(fā)生反應(yīng)以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 和(c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進(jìn)行異構(gòu)化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟 [3]制備L-阿拉伯糖氨基噁唑啉衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)。
下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?。
制備L-2，2’-脫水核酸衍生物的方法，其特征在于將堿與下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 [6]下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 [7]制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于將下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 進(jìn)行異構(gòu)化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 [9]制備2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 進(jìn)行鹵化然后進(jìn)行保護(hù)、或者進(jìn)行保護(hù)然后鹵化、或者同時進(jìn)行保護(hù)和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)。
下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)。
制備L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(6)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)進(jìn)行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)。
下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)。
制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發(fā)應(yīng)以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 II.將式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷進(jìn)行保護(hù)以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)，III.將式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物進(jìn)行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)，
IV.將式(10)表示的化合物進(jìn)行脫鹵化作用、或者進(jìn)行脫鹵化然后進(jìn)行解封閉、或者進(jìn)行解封閉然后進(jìn)行脫鹵化、或者同時進(jìn)行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)，和V.將式(11)表示的化合物進(jìn)行分解反應(yīng)以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物的步驟 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
制備L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發(fā)應(yīng)以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 和II.將式(8)表示的化合物進(jìn)行保護(hù)以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)。
式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)。
制備2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(9)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)進(jìn)行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)。
下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)。
制備L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(10)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)進(jìn)行脫鹵化作用、或者進(jìn)行脫鹵化然后進(jìn)行解封閉、或者進(jìn)行解封閉然后進(jìn)行脫鹵化、或者同時進(jìn)行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)。
下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)。
制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于將下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)進(jìn)行分解反應(yīng)以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
低級烷基、低級烷氧基中的術(shù)語“低級”可以被例證為含有1至4個碳原子。作為低級烷基，可以提到例如1至4個碳原子的烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
在步驟(b)等中所用的堿可以是堿金屬的醇鹽、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的氫氧化物、堿金屬的氫化物、堿金屬、有機(jī)堿、堿性離子交換樹脂等，并且在步驟(b)中能夠發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，從式(3)化合物生成式(4)化合物。選自以上的化合物可以用于步驟(b)中。
羥基的保護(hù)基是指通過化學(xué)方法，諸如氫解、水解、光致分解等可以除去的保護(hù)基。該基團(tuán)包括甲酰基、酰基、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。其中，優(yōu)選甲酰基、脂肪族的?；?、芳香族的酰基、甲硅烷基、烷氧基烷基、鹵素取代的烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。
作為脂肪族的?；?，可以提到烷基羰基或鹵素取代的低級烷基羰基。
作為烷基羰基的具體例子，可以提到乙酰基、丙?；⒍□；惗□；⑽祯；?、新戊酰基、戊酰基、異戊?；?、辛酰基、壬基羰基、癸基羰基、3-甲基壬基羰基、8-甲基壬基羰基、3-乙基辛基羰基、3，7-二甲基辛基羰基、十一烷基羰基、十二烷基羰基、十三烷基羰基、十四烷基羰基、十五烷基羰基、十六烷基羰基、1-甲基十五烷基羰基、14-甲基十五烷基羰基、13，13-二甲基十四烷基羰基、十七烷基羰基、15-甲基十六烷基羰基和十八烷基羰基。
作為鹵素取代的低級烷基羰基的具體例子，可以提到氯乙?；?、二氯乙?；⑷纫阴；退姆阴；?。
作為芳香族的?；梢蕴岬锦；驶?、鹵素取代的?；驶⒌图壨榛孽；驶?、低級烷氧基?；驶⑾趸孽；驶?、低級烷氧基羰基化的?；驶头蓟孽；驶?。
作為?；驶木唧w例子，可以提到苯甲?；ⅵ?萘?；挺?萘酰基。
