專利名稱：稠合的雜芳族葡萄糖激酶活化劑的制作方法
葡萄糖激酶(GK)是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的4種己糖激酶中的一種[Colowick，S.P.，in The Enzymes，Vol.9(P.Boyer，ed.)Academic Press，New York，NY，pages 1-48，1973]。這些己糖激酶催化葡萄糖代謝中的第一步驟，即葡萄糖到葡萄糖-6-磷酸的轉化。葡萄糖激酶具有有限的細胞分布——主要發(fā)現(xiàn)于胰腺β-細胞和肝實質(zhì)細胞中。另外，GK是這兩種細胞類型中葡萄糖代謝的控速酶，已知這兩種細胞在全身葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，and Ruderman，N.B.in Joslin′s Diabetes(C.R.Khan and G.C.Wier，eds.)，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，pages 97-115，1994]。GK表現(xiàn)出半最高活性時的葡萄糖濃度是大約8mM。
另外三種己糖激酶在低得多的濃度被葡萄糖飽和(＜1mM)。因此，在含有碳水化合物的進餐過后，隨著從空腹(5mM)到餐后(約10-15mM)血液中葡萄糖濃度水平的升高，通過GK途徑的葡萄糖通量也升高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，and Granner，D.K.inAniz.Rev.Nittritioyi Vol.13 (R.E.Olson，D.M.Bier，and D.B.McCormick，eds.)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，pages 463-496，1993]。這些10年前的發(fā)現(xiàn)促成了這樣的假說GK在β-細胞和肝細胞中發(fā)揮葡萄糖感受器的作用(Meglasson，M.D.and Matschinsky，F(xiàn).M.Amer.J.Physio.246，E1-E13，1984)。近些年來，對轉基因動物的研究工作已經(jīng)證實GK的確在全身葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要的作用。不表達GK的動物在出生后數(shù)天內(nèi)死亡，伴隨有嚴重的糖尿??；而過表達GK的動物則具有增高的葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F(xiàn).等，F(xiàn)ASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通過GK在β-細胞中與增加的胰島素分泌相關聯(lián)，并且在肝細胞中與增加的糖原沉積且可能與降低的葡萄糖產(chǎn)生相關聯(lián)。
II型年輕人成熟期發(fā)病的糖尿病(MODY-2)是由GK基因中功能缺失的突變所引起的，這一發(fā)現(xiàn)提示GK在人類中同樣作為葡萄糖感受器發(fā)揮作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，Biochem.J.309，167173，1995)。通過對表達具有增強酶活性的突變型GK的患者進行鑒定，提供了支持GK在人類葡萄糖代謝調(diào)控中起重要作用的另外證據(jù)。這些患者表現(xiàn)出與不適當升高的血漿胰島素水平相關的空腹低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。雖然在大多數(shù)患有II型糖尿病的患者中沒有發(fā)現(xiàn)GK基因的突變，但是活化GK并因此增加GK感受器系統(tǒng)靈敏性的化合物，仍然在治療所有II型糖尿病的高血糖性狀中有用。葡萄糖激酶活化劑會增加β-細胞和肝細胞中的葡萄糖代謝通量，這將與胰島素分泌增加相關聯(lián)。這樣的制劑將對治療II型糖尿病有用。
本發(fā)明提供了一種化合物或者其藥用鹽，該化合物包含化學式I-0的酰胺， 其中M是 或者 Q是 或者 R1是具有1-3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R5是鹵素，優(yōu)選是Cl或者F；R6是鹵素，優(yōu)選是Cl或者F；W是O，S或者NH；每個Y獨立為CH或者N；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫、鹵素、或者具有1-3個碳原子的烷基砜；虛線共同代表雜環(huán)結構中的0或者2個另外的雙鍵。
在一個優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了一種化合物或其藥用鹽，該化合物包含化學式Ia、Ib、IIa或者IIb的酰胺 其中R1是具有1-3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫、鹵素、或者具有1-3個碳原子的烷基砜； W是O，S或者NH；或者 其中R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R5是鹵素，優(yōu)選是Cl或者F；R6是鹵素，優(yōu)選是Cl或者F； Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫、鹵素、或者具有1-3個碳原子的烷基砜；W是O，S或者NH；或者 其中R1是具有1-3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；每個Y獨立為CH或者N；虛線共同代表雜環(huán)結構中的0或者2個另外的雙鍵；或者 其中R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R5是鹵素，優(yōu)選是Cl或者F；R6是鹵素，優(yōu)選是Cl或者F；每個Y獨立為CH或者N；虛線共同代表雜環(huán)結構中的0或者2個另外的雙鍵。
在化學式I-0、Ia、Ib、IIa或者IIb中，*代表不對稱碳原子?；瘜W式I-0、Ia、Ib、IIa或者IIb的化合物可以作為外消旋物存在或者以所示不對稱碳原子處的“R”構型存在。優(yōu)選的化合物是分離出的“R”對映體。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，化學式I-0、Ia、Ib、IIa或者IIb的化合物在體外激活葡萄糖激酶。在II型糖尿病治療中，葡萄糖激酶活化劑對于增加胰島素分泌是有用的。
本發(fā)明還涉及包含化學式I-0的化合物的藥物組合物及其藥用載體和/或佐劑。另外，本發(fā)明涉及這些化合物作為治療學活性物質(zhì)的應用以及它們在用于II型糖尿病的治療或預防藥物的制備中的應用。本發(fā)明還涉及化學式I-0的化合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及一種用于預防或者治療II型糖尿病的方法，該方法包括將化學式I-0的化合物給予人或動物。
在I-0、Ia、Ib、IIa或者IIb的優(yōu)選實施方案中，R3是環(huán)戊基。
在化學式I-0、IIa和IIb中，虛線共同代表在雜環(huán)中的0或者2個、優(yōu)選為2個另外的雙鍵。作為實例，在3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺中，雜環(huán)中有兩個另外的雙鍵。