作為鹵素取代的酰基羰基的具體例子，可以提到2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲?；?、4-氟苯甲?；?-氯苯甲?；?、3-氯苯甲?；?-氯苯甲?；?-溴苯甲?；?-溴苯甲?；?、4-溴苯甲酰基、2，4-二氯苯甲?；?，6-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲?；?，5-二氯苯甲酰基。
作為低級烷基化的酰基羰基的具體例子，可以提到2-甲苯甲酰基、3-甲苯甲?；?、4-甲苯甲?；?，4，6-三甲基苯甲?；?。
作為低級烷氧酰基羰基的具體例子，可以提到2-甲氧苯酰、3-甲氧苯酰和4-甲氧苯酰。
作為硝化的酰基羰基的具體例子，可以提到2-硝基苯甲?；?、3-硝基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?，5-二硝基硝基苯甲酰基。
作為低級-烷氧基羰基化的酰基羰基的具體例子，可以提到2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等。作為?；孽；驶木唧w例子，可以提到4-苯基苯甲酰基等。
作為甲硅烷基，可以提到低級烷基甲硅烷基和酰基取代的低級烷基甲硅烷基。
作為低級烷基甲硅烷基的具體例子，可以提到三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基。
作為?；〈牡图壨榛坠柰榛木唧w例子，可以提到二苯基甲基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基。
作為芳烷基，可以提到芳烷基例如?；〈牡图壨榛T如芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基等。芳烷基可以是取代的，作為取代的芳烷基，可以提到例如低級烷基取代的芳烷基、低級烷氧基取代的芳烷基、硝基取代的芳烷基、鹵素取代的芳烷基和氰基取代的芳烷基。
作為這些基團(tuán)的具體例子，可以提到2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、2-氰基芐基、3-氰基芐基、和4-氰基芐基。
作為芳烷基氧基羰基，可以提到低級烷基取代的芳烷基氧基羰基、低級烷氧基取代的芳烷基氧基羰基、硝基取代的芳烷基氧基羰基、鹵素取代的芳烷基氧基羰基和氰基取代的芳烷基氧基羰基。
作為它們的具體例子，可以提到2-甲基芐基氧基羰基、3-甲基芐基氧基羰基、4-甲基芐基氧基羰基、2，4，6-三甲基芐基氧基羰基、2-甲氧基芐基氧基羰基、3-甲氧基芐基氧基羰基、4-甲氧基芐基氧基羰基、2-硝基芐基氧基羰基、3-硝基芐基氧基羰基、4-硝基芐基氧基羰基、2-氯芐基氧基羰基、3-氯芐基氧基羰基、4-氯芐基氧基羰基、2-溴芐基氧基羰基、3-溴芐基氧基羰基、4-溴芐基氧基羰基、2-氰基芐基氧基羰基、3-氰基芐基氧基羰基和4-氰基芐基氧基羰基。
作為烷氧基羰基，可以提到低級烷氧基羰基、鹵素取代的烷氧基羰基化合物和烷基甲硅烷基取代的烷氧基羰基。
作為低級烷氧基羰基的具體例子，可以提到甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
作為鹵素取代的烷氧基羰基的具體例子，可以提到2，2，2-三氯乙氧基羰基等。作為低級烷基甲硅烷基取代的烷氧基羰基的具體例子，可以提到2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等。
作為烷基，可以提到前述的低級烷基。烷基可以是取代的。作為取代的烷基，可以提到例如烷氧基烷基諸如烷氧基取代的低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基，所述的基團(tuán)含有低級烷基)和鹵代烷基諸如鹵素取代的低級烷基(例如2，2，2-三氯乙基)。
其中，優(yōu)選脂肪族的酰基、芳香族的酰基和芳烷基；更優(yōu)選乙?；⒈郊柞；?、4-甲苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基和芐基。
作為鹵素，可以提到氯、溴、碘、氟等。
下面描述所有的個體反應(yīng)。預(yù)期產(chǎn)物與反應(yīng)混合物的分離可以通過常規(guī)分離方法諸如萃取、濃縮、結(jié)晶、中和、過濾、重結(jié)晶、柱色譜等來進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，除非特別指明，則可以使用一種溶劑或者兩種或多種溶劑的混合物，所述的溶劑選自質(zhì)子溶劑諸如水、甲醇、乙醇、丙醇等和惰性溶劑諸如苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度沒有具體的限制，可以選擇的溫度范圍為-20℃至所用溶劑的回流溫度。
在本發(fā)明中，首先，通過使用D-β-阿拉伯氨基噁唑啉的已知合成方法[J.Org.Chem.，41(10)，1828，(1976)]并且將易于得到的L-阿拉伯糖與氰酰胺在堿存在下反應(yīng)來迅速合成式(1)表示的L-β-阿拉伯氨基噁唑啉。
式(2)表示的丙烯酸衍生物通常作為原料購買，但是也可以通過將α-羥基甲基丙烯酸酯進(jìn)行氯化、對甲苯磺?；蚣谆酋；唵蔚睾铣?。作為構(gòu)成酯的R1，可以使用低級烷基。作為低級烷基，可以使用甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物可以通過將式(1)表示的L-β-阿拉伯氨基噁唑啉與式(2)表示的丙烯酸衍生物在溶劑中發(fā)生反應(yīng)得到。在反應(yīng)過程中，可以加入諸如氫醌之類的阻聚劑。
式(4)表示的L-2，2’-脫氧核酸衍生物可以通過將式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物在溶劑中、在堿存在下進(jìn)行閉環(huán)作用來得到。作為堿的具體例子，可以使用無機(jī)堿諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉等；堿金屬的醇鹽諸如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機(jī)堿諸如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、DBU等；和堿性樹脂諸如Amberlite IR A400等。在反應(yīng)過程中，可以加入諸如氫醌等的阻聚劑。
式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶可以通過使用金屬催化劑、酸、堿、光線等在溶劑中異構(gòu)化式(4)表示的L-2，2’-脫氧核酸衍生物來得到。該化合物還可以從式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物直接合成而不需要用式(4)表示的L-2，2’-脫氧核酸衍生物。關(guān)于金屬催化劑，只要其能夠促進(jìn)異構(gòu)化，對催化劑沒有具體的限制；但是，優(yōu)選過渡金屬催化劑。作為過渡金屬，可以提到Pd、Rh、Ru、Pt等。這些過渡金屬還可以以氧化形式諸如氧化物、氯化物等或者以連接配體的形式使用?？梢允褂眠@些金屬催化劑本身，或者通過將其負(fù)載到活性炭、氧化鋁、二氧化硅等上來使用這些金屬催化劑。反應(yīng)還可以在氫氣氛、或者惰性氣氛或者空氣中進(jìn)行。在反應(yīng)過程中，可以加入諸如氫醌等之類的阻聚劑。作為酸，可以提到無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、磷酸等；有機(jī)酸諸如甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等；酸性樹脂諸如Amberlite 15等等。作為堿，可以使用無機(jī)堿諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉等；堿金屬的醇鹽諸如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機(jī)堿諸如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、DBU等；堿性樹脂諸如AmberliteIR A400等等。