在化學式Ia和IIa的某些優(yōu)選的酰胺中，R1是CH3，R2是H。這些酰胺的實例是N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺和3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化學式Ia和IIa的另外的優(yōu)選酰胺中，R1是SO2CH3并且R2是鹵素。這些酰胺的實例是N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；和2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化學式Ia和IIa的另外的優(yōu)選酰胺中，R1是CH3并且R2是CN。這些酰胺的實例是N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；和2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化學式Ia和IIa的其它優(yōu)選酰胺中，R1是CH3并且R2是CF3。這些酰胺的實例是3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；和N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。
在化學式Ia和IIa的另外的優(yōu)選酰胺中，R1是CH3并且R2是NO2。這些酰胺的實例是N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-丙酰胺；N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-丙酰胺和3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化學式Ia和Ib的某些酰胺中，W是O。這些酰胺的實例包括N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；和N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺。
在化學式Ia和Ib的某些其它酰胺中，W是S。這些酰胺的實例包括N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基丙酰胺；和N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺。
在化學式Ia和Ib的其它酰胺中，W是NH。這些酰胺的實例包括N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)丙酰胺；和N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺。
在化學式Ia和Ib的其它酰胺中，Z是-CH＝CR4-CH＝CH-并且R4是鹵素、甲基砜或者乙基砜。這些酰胺的實例包括3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺；和3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺?；?苯并噻唑-2-基)-丙酰胺。
在化學式Ib和IIb的某些優(yōu)選酰胺中，R5和R6都是Cl或者R5和R6都是F。最優(yōu)選地，R5和R6都是Cl。
在化學式IIa和IIb的某些酰胺中，Y都是CH。這些酰胺的實例包括3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；和3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化學式IIa和IIb的某些優(yōu)選酰胺中，至少一個Y是N。
在化學式IIa和IIb的其它酰胺中，虛線共同地代表2個另外的雙鍵。這些酰胺的實例包括3-環(huán)戊基2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；和3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化學式IIa和IIb的其它酰胺中，虛線共同地代表0個另外的雙鍵。
在化學式I-0、Ia、Ib、IIa和IIb的化合物中，取代基R3優(yōu)選是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。在化學式I-0、Ia、和IIa的化合物中，取代基R1優(yōu)選是甲基。在化學式I-0、Ib和IIb的化合物中，取代基R5和R6優(yōu)選是氯。在化學式I-0、IIa和IIb的化合物中，優(yōu)選的取代基Y是CH并且虛線優(yōu)選共同地代表雜環(huán)結構中2個另外的雙鍵。
在一個優(yōu)選的實施方案中，在化學式I-0的化合物中，M是 或者 Q是 或者 R1是甲基；R2是氫，鹵素，硝基，氰基，或全氟代甲基；R3是環(huán)戊基；R5和R6是Cl；W是O，S或NH；每個Y是CH；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫，鹵素，或甲磺酰；虛線共同地代表雜環(huán)結構中的2個另外的雙鍵；和*表示不對稱碳原子。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在化學式Ia的化合物中，R1是甲基；R2是氫，鹵素(優(yōu)選為氯或溴)，硝基，氰基，或全氟代甲基；R3是環(huán)戊基Z是-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫；W是O，S或NH；和*表示不對稱碳原子。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在化學式Ib的化合物中，R3是環(huán)戊基；R5和R6是Cl；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫，鹵素(優(yōu)選為氟)，或甲磺酰；W是O，S或NH；和*表示不對稱碳原子。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在化學式IIa的化合物中，R1是甲基；R2是氫，鹵素(優(yōu)選為氯或溴)，硝基，氰基，或全氟代甲基；R3是環(huán)戊基；Y是CH；虛線共同地代表雜環(huán)結構中的2個另外的雙鍵；和*表示不對稱碳原子。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在化學式IIb的化合物中，R3是環(huán)戊基；R5和R6是Cl；Y是CH；虛線共同地代表雜環(huán)結構中的2個另外的雙鍵；和*表示不對稱碳原子。
依照本發(fā)明的優(yōu)選化合物選自N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，和3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，和2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
除非另外指出，這里使用的術語“鹵素(halogen)”和“鹵素(halo)”指的是所有4種鹵素即氟，氯，溴，和碘。優(yōu)選的鹵素是氯。
在本申請的全文中，術語“低碳烷基”同時包括具有1-8個碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基，優(yōu)選具有1-3個碳原子的烷基例如甲基、乙基、異丙基，優(yōu)選甲基。
這里使用的術語“芳基”表示單環(huán)芳烴基和多環(huán)芳基，單環(huán)芳烴基例如苯基、甲苯基等，其可以是未被取代的或者是被鹵素、硝基、低碳烷基或者低碳烷氧基取代基取代的；多環(huán)芳基例如萘基，蒽基，和菲基，其可以是未被取代的或者是被一種或者多種前述的基團所取代的。優(yōu)選的芳基是被取代的和未被取代的單環(huán)芳基，特別是苯基。
這里使用的術語“低碳烷氧基”包括具有1-7個碳原子的直鏈和支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
這里使用的術語“低碳鏈烷酸”表示含有2-7個碳原子的低碳鏈烷酸，例如丙酸、乙酸等等。
這里使用的術語“芳?；北硎痉枷闼?aroic acids)，其中的芳基如前所定義，去除了COOH部分的氫基。優(yōu)選的芳?；潜郊柞！?br> 這里使用的術語“低碳烷基硫”指的是如上定義的烷基，其中硫基結合到該分子的剩余部分。
這里使用的術語“低碳烷基磺?；敝傅氖侨缟隙x的烷基，其中磺?；Y合到該分子的剩余部分。
這里使用的術語“環(huán)烷基”指的是含有2-10個碳原子、優(yōu)選3-7個碳原子的飽和烴環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)戊基。
這里使用的術語“低碳烷氧基”包括具有1-7個碳原子的直鏈和支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
在反應過程中，將會通過常規(guī)的可水解的酯或者醚保護基團來保護各種官能團如游離羧酸或者羥基。這里使用的術語“可水解的酯或者醚保護基團”指的是任何常規(guī)用于保護羧酸或醇的酯或者醚，它們可以被水解產(chǎn)生各自的羥基或者羧基。用于那些目的的典型酯基團是這樣的基團，其?；糠盅苌诘吞兼溚樗?、芳基低碳鏈烷酸、或者低碳鏈烷二羧酸。可以被用來形成這些基團的活化的酸是酸酐、酸性鹵化物，優(yōu)選衍生自芳香酸或者低碳鏈烷酸的酸性氯化物或者酸性溴化物。酸酐的實例是衍生于一元羧酸如乙酸酐，苯甲酸酐、和低碳鏈烷二羧酸酸酐如琥珀酐、以及優(yōu)選的氯甲酸酯如三氯和乙基氯甲酸酯的酸酐。用于醇的合適的醚保護基團是例如四氫吡喃基醚如4-甲氧基-5，6-二羥基-2H-吡喃基醚。其它的醚是芳?；谆讶绫郊谆?、二苯甲基或三苯甲基醚，或者α-低碳烷氧基低碳烷基醚如甲氧基甲基或烯丙基醚，或者烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚。
術語“氨基保護基團”指的是任何常規(guī)的、可以被斷裂形成游離氨基的氨基保護基團。優(yōu)選的保護基團是在肽合成中使用的常規(guī)氨基保護基團。尤其優(yōu)選的是那些在pH約2.0-3.0的溫和酸性條件下可斷裂的氨基保護基團。特別優(yōu)選的氨基保護基團是叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、苯甲基氨基甲酸酯(CBZ)、和9芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
這里使用的“藥用鹽”包括任何有機或者無機藥用酸的鹽，藥用酸例如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等等。術語“藥用鹽”還包括任何藥用堿鹽例如胺鹽、三烷基胺鹽等等。本領域的技術人員通過使用標準技術可以非常容易地形成這些鹽。
通過下面的反應方案，可以從化學式V的化合物開始制備化學式Ia、Ib、IIa和IIb的化合物
反應方案 其中R11是Cl、F或者1-3個碳原子的烷基砜，當R11是Cl或F時R12是Cl或者F，當R11是烷基砜時R12是氫，鹵素，硝基，氰基，或者全氟代甲基；R3，W，和Y如上，虛線代表雜環(huán)中的0或者2個另外的雙鍵，當虛線代表0個另外的雙鍵時R14是氫，當虛線代表2個另外的雙鍵時，R14是氫，鹵素，或者具有1-3個碳原子的烷基砜，R15是可水解的酯基團，和X是鹵素原子，優(yōu)選Br或者I。
已知其中R12是氫并且R11是巰基(4-巰基苯乙酸)，甲硫基(4-甲硫基苯乙酸)，或者甲磺酰(4-甲磺酰苯乙酸)的化學式V的羧酸。已知其中R11和R12都是氯或者氟(分別為3，4-二氯苯乙酸和3，4-二氟苯乙酸)的化學式V的羧酸。同樣已知其中R11是氟并且R12是氯的化學式V的羧酸(3-氯-4-氟苯乙酸)。如果需要其它化學修飾以在R11和R12產(chǎn)生所需的取代基，那么可以使用任何常規(guī)的酯化方法將羧酸轉換成相應的低碳烷基醇的酯。
迄今為止所有的反應都是在化學式VI或者VIII的羧酸的低碳烷基酯上進行的，或者可以是在化學式V或者IX的羧酸本身上進行的。
如果需要生產(chǎn)其中R11是氯且R12是氟的化學式V的化合物，那么可以將可通過商業(yè)途徑獲得的4-氯-3-氟苯甲酸用作起始材料。在反應順序中，4-氯-3-氟苯甲酸首先被轉換成相應的酰基氯?？梢岳脤Ⅳ人徂D換成?；鹊娜魏纬Ｒ?guī)方法來實現(xiàn)該轉換。隨后通過將?；u轉換成增加了一個碳原子的羧酸的Amdt-Eistert合成反應，將此?；入S后轉換成相應的4-氯-3-氟苯乙酸(見例如Skeean，R.W.；Goel，O.P.Synthesis1990，628)。
如果需要生產(chǎn)其中R12是氫且R11是低碳烷基磺?；幕瘜W式V的化合物，那么可以將已知的4-巰基苯乙酸用作起始材料。可以通過常規(guī)方法(例如，用烷基鹵)將其中R12是氫且R11是巰基的化學式V的化合物烷基化成化學式V相應的低碳烷基硫化合物。隨后可以通過氧化作用將此低碳烷基硫化合物轉換成化學式V相應的低碳烷基磺?；衔??？梢岳萌魏螌⑼榛蛉〈趸上鄳炕某Ｒ?guī)方法來實現(xiàn)此氧化作用。
另一方面，如果需要生產(chǎn)其中R12是三氟甲基且R11是低碳烷基磺?；幕瘜W式V的化合物，那么可以將已知的4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸用作起始材料。在此反應中，可以利用任何用低碳烷基硫親核取代芳族氟基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換(見例如，Boswell，G.E.；Licause，J.F.J.Org.Chem.1995，6592；Sheikh，Y.M.等J.Org.Chem.1982，4341；Brown，F(xiàn).C.等J.Org.Chem.1961，4707)。一旦可以得到其中R12是三氟甲基且R11是低碳烷基硫的化學式V的化合物，可以通過使用常規(guī)的氧化步驟，將它們轉換成相應于化學式V的、其中R12是三氟甲基且R11是低碳烷基磺酰基的化合物。
如果需要生產(chǎn)其中R12是溴且R11是低碳烷基磺酰基的化學式V的化合物，那么可以將其中R12是氫且R11是低碳烷基硫的化合物、如上所述生產(chǎn)的化合物用作起始材料。可以將其中R12是氫且R11是低碳烷基硫的化學式V的苯乙酸衍生物溴化?？梢岳萌魏纬Ｒ?guī)的芳族溴化方法來實現(xiàn)此轉換(見例如，Wrobel，J.等J.Med.Chem.1989，2493)。一旦可以得到其中R12是溴且R11是低碳烷基硫的化學式V的化合物，可以通過氧化作用，將它們轉換成相應于化學式V的、其中R12是溴且R11是低碳烷基磺?；幕衔??？梢岳萌魏螌⑼榛蛉〈趸上鄳炕某Ｒ?guī)方法來實現(xiàn)此轉換。