式(6)表示的2’-位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物可以通過將2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶在溶劑中進(jìn)行如下方法中的任何一種來得到將胸腺嘧啶進(jìn)行鹵化然后進(jìn)行保護(hù)的方法、將胸腺嘧啶進(jìn)行保護(hù)然后進(jìn)行鹵化的方法、將胸腺嘧啶同時進(jìn)行保護(hù)和鹵化的方法。作為鹵化劑，可以提到鹵化物諸如氫溴酸、鹽酸、吡啶溴化氫、吡啶氯化氫、烷基鹵化銨、溴化鈉等。作為保護(hù)基，可以使用上面提到的通過化學(xué)方法諸如氫解、水解、光分解等可以除去的常規(guī)保護(hù)基。優(yōu)選甲?；?、?；?、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。特別優(yōu)選甲酰基、脂肪族的?；?、芳香族的?；?、甲硅烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。當(dāng)保護(hù)和鹵化同時進(jìn)行時，鹵化可利用相當(dāng)于保護(hù)基R的鹵化物R-X來進(jìn)行。作為R-X，可以提到脂肪族的酰氯、脂肪族的酰溴、芳香族的酰氯、芳香族的酰溴、芳烷基氯、芳烷基溴等。因此，乙?；望u化可以使用乙酰氯、乙酰溴等同時進(jìn)行；苯甲?；望u化可以使用苯甲酰氯、苯甲酰溴等同時進(jìn)行。對于鹵化劑的當(dāng)量值沒有具體的限制，但是，相對于式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶，優(yōu)選1.1至10當(dāng)量。
式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物可以通過將式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物在溶劑中進(jìn)行脫鹵化作用來得到。作為脫鹵化作用的方法，可以使用通過過渡金屬催化劑進(jìn)行氫化的方法、使用金屬氫化物的方法以及在自由基引發(fā)劑諸如AIBN的存在下使用有機(jī)錫化合物(例如氫化三丁基錫)或有機(jī)硅化合物(例如二苯基硅烷)進(jìn)行還原的方法。在使用過渡金屬催化劑進(jìn)行氫化的方法中，所用的氫壓可以是常壓至4.905MPa，優(yōu)選0.0981至2.943MPa。反應(yīng)可以在存在堿、或者不存在堿的條件下進(jìn)行。作為過渡金屬催化劑，優(yōu)選Pd、Rh、Ru、Pt等。這些過渡金屬還可以以氧化形式諸如氧化物、氯化物等或者以連接配體的形式使用。可以使用這些金屬催化劑本身，或者通過將其負(fù)載到活性炭、氧化鋁、二氧化硅等上來使用這些金屬催化劑。特別優(yōu)選鈀催化劑。相對于使用的化合物，催化劑的用量為1至100％(重量/重量)，優(yōu)選1至50％。對于堿沒有具體的限制，只要其不影響反應(yīng)并且可以起到除酸劑的作用，但是，可以提到有機(jī)堿(例如吡啶、三乙基胺和二甲基苯胺)、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等。
從式(7)表示的L-2’-胸腺嘧啶核苷衍生物到L-胸腺嘧啶核苷的合成可以通過將式(7)的R2和R3(保護(hù)基)進(jìn)行解封閉的常規(guī)方法進(jìn)行。那就是，R2和R3可以通過化學(xué)方法諸如氫解、水解、光分解等除去。
式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷可以通過利用已知方法[J.Org.Chem.，37(21)，3290，(1972)]并且將式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉與丙稀酸酯發(fā)生反應(yīng)來得到。
式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物可以通過用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的羥基來得到。作為保護(hù)基，可以使用上面提到的通過化學(xué)方法諸如氫解、水解、光分解等可以除去的常規(guī)保護(hù)基。作為優(yōu)選的保護(hù)基，可以提到甲?；Ⅴ；?、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。作為特別優(yōu)選的保護(hù)基，可以提到甲?；⒅咀宓孽；?、芳香族的?；?、甲硅烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。
式(10)表示的2’位-鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物可以通過在溶劑中鹵化式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物、或者通過將式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷同時進(jìn)行保護(hù)和鹵化來得到。作為使用的鹵化劑，可以提到鹵化物諸如氫溴酸、鹽酸、吡啶溴化氫、吡啶氫氯化物、烷基鹵化銨、溴化鈉等。作為保護(hù)基，可以使用上面提到的通過化學(xué)方法諸如氫解、水解、光分解等可以除去的常規(guī)保護(hù)基。當(dāng)保護(hù)和鹵化同時進(jìn)行時，它可以利用相當(dāng)于保護(hù)基R的鹵化物R-X來進(jìn)行。作為R-X，可以提到脂肪族的酰氯、脂肪族的酰溴、芳香族的酰氯、芳香族的酰溴、芳烷基氯、芳烷基溴等。因此，乙?；望u化可以使用乙酰氯、乙酰溴等同時進(jìn)行；苯甲?；望u化可以使用苯甲酰氯、苯甲酰溴等同時進(jìn)行。對于鹵化劑的當(dāng)量值沒有具體的限制，但是，相對于2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷衍生物，優(yōu)選1.1至10當(dāng)量。
式(11)表示的2’-脫氧-β-L-5，6-二氫尿苷衍生物可以通過將式(10)表示的2’位-鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物在溶劑中進(jìn)行脫鹵化作用來得到。
在該步驟中，需要時可以進(jìn)行解封閉。
作為脫鹵化作用的方法，可以使用通過過渡金屬催化劑進(jìn)行氫化的方法、使用金屬氫化物的方法以及在自由基引發(fā)劑諸如AIBN的存在下使用有機(jī)錫化合物(例如氫化三丁基錫)或有機(jī)硅化合物(例如二苯基硅烷)進(jìn)行還原的方法。在使用過渡金屬催化劑進(jìn)行氫化的方法中，所用的氫壓可以是常壓至4.905MPa，優(yōu)選0.0981至2.943MPa。反應(yīng)可以在存在堿、或者不存在堿的條件下進(jìn)行。作為過渡金屬催化劑，優(yōu)選Pd、Rh、Ru、Pt等。這些過渡金屬還可以以氧化形式諸如氧化物、氯化物等或者以連接配體的形式使用?？梢允褂眠@些金屬催化劑本身，或者通過將其負(fù)載到活性炭、氧化鋁、二氧化硅等上來使用這些金屬催化劑。特別優(yōu)選鈀催化劑。相對于使用的化合物，催化劑的用量為1至100％(重量/重量)，優(yōu)選1至50％。對于反應(yīng)溫度沒有具體的限制，它可以是0℃至回流溫度。對于堿沒有具體的限制，只要其不影響反應(yīng)并且可以起到除酸劑的作用，但是，可以提到有機(jī)堿(例如吡啶、三乙基胺和二甲基苯胺)、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等。
式(12)表示的L-2’-脫氧核糖衍生物可以通過分解式(11)表示的2’-脫氧-β-L-5，6-二氫尿苷衍生物的5，6-二氫尿苷環(huán)來得到。在該分解反應(yīng)中，優(yōu)選使用酸。作為酸，可以提到無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、磷酸等；有機(jī)酸諸如甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等；酸性樹脂諸如Amberlite 15等等。當(dāng)使用混合溶劑時，反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可以提到例如季銨鹽諸如三乙基芐基氯化銨、三乙基溴化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基亞硫酸氫銨等；和冠醚諸如18-冠-6-醚、12-冠-6-醚、二苯并-24-冠-8-醚、二環(huán)己?；?24-冠-8-醚等。