另一方面，如果需要生產(chǎn)其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺酰基的化學式V或VI的化合物，那么可以將已知的4-氯-3-硝基苯基乙酰胺用作起始材料。在此反應順序中，可以利用任何將初始氨甲酰轉換成羧酸或羧酸酯的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換(見例如，Greenlee，W.J.；Thorsett，E.D.J.Org.Chem.，1981，5351)。隨后可以將這些化合物轉換成其中R12是硝基且R11是低碳烷基硫的化學式V或VI的化合物?？梢岳萌魏斡玫吞纪榛蛴H核取代芳族氯基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換(見例如，Testaferri，L.等Synthesis 1983，751)。一旦可以得到其中R12是硝基且R11是低碳烷基硫的化學式V或VI的化合物，可以通過使用常規(guī)的氧化步驟，將它們轉換成相應于化學式V或VI的、其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺?；幕衔??？梢岳萌魏螌⑼榛蛉〈趸上鄳炕某Ｒ?guī)方法來實現(xiàn)此轉換。另一方面，如果需要從其中R12是硝基且R11是氯的化學式V或VI的化合物直接生產(chǎn)其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺?；幕瘜W式V或化學式VI的化合物，那么可以利用任何用低碳鏈烷亞磺酸鹽(例如甲烷亞磺酸鈉)親核取代芳族氯基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換(見例如，Ulman，A.；Urankar，E.J.Org.Chem.，1989，4691)。
如果需要生產(chǎn)其中R12是氯且R11是低碳烷基磺?；幕瘜W式V的化合物，那么可以將已知的2-氯苯硫酚用作起始材料。在此反應順序中，可以通過常規(guī)的方法(例如用低碳烷基鹵)來將巰基烷基化成相應的2-氯-1-低碳烷基硫代苯。隨后可以將這些化合物轉換成相應的3氯-4-(低碳烷基硫)-苯基乙酸。首先，通過Friedel-Crafts?；饔?，使用(低碳烷基)草酰氯(例如甲基草酰氯或者乙基草酰氯)來?；?-氯-1-低碳烷基硫代苯，以在低碳烷基硫官能團的鄰R11位產(chǎn)生β-酮羧酸酯。接下來通過任何常規(guī)方法來將該β-酮羧酸酯水解，以將β-酮羧酸酯轉換成β-酮羧酸。所得到的β-酮羧酸的Wolff-Kisner還原，會產(chǎn)生其中R12是氯且R11是低碳烷基硫的化學式V的化合物(見例如，Levine，S.D.J.Med.Chem.1972，1029 for a similar reaction sequence)。隨后可以通過氧化作用將此低碳烷基硫化合物轉換成化學式V相應的低碳烷基磺?；衔?。可以利用任何將烷基硫取代基氧化成相應砜基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換。
另一方面，如果需要生產(chǎn)其中R12是氰基且R11是低碳烷基磺?；幕瘜W式V的化合物，那么可以如前所述由其中R12是溴且R11是低碳烷基磺?；幕衔飦碇苽溥@些化合物。可以利用任何用氰基轉移劑(例如氰化酮(I))親核取代芳族溴基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換。此轉換可以發(fā)生在化學式V的化合物被轉換成化學式I和II化合物的之前或者之后。
如果需要生產(chǎn)其中R12是氟且R11是低碳烷基磺?；幕瘜W式V的化合物，那么可以如前所述由其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺?；幕衔飦碇苽溥@些化合物。首先將芳族硝基取代基轉換成芳族氨基?？梢岳萌魏螌⑾趸€原成氨基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此反應。隨后可以將氨基轉換成氟基以產(chǎn)生其中R12是氟且R11是低碳烷基磺?；幕瘜W式V的化合物?？梢岳萌魏螌⒎甲灏被D換成芳族氟的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換(見例如，Milner，D.J.Synthetic Commun.1992，73；Fukuhara，T.等J.Fluorin Chem.1991，299)。此轉換可以發(fā)生在化學式V的化合物被轉換成化學式I或II化合物的之前或者之后。
對于使用化學式VII的烷基鹵的烷基化反應，可以將化學式V的羧酸直接烷基化，或者使用任何常規(guī)酯化方法首先將其轉換成化學式VI相應的低碳烷基醇的酯并隨后對其進行烷基化。在反應方案的烷基化步驟中，化學式VII的烷基鹵與化學式V的化合物反應產(chǎn)生化學式IX的化合物、或者與化學式VI反應產(chǎn)生化學式VIII的化合物。化學式V和VI的化合物代表具有一個α碳原子的有機酸和無機酸衍生物，而且化學式VII的化合物是烷基鹵，這樣使得在此羧酸的α碳原子發(fā)生烷基化作用。此反應通過任何烷基化羧酸的α碳原子或者羧酸的低碳烷基酯的常規(guī)方法進行。通常，在這些烷基化反應中，烷基鹵與乙酸的二價陰離子或者與產(chǎn)生于乙酸酯的陰離子反應?？梢酝ㄟ^使用強有機堿如二異丙胺鋰和正丁基鋰以及其它有機鋰堿來產(chǎn)生此陰離子。在該反應的進行中，在優(yōu)選從-80℃到大約-10℃的低溫下使用低沸點的醚溶劑例如四氫呋喃。但是，可以使用-80℃-室溫的任何溫度。
可以通過任何將羧酸酯轉換成酸的常規(guī)程序，將化學式VIII的化合物轉換成化學式IX的化合物。用化學式X或者XI的化合物、通過常規(guī)的肽偶合來縮合化學式IX的化合物，以分別生產(chǎn)化學式I或II的化合物。在此反應的進行中，可以利用任何用羧酸來縮合伯胺的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換。
化學式X的胺是與含有六個環(huán)原子的芳環(huán)稠合的五元雜芳環(huán)、或者是與飽和的六元烷環(huán)稠合的五元雜芳環(huán)。該五元雜芳環(huán)含有2個選自氧、硫、或者氮的雜原子，并且通過環(huán)碳原子與化學式I中所示的酰胺的胺相連。此五元雜芳環(huán)含有鄰接于連接環(huán)碳原子的第一氮雜原子，而且由W限定的其它雜原子可以是硫、氧或者氮。在稠合點上沒有雜原子。由化學式X限定的這些五元雜芳稠合環(huán)包括例如苯并噻唑，苯并噁唑，苯并咪唑，和四氫苯并噻唑。這些雜芳環(huán)通過環(huán)碳原子連接到酰胺基團以形成化學式I的酰胺。通過酰胺鍵連接形成化學式I的化合物的雜芳環(huán)的環(huán)碳原子，不能包含任何取代基。
化學式XI的胺是與含有六個環(huán)原子的芳環(huán)稠合的六元雜芳環(huán)、或者是與飽和的六元烷環(huán)稠合的六元雜芳環(huán)。該六元雜芳環(huán)含有1-3個氮雜原子，并且通過環(huán)碳原子與化學式II中所示的酰胺的胺相連。此六元雜芳環(huán)含有鄰接于連接環(huán)碳原子的第一氮雜原子，如果存在，Y限定其它氮雜原子的位置。在稠合點上沒有雜原子。由化學式XI限定的這些六元雜芳稠合環(huán)包括例如喹啉、喹唑啉、喹噁啉、苯并1，2，3三嗪和四氫喹啉。這些雜芳環(huán)通過環(huán)碳原子連接到酰胺基團以形成化學式II的酰胺。通過酰胺鍵連接形成化學式II的化合物的雜芳環(huán)的環(huán)碳原子，不能包含任何取代基。
所需的化學式X和XI氨基雜芳族化合物是可以通過商業(yè)途徑獲得的，或者可以通過已經(jīng)報道的文獻制備出來。
化學式I和II的化合物具有不對稱碳原子，-CH2R3基團和酰胺通過該碳原子相連。根據(jù)本發(fā)明，該基團的優(yōu)選立體構型是R。