實(shí)施例下面通過實(shí)施例更加詳細(xì)地描述本發(fā)明。但是，本發(fā)明決不限于此。
(實(shí)施例1)L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物的制備在用冰冷卻下將亞硫酰氯(10.6g，89.1mmol)滴加到α-羥基甲基丙烯酸乙酯(10g，76.8mmol)中；進(jìn)行攪拌30分鐘；然后，在90℃下，反應(yīng)進(jìn)行2小時。反應(yīng)完成后，減壓除去低沸點(diǎn)化合物得到未純化的α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。然后將L-阿拉伯氨基噁唑啉(11.8g，64.0mmol)在二甲基乙酰胺(80ml)中形成懸浮液。在用冰冷卻下向其中滴加α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行4小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去溶劑。向殘余物中加入異丙醇(100ml)并且將形成的混合物室溫?cái)嚢?小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用異丙醇(10ml)洗滌并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(12.5g，60.5％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果
mp182-183℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.25(t，3H，J＝7Hz)，3.30-3.44(m，2H)，4.07-4.48(m，6H)，5.22(s，1H)，5.29(d，1H，J＝6Hz)，5.89(d，1H，6Hz)，6.06(s，1H)，6.12(s，1H)，6.31(s，1H)，6.97(br，1H)IR(KBr)cm-13412，3228，1698，1611，1526，1300，1272，1148，1085，1000，965，845，648(實(shí)施例2)L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷-5-外亞甲基的制備將實(shí)施例1得到的L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(2g，6.20mmol)溶于水(20ml)。在用冰冷卻下向其中加入氫醌(50mg)和無水碳酸鈉(0.9g，8.49mmol)。進(jìn)行攪拌15小時以發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸中和并且將形成的混合物濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物溶于甲醇(20ml)。將形成的溶液用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物用硅膠柱色譜(展開液氯仿/甲醇)純化得到標(biāo)題化合物(0.187g，12.6％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp173-174℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm3.22-3.36(m，2H)，3.99-4.03(m.1H)，4.28-4.41(m，3H)，5.00-5.08(m，2H)，5.56-5.58(m，1H)，5.81-5.87(m，2H)，6.05-6.06(m，1H)IR(KBr)cm-13427，1619，1492，1449，1405，1311，1154，1088，1059，1025，992，960，787(實(shí)施例3)2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的制備將實(shí)施例1得到的L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(10.5g，32.6mmol)溶于水(105ml)。在用冰冷卻下向其中加入氫醌(526mg)和無水碳酸鈉(5.18g，48.9mmol)。進(jìn)行攪拌15小時以發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)完成后，用乙酸中和得到含有實(shí)施例2所得的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷-5-亞甲基的水溶液(12.2g，86.9％)。然后將5％鈀氧化鋁(1.05g)在水(52.6g)中形成懸浮液。在80℃及氫氣氛下向其中滴加以上的水溶液并且反應(yīng)進(jìn)行1小時。濾出催化劑，將濾液濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物用硅膠柱色譜(展開液氯仿/甲醇)純化得到標(biāo)題化合物(5.86g，86.6％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp227℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.79(d，1H，J＝1.2Hz)，3.13-3.19(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，4.37(br，1H)，4.96(t，1H，J＝5.1Hz)，5.17(d，1H，J＝5.6Hz)，5.87(d，1H，J＝2.9Hz)，6.29(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(d，1H，J＝1.2Hz)IR(KBr)cm-13407，1668，1618，1556，1492，1378，1268，1240，1158，1095，1061，994，943，910，800(實(shí)施例4)L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴胸腺嘧啶的制備將2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(9.81g，40.8mmol)在乙酸乙酯(287ml)和二甲基甲酰胺(39.6ml)中形成懸浮液。在室溫下向其中加入乙酰溴(18.0g，14.6mmol)并且反應(yīng)在80℃下進(jìn)行1小時。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯(287ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)。進(jìn)行相分離，將得到的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌兩次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙醇(78.5ml)，然后室溫?cái)嚢?.5小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙醇(16ml)洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(12.9g，78.0％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp131℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.81(d，3H，J＝1Hz)，2.09(s，3H)，2.14(s，3H)，4.24-4.34(m，3H)，4.97-5.00(m，1H)，5.26-5.28(m，1H)，6.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝1.2Hz)，11.5(s，1H)IR(KBr)cm-13272，1744，1719，1683，1457，1378，1289，1234，1154，1077，1037，876，805，626，422(實(shí)施例5)L-3’，5’-二乙?；叵汆奏ず塑盏闹苽鋵-3’，5’-二乙?；?2’-溴胸腺嘧啶(12.6g，31.2mmol)溶于甲醇(332ml)。向其中加入乙酸鈉(3.16g，38.5mmol)和5％鈀氧化鋁(1.26g)，然后在常壓及室溫下進(jìn)行氫化。反應(yīng)完成后，濾出催化劑并且將濾液減壓濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙酸乙酯(568ml)，然后用飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌三次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入異丙醇(78.5ml)，然后室溫?cái)嚢?.5小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙醇(16ml)洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(7.48g，73.5％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp125-126℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.80(d，3H，J＝0.7Hz)，2.067(s，3H)，2.069(s，3H)，2.24-2.47(m，2H)，4.13-4.27(m，3H)，5.17-5.20(m，1H)，6.16-6.20(m，1H)，7.50(d，1H，J＝1.2Hz)，11.4(s，1H)
IR(KBr)cm-13041，1736，1671，1476，1377，1228，1135，1097，1028，952，884，764，630，563，494，413(實(shí)施例6)L-胸腺嘧啶核苷的制備將L-3’，5’-二乙?；叵汆奏ず塑?7.15g，21.9mmol)溶于甲醇(36ml)。在室溫下向其中滴加8.4重量％氨/甲醇溶液。將形成的溶液在6℃下反應(yīng)3天。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙醇(21ml)，然后室溫?cái)嚢?.5小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙醇(3ml)洗滌兩次然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(4.95g，93.4％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp184℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.77(d，3H，J＝0.7Hz)，2.03-2.13(m，2H)，3.75-3.77(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.02-5.05(m，1H)，5.03(t，1H，J＝5.1Hz)，5.23(d，1H，J＝4.4Hz)，6.17(t，1H，J＝7Hz)，7.70(d，1H，J＝1.2Hz)，11.3(s，1H)IR(KBr)cm-13315，3028，1707，1663，1478，1436，1318，1275，1122，1099，1067，1011，972，853，628，471(實(shí)施例7)L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷的制備將L-氨基噁唑啉(2.93g，16.9mmol)、氫醌(147mg)和丙烯酸甲酯(4.40g，51.0mmol)在含水(50％)乙醇(30ml)中形成懸浮液。將形成的懸浮液在90℃下反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物溶于乙醇(200ml)，然后將溶液用活性炭處理。將形成的乙醇溶液濃縮至4ml并在室溫下放置過夜。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙醇(1ml)洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(3.74g，34.3％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp177-179℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.35-2.51(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.96-4.00(m，1H)，4.29(s，1H)，5.01(s，1H)，5.05(d，1H，J＝5.6Hz)，5.79(s，1H)，5.85(d，1H，J＝5.6Hz)IR(KBr)cm-13394，2931，1671，1600，1489，1367，1264，1140，1039，944，878，739，575(實(shí)施例8)L-3’，5’-二乙?；?2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷的制備將L-氨基噁唑啉(5.0g，28.7mmol)、氫醌(100mg)和丙烯酸甲酯(7.5g，87.0mmol)在水(50ml)中形成懸浮液并且反應(yīng)在50℃下進(jìn)行6小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去溶劑。使用二甲基甲酰胺(20ml)將殘余物共沸脫氫兩次。將形成的殘余物溶于二甲基甲酰胺(40ml)。向其中加入乙酸酐(8.5g，83.3mmol)和吡啶(6.8g，86.0mmol)，然后反應(yīng)在50℃下進(jìn)行1.5小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙酸乙酯(20ml)，然后在用冰冷卻下攪拌1小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙酸乙酯(1ml)洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(5.2g，60.3％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp150-153℃1HNMR(CDCl3-d6，00MHz)δppm2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，2.67(t，2H，J＝7Hz)，
3.59-3.73(m，2H)，4.04-4.08(m，1H)，4.34-4.44(m，2H)，5.23(d，1H，J＝6Hz)，5.33-5.34(m，1H)，5.86(d，1H，J＝6Hz)IR(KBr)cm-13440，1746，1688，1606，1485，1460，1366，1232，1134，1098，1049，992，734(實(shí)施例9)L-3’，5’-二-對氯苯甲?；?2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷的制備將L-氨基噁唑啉(5.0g，28.7mmol)、氫醌(100mg)和丙烯酸甲酯(7.5g，87.0mmol)在水(50ml)中形成懸浮液。反應(yīng)在50℃下進(jìn)行6小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去溶劑。使用二甲基甲酰胺(20ml)將濃縮物共沸脫氫兩次。將形成的殘余物溶于吡啶(60ml)。在用冰冷卻下向其中加入對氯苯甲酰氯(11.1g，62.9mmol)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時。反應(yīng)完成后，加入水(60ml)并室溫?cái)嚢?小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用甲醇(10ml)洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(10.2g，70.3％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp178-180℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.39-2.52(m，2H)，3.51-3.66(m，2H)，4.41-4.42(m，2H)，4.78-4.79(m，1H)，5.63-5.64(m，2H)，6.02-6.04(m，1H)，7.56-7.66(m，4H)，7.93-8.04(m，4H)IR(KBr)cm-13435，1726，1594，1488，1455，1403，1364，1274，1093，1043，1016，850，760(實(shí)施例10)