如果需要生產(chǎn)化學式I和II的化合物的R或S異構體，那么可以通過任何常規(guī)的化學方法來分離這些化合物以得到所需的異構體。優(yōu)選的化學方法是將假麻黃堿作為用于化學式V的苯乙酸的不對稱烷基化的手性助劑(見例如，Myers，A.G.等J.Am.Chem.Soc.1997，6496)。為了形成所需的化學式IX的R酸，首先將1R，2R-(-)-假麻黃堿用作所需的假麻黃堿對映體，把其中R12是低碳烷基硫且R11為如上所述的化學式V的化合物轉換為假麻黃堿酰胺。可以利用任何將羧酸轉換成氨甲酰的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換?？梢杂猛榛u對該假麻黃堿酰胺進行高度非對映選擇性的烷基化作用，以提供相應于化學式IX的α取代的酰胺產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^常規(guī)的酸性水解法，將這些高度非對映富集的酰胺轉換為其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化學式IX的高度對映富集的R羧酸，以將氨甲酰轉換成羧酸。這些其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化學式IX的R羧酸，可以被轉換成其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化學式I和II的R異構體。在此反應的進行中，可以利用任何用羧酸來縮合伯胺的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換。一旦可以得到其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化學式I或II的化合物，可以通過氧化作用，將它們轉換成相應于化學式I和II的、其中R12是低碳烷基磺?；襌11是如上所述的化合物。可以利用任何將烷基硫取代基氧化成相應砜基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換。
另一方面，可以將其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化學式IX的化合物首先氧化成其中R12是低碳烷基磺?；襌1是如上所述的化學式IX的R化合物。可以利用任何將烷基硫取代基氧化成相應砜基的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換?？梢噪S后將這些化合物轉換成相應于化學式I和II的、其中R12是低碳烷基磺酰基且R11是如上所述的R化合物。在此反應的進行中，可以利用任何用羧酸來縮合伯胺的、沒有外消旋作用的常規(guī)方法來實現(xiàn)此轉換。
另一種生產(chǎn)化學式I和II的化合物的R或S異構體的方法，是將化學式IX的化合物與旋光性堿反應?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)的旋光性堿來進行分離。優(yōu)選的旋光性堿是旋光性胺堿如α甲基芐胺、喹寧、脫氫樅胺和α甲基萘胺。在此反應的進行中，可以使用任何在用旋光性有機胺堿分離有機酸中用到的常規(guī)技術。在分離步驟中，將化學式IX的化合物與旋光性堿在惰性有機溶劑介質(zhì)中反應，以產(chǎn)生具有化學式IX化合物的R和S這兩種異構體的旋光性胺的鹽。在這些鹽的形成過程中，溫度和壓力并不重要，這些鹽的形成可以在室溫和常壓下發(fā)生?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)方法如分級結晶來分開R和S鹽。在結晶后，通過使用酸的水解，可以以R和S構型將每一種鹽轉換成化學式IX的各自的化合物。優(yōu)選的酸是稀釋的含水酸，即約0.001N-2N的含水酸，例如含水的硫酸或者含水的鹽酸。在整個反應方案中始終執(zhí)行由此分離法產(chǎn)生的化學式IX的構型，以生產(chǎn)所需的化學式I和II的R或S異構體。
通過形成相應的非對映酯或者酰胺，也可以實現(xiàn)化學式IX化合物的外消旋物的分離?？梢酝ㄟ^將化學式IX的羧酸與手性醇或手性胺偶合來制備這些非對映酯或酰胺?？梢允褂萌魏螌Ⅳ人崤c醇或胺偶合的常規(guī)方法來進行此反應。隨后可以使用任何常規(guī)分離方法來分離化學式IX化合物的相應非對映體。而后可以將所得到的純的非對映酯或酰胺水解，以產(chǎn)生相應的純R或者S異構體?？梢允褂贸Ｒ?guī)已知的方法來執(zhí)行該水解反應，以水解酯或者酰胺而沒有外消旋作用。最后，使用任何相應于化學式IX化合物的低碳烷基酯的酶酯水解，同樣可以實現(xiàn)R和S異構體的分離(見例如，Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其引起相應手性酸和手性酯的形成?？梢酝ㄟ^從酯中分離酸的常規(guī)方法分離所述的酯和酸。在整個反應方案中始終執(zhí)行由此分離法產(chǎn)生的化學式IX的構型，以生產(chǎn)所需的化學式I和II的R或S異構體。
所有化學式Ia、Ib、IIa和IIb的化合物(包括實施例中列出的化合物)，通過生物活性實施例A中的步驟在體外將葡萄糖激酶活化。它們以這種方式增加了葡萄糖代謝的通量，引起胰島素分泌量的提高。因此，化學式Ia、Ib、IIa和IIb的化合物是用于增加胰島素分泌的葡萄糖激酶活化劑。
對下面的化合物進行了測試，并且當依照描述于生物學活性實施例B中的測定經(jīng)口服給予時，發(fā)現(xiàn)它們在體內(nèi)具有優(yōu)良的葡萄糖激酶活化劑活性N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺基于它們活化葡萄糖激酶的能力，可以將以上化學式I-0中的化合物用作II型糖尿病的治療藥物。因此，如前所述，包含化學式I-0化合物的藥物同樣是本發(fā)明的一個目的，這些藥物的生產(chǎn)方法同樣是本發(fā)明的目的，此方法包括例如通過將化學式I-0的化合物與藥用載體和/或助劑結合，將一種或者多種化學式I-0的化合物(如果需要，和一種或者多種其它治療學上有價值的物質(zhì))帶入到草藥給藥劑型(galenicaldministration form)中。
藥用組合物可以以例如片劑、糖衣片劑、糖錠、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳液或者懸液的形式經(jīng)口服給予。同樣可以直腸給予，例如使用栓劑；局部或者經(jīng)皮膚給予，例如使用膏劑、霜劑、凝膠劑或者溶液；或者使用例如可注射的溶液不經(jīng)腸道給予，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)注射或者經(jīng)皮給予。另外，可以通過舌下或者作為氣溶膠、以例如噴涂的形式個月。關于片劑、糖衣片劑、糖錠或者硬明膠膠囊的制備，可以將本發(fā)明的化合物與藥學上惰性的、無機或者有機的賦形劑混合。片劑、糖錠或者硬明膠膠囊的合適的賦形劑的實例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或者硬脂酸或其鹽。用于軟明膠膠囊的合適的賦形劑包括例如植物油、蠟、脂肪、半固體或者液體多元醇等；但是根據(jù)這些活性組分的性質(zhì)，實際情況可能是軟明膠膠囊根本不需要賦形劑。關于溶液和糖漿的制備，可以使用的賦形劑包括例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖和葡萄糖。關于可注射的溶液，可以使用得賦形劑包括例如水、乙醇、多元醇、甘油、和植物油。關于栓劑，和局部或者經(jīng)皮施用，可以使用的賦形劑包括例如天然或者硬化油、蠟、脂肪和半固體或者液體多元醇。所述的藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、添味劑、用于滲透壓變化的鹽、緩沖劑、涂層劑或者抗氧化劑。如前所述，它們還可以含有其它治療學上有價值的制劑。前提條件是在所述制劑的制造中使用的所有助劑是無毒的。
優(yōu)選的給藥形式是靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或者口服，最優(yōu)選的是口服。以有效量給予化學式I-0化合物的給藥劑量，取決于具體活性組分的性質(zhì)、患者的年齡和需要量、和施用方式。通常，采用的劑量是大約1-100mg/kg體重/天。
從下面的實施例中可以更好地離解本發(fā)明，這些實施例的目的是為了闡明，而不是為了限制在后附權利要求中限定的本發(fā)明。合成實施例將二異丙胺(13.36mL，101.89mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液在氮氣氛中冷卻到-78℃，隨后用2.0M的正丁基鋰的己烷(51mL，101.89mmol)溶液對其進行處理。在-78℃下攪動該反應混合物15分鐘，此時通過套管緩慢地加入3，4-二氯苯乙酸(9.08g，44.3mmol)的四氫呋喃(60mL)和六甲基磷酰胺(20mL)。在-78℃攪動此亮黃溶液1小時，此時通過套管加入碘甲基環(huán)戊烷(11.17g，53.2mmol)的六甲基磷酰胺(10mL)溶液。在-78℃攪動此反應混合物1小時。隨后將此反應混合物升溫到25℃并在此溫度下攪動14小時。而后通過滴加1N的鹽酸水溶液將此反應混合物酸化到pH＝2，并用乙酸乙酯提取(3×50mL)。在硫酸鈉上干燥組合的有機層、過濾、并在真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，氯仿而后99/1氯仿/甲醇)提供了作為白色固體的3-環(huán)戊基-2-(3，4二氯苯基-丙酸(10.28g，81％)C14H16Cl2O2(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是286.0527，實測值是286.0534。
將3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(50mg，0.17mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(83mg，0.19mmol)，三乙胺(0.048mL，0.34mmol)，和2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑(40mg，0.26mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在25℃攪拌14小時。隨后用水和乙酸乙酯稀釋該反應混合物，分離層。用1N的鹽酸水溶液，飽和的氯化鈉水溶液，和水順序清洗該有機層。將該有機層在硫酸鎂上干燥，過濾，并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為白色固體的3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基)-丙酰胺(56mg，79％)mp 170-171℃；C21H24Cl2N2OS(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是422.0986，實測值是422.0982。
用30％的過氧化氫水溶液(2.1mL)和氫氧化鋰(394mg，9.4mmol)處理冷卻到0℃的3-[3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-4(S)異丙基噁唑烷-2-酮(1.88g，4.72mmol)的四氫呋喃(73mL)和水(22mL)溶液。在0℃將該反應攪動1小時。此時，用飽和的亞硫酸鈉水溶液(16mL)結束反應，隨后加入0.5N的碳酸氫鈉水溶液(50mL)。在真空中去除四氫呋喃。用水(40mL)稀釋剩余物并用二氯甲烷(3×20mL)提取。而后用5N的鹽酸水溶液將此含水層酸化到pH＝2，并用乙酸乙酯提取(4×25mL)。而后在硫酸鈉上干燥組合的有機層、過濾、并在真空中濃縮，以提供作為白色固體的3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)丙酸(928mg，70％)mp 75.1-78.3℃；[α]23589＝-50.3°(c＝0.100，氯仿)；C14H16Cl2O2(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是286.0527，實測值是286.0535。
將三苯基膦(274mg，1.04mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液冷卻到0℃并隨后用N-丁二酰亞胺(211mg，1.18mmol)處理。在0℃攪動所得到的褐-紫色的混合物5分鐘，直到反應混合物被均化。隨后用3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(200mg，0.70mmol)處理該反應混合物。將所得到的反應混合物在0℃攪動20分鐘并隨后升溫到25℃，在此溫度下攪動30分鐘。而后用2-氨基苯并噻唑(157mg，1.04mmol)和吡啶(0.17mL，2.09mmol)處理該反應混合物，并在25℃下攪動該反應混合物20小時。用水(15mL)稀釋所得到的反應混合物，并用二氯甲烷(3×15mL)提取。在硫酸鈉上干燥此組合的有機層、過濾、并在真空中濃縮。Biotage色譜(FLASH 40S，硅石，85/15己烷/乙酸乙酯)提供了作為黃色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(221mg，76％)[α]23589＝-42.4°(c＝0.092，氯仿)；C21H20Cl2N2OS(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是418.0673，實測值是418.0672。
用N，N-二異丙基乙胺(0.45mL，4.88mmol)在25℃處理3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(按照實施例1所示制備，0.213g，0.74mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(0.434g，0.98mmol)，和2氨基-6-甲烷磺?；讲⑧邕?0.219g，0.96mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。將反應混合物在25℃攪動14小時。隨后用水(10mL)稀釋并用二氯甲烷(3×10mL)提取。順次使用水(1×10mL)，1N的氫氧化鈉水溶液(1×10mL)，1N的鹽酸水溶液(1×10mL)，和飽和的氯化鈉水溶液(1×10mL)清洗組合的有機層。在硫酸鈉上干燥該有機層，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)提供了作為白色固體的3-環(huán)戊基-2-(3，4二氯苯基-N-(6-甲烷磺?；?苯并噻唑-2-基)-丙酰胺(0.296g，80％)。
將3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺酰-苯基)丙酸(2.54g，9.60mmol)的甲酸(7mL)冷卻到0℃，并隨后用30％的過氧化氫水溶液(8.3mL，20.0mmol)處理。將所得到的溶液升溫到25℃并在此溫度下攪動1小時。而后將反應重新冷卻到0℃，并通過加入水(30mL)來沉淀產(chǎn)物。將此固體濾掉并干燥，以提供純的、作為無需進一步純化就可使用的白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；交?2.48g，87％)mp 154-159℃；C15H20O4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是296.1082，實測值是296.1080。