L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴-5，6-二氫尿苷的制備將L-3’，5’-二乙?；?2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷(25.7g，85.6mmol)在乙酸乙酯(200ml)和二甲基甲酰胺(50ml)中形成懸浮液。在室溫下向其中加入30％溴化氫乙酸(33.9g，125mmol)。反應(yīng)在80℃下進(jìn)行1小時。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯(200ml)。將形成的混合物用水(50ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌兩次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮以除去溶劑。向殘余物中加入乙醇(20ml)和己烷(20ml)，然后室溫?cái)嚢?小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙醇/己烷的混合溶劑(1∶1，10ml)洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(26.5g，81.2％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp109-112℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.06(s，3H)，2.14(s，3H)，2.58(t，2H，J＝7Hz)，3.31-3.61(m，2H)，4.14-4.23(m，3H)，4.80-4.84(m，1H)，5.18-5.20(m，1H)，6.05(d，1H，J＝9Hz)，10.5(s，1H)IR(KBr)cm-13448，1742，1655，1484，1449，1379，1228，1078，1024(實(shí)施例11)L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2’-溴-5，6-二氫尿苷的制備將L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷(17.2g，34.0mmol)在乙酸乙酯(120ml)和二甲基甲酰胺(30ml)中形成懸浮液。在室溫下向其中加入30％溴化氫乙酸(14.0g，51.9mmol)。反應(yīng)進(jìn)行5小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水(50ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌兩次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物用硅膠柱色譜(展開液乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物(13.3g，66.7％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp148-149℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.55-2.59(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，4.55-4.57(m，3H)，5.02-5.05(m，1H)，5.56-5.58(m，1H)，6.21(d，1H，J＝8Hz)，7.61-7.69(m，4H)，7.99-8.07(m，4H)，10.52(s，1H)IR(KBr)cm-13242，1728，1594，1488，1446，1402，1373，1271，1093，1015，850，757，685，529(實(shí)施例12)L-3’，5’-二乙酰基-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷的制備將L-3’，5’-二乙?；?2’-溴-5，6-二氫尿苷(10g，26.2mmol)溶于含水(50％)甲醇(150ml)。向其中加入乙酸鈉(6.3g，76.8mmol)和5％鈀硫酸鋇(2.5g)，然后在常壓及室溫下進(jìn)行氫化。反應(yīng)完成后，濾出催化劑并且將濾液減壓濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)。將形成的溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和的氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(7.3g，88.7％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.99-2.06(m，1H)，2.30-2.32(m，1H)，2.50-2.89(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，4.02-4.04(m，1H)，4.10-4.18(m，2H)，5.07-5.10(m，1H)，6.11-6.15(m，1H)，10.3(s，1H)IR(KBr)cm-12974，1718，1488，1449，1374，1241，1048，881，762
(實(shí)施例13)L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷的制備將3’，5’-二乙?；?2’-脫氧-L-5，6-二氫尿苷(7.0g，22.3mmol)溶于甲醇(10ml)。在用冰冷卻下向其中加入2.0N氨/甲醇溶液(75ml，150mmol)。將混合物在室溫下放置過夜，然后濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物溶于少量甲醇。向其中加入異丙醇和異丙醚，然后攪拌1小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用甲醇/異丙醚的混合溶劑(1ml)洗滌，然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(3.95g，65.5％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp136-138℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.77-1.82(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.48-2.52(m，2H)，3.29-3.45(m，4H)，3.59-3.62 (m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，4.76-4.79(m，1H)，5.12(d，1H，J＝4Hz)，6.08-6.12(m，1H)，10.20(s，1H)IR(KBr)cm-13412，2920，1696，1484，1443，1370，1286，1214，1091，1056(實(shí)施例14)L-3’，5’-二-對氯苯甲?；?2’-脫氧-5，6-二氫尿苷的制備將L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷(0.5g，2.17mmol)溶于吡啶(2.5ml)。在用冰冷卻下向其中加入對氯苯甲酰氯(0.80g，4.56mmol)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行0.5小時。反應(yīng)完成后，加入水(3ml)，然后室溫?cái)嚢?.5小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙酸乙酯/異己烷的混合溶劑(10ml)洗滌，然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(0.93g，85.0％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果