將3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酸(50mg，0.17mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(119mg，0.27mmol)，三乙胺(70gL，0.51mmol)，和2-氨基苯噻唑(41mg，0.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在25℃的氮氣氛中攪動2.33小時。反應混合物被分隔在水和二氯甲烷之間。順次用1N的鹽酸水溶液(1×10mL)，水(1×10mL)，和飽和的氯化鈉水溶液(1×10mL)清洗該有機層。用硫酸鎂干燥該有機層，過濾，并在真空中濃縮。Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為白色固體的N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺(48mg，66％)mp 206-209℃；C22H24N2O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是428.1228，實測值是428.1233。(B)以類似的方式，得到了從3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酸和2-氨基苯并咪唑作為白色固體的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺C22H25N3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是411.1615，實測值是411.1617。
從3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酸和2-氨基苯并噁唑作為白色固體N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺mp216-220℃；C22H24N2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是412.1458，實測值是412.1456。
將N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(R)-(4-甲基磺?；?苯基)-丙酰胺(152mg，0.40mmol)的甲酸(0.48mL)和四氫呋喃(1mL)溶液冷卻到0℃，隨后用30％過氧化氫水溶液(0.22mL，2.0mmol)處理。將所得到的溶液升溫到25℃，在此溫度下攪動19小時。將反應混合物在真空下濃縮并通過Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，2％甲醇/氯仿)純化以提供作為黃色固體的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(R)-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺(103mg，63％)mp 230-232℃；[α]23589＝-84.8°(c＝0.033，氯仿)；C22H25N3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是411.1617，實測值是411.1632。
將N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺(157mg，0.40mmol)的甲酸(0.48mL)和四氫呋喃(1mL)溶液冷卻到0℃并隨后用30％的過氧化氫水溶液(0.22mL，2.0mmol)處理。將所得到的溶液升溫到25℃，在此溫度下攪動19個小時。隨后將此反應在真空中濃縮并通過Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，3/2己烷/乙酸乙酯)純化以提供作為白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺(48 mg，28％)mp 100-105℃；[α]23589＝-48.6°(c＝0.035，氯仿)；C22H24N2O3S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是428.1224，實測值是428.1228。
將(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-氧-乙酸甲酯(61.7g，252mmol)的甲苯(120mL)溶液在50℃下加熱。隨后通過滴液漏斗用3M的氫氧化鈉水溶液(105mL，313mmol)滴定處理加熱的溶液，小心地將溫度控制在60℃以下。在添加結束以后，將反應混合物在50℃另攪動1.5小時，其間開始形成黃色沉淀。此后，去除熱量，用濃鹽酸(10.6mL，290mmol)滴定處理此熱溶液。使所得到的反應混合物冷卻到25℃并隨后在25℃攪動16小時。過濾此固體并隨后用水(50mL)和甲苯(50mL)清洗。通過抽吸器干燥1小時并隨后在高真空下干燥脫水以提供作為白色固體的(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-氧-乙酸(57.22g，98％)mp 166℃(dec)；C9H7ClSO3(M+Na)+的FAB-HRMS m/e的計算值是252.9702，實測值是252.9700。
將裝備有機械攪拌器的反應燒瓶充滿水合肼(8.5mL，273mmol)。將此水合肼冷卻到-50℃并用(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-氧-乙酸(12.6g，54.6mmol)以一個部分進行處理。接下來發(fā)生將溫度升高的放熱。將所得到的白色乳狀混合物隨后加熱到80℃。達到80℃后，去除加熱體，用一個部分的氫氧化鉀(2.09g，31.7mmol)處理反應混合物。觀察到放熱現(xiàn)象。將反應在25℃下攪動直到反應溫度冷卻回80℃。此時，加入另一部分氫氧化鉀(2.09g，31.7mmol)。又一次觀察到放熱現(xiàn)象，將所得到的反應混合物的溫度冷卻回80℃。一旦到達80℃，將第三部分氫氧化鉀(2.09g，31.7mmol)加入到反應混合物中。又一次觀察到放熱現(xiàn)象，在冷卻回80℃后，加入最后的第四部分氫氧化鉀(2.09g，31.7mmol)。此時，用加熱體將反應混合物在100℃加熱16小時。將所得到的均勻的反應混合物冷卻到25℃并隨后用水(12mL)稀釋。隨后將反應混合物轉移到分液漏斗中，用另外水(12mL)和乙醚(40mL)清洗。分離層，將含水層轉移到燒瓶中。用水(2×15mL)提取此有機層。將含水有機層合并并用庚烷(20mL)處理，劇烈攪動所得到的反應混合物。而后用濃鹽酸(26mL)滴定處理此攪動的溶液30分鐘，同時用冰浴將溫度保持在50℃以下。形成了混濁的懸液，將此懸液在25℃攪動3小時。通過過濾收集所形成的固體并隨后用1N的鹽酸水溶液(2×6mL)，庚烷(1×12mL)，和庚烷/7醚(15mL，4∶1)溶液順次地對其進行清洗。在高真空下干燥所得到的作為灰白色固體的(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-乙酸(10.48g，89％)mp 105.6-108.4℃；C9H9ClSO2(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是216.0012，實測值是216.0022。