mp184-185℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.23-2.29(m，1H)，2.43-2.58(m，3H)，3.36-3.42(m，2H)，4.36-4.38(m，1H)，4.50-4.53(m，2H)，5.48-5.51(m，1H)，6.24-6.28(m，1H)，7.42-7.64(m，4H)，7.98-8.03(m，4H)，10.3(s，1H)IR(KBr)cm-13430，1721，1594，1488，1448，1402，1374，1276，1220，1175，1093，1015，852，761，687，529(實(shí)施例15)L-3，5-二-對氯苯甲?；?2-脫氧-核糖的制備將L-3’，5’-二-對氯苯甲?；?2’-脫氧-5，6-二氫尿苷(1.56g，3.26mmol)在50℃下溶于二噁烷(18ml)。向其中滴加對甲苯磺酸(4.35g，22.9mmol)的水溶液(3.3ml)。反應(yīng)在50℃下進(jìn)行6.5小時。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯(30ml)萃取。將得到的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.88g，65.4％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.96-2.52(m，2H)，4.36-4.54(m，3H)，5.34-5.60(m，2H)，6.45(d，1H，J＝4.1Hz，1-0H)，6.69(d，1H，J＝5.1Hz，1-OH)，7.59-7.63(m，4H)，7.95-8.01(m，4H)(實(shí)施例16)L-3，5-二-對氯苯甲?；?2-脫氧-核糖-1-甲基醚的制備將L-3，5-二-對氯苯甲?；?2-脫氧-核糖(0.88g，2.17mmol)溶于甲醇(4.2ml)。向其中加入4N鹽酸/二噁烷溶液(0.03ml)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行12小時。在用冰冷卻下加入晶種，然后攪拌1小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用少量甲醇洗滌，然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(0.42g，49.2％)。
得到的標(biāo)題化合物的分析結(jié)果mp173-174℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.18-2.39(m，1H)，2.51-2.55(m，1H)，3.36(s，3H，1-OMe)，3.43(s，3H，1-OMe)，4.51-4.64(m，3H)，5.19-5.24(m，1H)，5.39-5.62(m，1H)，7.39-7.44(m，4H)，7.94-8.04(m，4H)IR(KBr)cm-11724，1594，1489，1403，1275，1204，1176，1123，1015，936，860，761，686，528(實(shí)施例17)L-3，5-二-對氯苯甲?；?2-脫氧-核糖-1-甲基醚的制備將L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷(0.5g，0.99mmol)在50℃下溶于二噁烷(5.0ml)。向其中滴加水(0.018g)和溶于甲醇(2ml)的甲磺酸(209mg，2.17mmol)，然后攪拌32小時。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，然后濃縮以除去溶劑。向殘余物中加入水(5ml)，然后用乙酸乙酯(10ml)萃取。將得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(展開液乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物(0.148g，35.3％)。
該化合物的NMR和IR譜圖與實(shí)施例17的相同。
(實(shí)施例18)L-2-脫氧-核糖的制備將L-3’，5’-二乙?；?2’-脫氧-5，6-二氫核苷(0.51g，1.64mmol)溶于水(3ml)。向其中加入氫氧化鈉(0.3g，7.5mmol)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時。反應(yīng)完成后，加入Amberlite 120H+(酸性樹脂)(3g)，然后攪拌10分鐘。濾出樹脂。在用冰冷卻下向?yàn)V液(水溶液)中滴加濃鹽酸(0.17g，1.59mmol)，然后反應(yīng)在室溫下進(jìn)行5小時。反應(yīng)完成后，加入Amberlite 400(堿性樹脂)(3g)，然后攪拌10分鐘。濾出樹脂并將濾液濃縮以除去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.10g，47.4％)。將2-脫氧-L-核糖(0.1g，0.75mmol)溶于甲醇(1.2ml)。向其中加入苯胺(0.47g，5.0mmol)，然后在用冰冷卻下攪拌3小時。將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用少量冷卻的甲醇/異丙醇的混合溶劑洗滌，然后減壓干燥得到L-2-脫氧-N-苯基-赤型-戊呋喃糖基胺(0.14g，90％)。使用衍生物來證實(shí)結(jié)構(gòu)。
L-2-脫氧-N-苯基-赤型-戊呋喃糖基胺mp168℃1HMR(DMSO-d6，90MHz)δppm1.65-1.92(m，2H)，3.41-3.82(m，4H)，4.30-4.78(m，3H)，6.24-6.75(m，3H)，6.95-7.15(m，2H)IR(KBr)cm-13333，3267，2900，1605，1532，1499，1445，1378，1343，1309，1259，1175，1151，1087，1067，999，973，892，829，758，723，694工業(yè)應(yīng)用性在本發(fā)明中，已發(fā)現(xiàn)了制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(新的、有用的合成中間體)的新方法；從2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制備L-胸腺嘧啶核苷的新方法以及通過L-2，2’-脫水-5，6-二氫環(huán)尿苷衍生物制備L-2’-脫氧核糖衍生物(有用的合成中間體)的新方法。因此，先前顯得困難的各種核酸衍生物的合成已變成可能。
權(quán)利要求
1.一種制備L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步驟(a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發(fā)生反應(yīng)以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 (c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進(jìn)行異構(gòu)化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟 (d)將式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶進(jìn)行鹵化然后進(jìn)行保護(hù)、或者進(jìn)行保護(hù)然后鹵化、或者同時進(jìn)行保護(hù)和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)，(e)將式(6)表示的化合物進(jìn)行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)，和(f)將式(7)表示的化合物進(jìn)行解封閉作用以合成L-胸腺嘧啶核苷的步驟。
2.一種制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于包括如下步驟a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發(fā)生反應(yīng)以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 和(c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進(jìn)行異構(gòu)化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟
3.一種制備L-阿拉伯糖氨基噁唑啉衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)。
4.下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?。
5.一種制備L-2，2’-脫水核酸衍生物的方法，其特征在于將堿與下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?發(fā)生反應(yīng)以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物
6.一種L-2，2’-脫水核酸衍生物，由下式(4)表示
7.一種制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于將下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 進(jìn)行異構(gòu)化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶
8.下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶
9.一種制備2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 進(jìn)行鹵化然后進(jìn)行保護(hù)、或者進(jìn)行保護(hù)然后鹵化、或者同時進(jìn)行保護(hù)和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)。
10.一種2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物，由下式(6)表示 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)。
11.一種制備L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(6)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)進(jìn)行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)。
12.下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基，Y是鹵素原子)。
13.一種制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發(fā)應(yīng)以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 II.將式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷進(jìn)行保護(hù)以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)，III.將式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物進(jìn)行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)，IV.將式(10)表示的化合物進(jìn)行脫鹵化作用、或者進(jìn)行脫鹵化然后進(jìn)行解封閉、或者進(jìn)行解封閉然后進(jìn)行脫鹵化、或者同時進(jìn)行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)，和V.將式(11)表示的化合物進(jìn)行分解反應(yīng)以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物的步驟 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
14.一種制備L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發(fā)應(yīng)以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 和II.將式(8)表示的化合物進(jìn)行保護(hù)以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)。
15.下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)。
16.一種制備2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(9)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)進(jìn)行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)。
17.下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)。
18.一種制備L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(10)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基的保護(hù)基)進(jìn)行脫鹵化作用、或者進(jìn)行脫鹵化然后進(jìn)行解封閉、或者進(jìn)行解封閉然后進(jìn)行脫鹵化、或者同時進(jìn)行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)。
19.下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)。
20.一種制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于將下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨(dú)立地是氫原子或羥基的保護(hù)基)進(jìn)行分解反應(yīng)以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
全文摘要
已發(fā)現(xiàn)了制備用作新的有用合成中間體的2，2’－脫水－1－(β－L－阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法。還發(fā)現(xiàn)了從2，2’－脫水－1－(β－L－阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制備胸腺嘧啶核苷的新方法。還發(fā)現(xiàn)了通過L－2，2’－脫水－5，6－二氫環(huán)尿苷衍生物制備L－2’－脫氧核醣衍生物(有用的合成中間體)的新方法。根據(jù)這些方法，先前顯得困難的各種核酸衍生物的合成直到目前已變成可能。
文檔編號C07D498/14GK1478096SQ01819655
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月29日
發(fā)明者飯塚肇, 富樫和彥, 鈴木常司, 司, 彥, 肇 申請人:三井化學(xué)株式會社