用濃硫酸(1mL)緩慢地處理(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-乙酸(8.00g，36.92mmol)的甲醇(200mL)溶液。將所得到的反應混合物在回流狀態(tài)下加熱過夜。將此反應混合物冷卻到25℃并在真空下濃縮以去除甲醇。用乙酸乙酯(50mL)溶解所得到的殘余物。用水(1×50mL)清洗有機層。進一步用乙酸乙酯(3×20mL)提取該水層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)清洗此組合的有機層。隨后用硫酸鈉干燥此有機層、過濾并在真空中濃縮，以提供作為黃色油的、不需要進一步純化即可使用的(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，85.5％)C10H11ClO2S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是230.0168，實測值是230.0166。
將二異丙基胺(4.86mL，34.70mmol)的干燥四氫呋喃(212.3mL)溶液冷卻到-78℃并隨后用2.5M的正丁基鋰的己烷(13.88mL，34.70mmol)溶液處理。將所得到的反應混合物在-78℃攪動15分鐘并隨后用(3-氯-4甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，31.55mmol)的干燥四氫呋喃(23.6mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(9.43mL)溶液緩慢地進行處理。將所得到的亮黃色溶液在-78℃攪動1小時，此時，緩慢地添加碘甲基環(huán)戊烷(7.95g，37.86mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6四氫-2(1H)-嘧啶酮(7.08mL)溶液。將反應混合物升溫到25℃并在此溫度下攪動過夜。隨后用飽和的氯化銨水溶液(20mL)抑制反應混合物，分離層。用乙酸乙酯(3×20mL)提取該含水層。用硫酸鈉干燥此組合的有機層，過濾，并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)提供了作為無色油的2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(5.74g，58.1％)。
用氫氧化鉀(4.35g，77.50mmol)的水(25.2mL)溶液處理2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(4.85g，15.50mol)的乙醇(108mL)溶液。將反應混合物在25℃下攪動3小時。隨后將反應混合物在真空下濃縮以去除乙醇。用1N的鹽酸水溶液將所得到含水殘余物酸化到pH＝2并隨后用二氯甲烷(3×15mL)提取。用硫酸鈉隨后干燥組合的有機層、過濾并在真空下濃縮以提供作為白色固體的、不需要進一步純化即可使用的2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(4.14g，89.4％)。
將2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(4.14g，13.85mmol)的甲酸(7.08mL)溶液的混合物冷卻到0℃并隨后用30％過氧化氫水溶液(7.85mL)進行處理。加入四氫呋喃(4mL)以幫助溶解初始物質(zhì)。將所得到的反應混合物升溫到25℃并在此溫度下攪動過夜。將反應混合物隨后冷卻到0℃并用飽和的亞硫酸鈉水溶液緩慢地進行處理。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(3×20mL)中。將組合的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中濃縮以提供作為白色固體的(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(4.54g，99.1％)mp 123.9-126.2℃；C15H19ClO4S(M+H)+的FAB-HRMSm/e的計算值是331.0771，實測值是331.0776。
將三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液冷卻到0℃并隨后用N-溴丁二酰亞胺(183mg，1.03mmol)處理。將反應混合物在0℃攪動直到其均勻。隨后用2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(200mg，0.61mmol)處理所得到的淺紫色反應混合物。將所得到的反應混合物在0℃下攪動20分鐘并隨后升溫到25℃，在此溫度下攪動30分鐘。而后用2-氨基苯并噁唑(121mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.8mmol)處理該反應混合物，并在25℃下攪動16小時。隨后用水(15mL)稀釋反應混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。將組合的有機層在硫酸鈉上干燥、過濾、并在真空中濃縮。Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺粉色泡沫的N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(166mg，61％)C22H23ClN2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是446.1067，實測值是446.1077。
用30％的過氧化氫水溶液(2.0mL，18mmol)處理氫氧化鋰(215mg，9.0mmol)的水(2.8mL)溶液。隨后將此新鮮制備的過氧化氫鋰溶液冷卻到0℃并隨后緩慢地加入到4(R)-苯甲基-3-[2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰]噁唑烷-2-酮(2.20g，4.5mmol)的四氫呋喃(18mL)和水(5.8mL)的冷卻(0℃)溶液中。在0℃，1.5小時后，用1.5N的亞硫酸鈉水溶液(25mL)抑制此反應混合物，并隨后用水(150mL)稀釋。用乙醚(3×50mL)提取該含水層。隨后用1N的鹽酸水溶液將該含水層酸化到pH＝2并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。將組合的有機層用硫酸鈉干燥、過濾、并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯用1％乙酸)提供了作為白色固體的2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(1.26g，85％)mp106.1-108.8℃；[α]23589＝-43.0(c＝0.172，氯仿)；C15H19ClO4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值330.0692，實測值是330.0690。
將三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷卻到0℃并隨后用N-溴丁二酰亞胺(183mg，1.03mmol)處理。將反應混合物在0℃攪動直到其均勻。隨后用2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(200mg，0.61mmol)處理所得到的淺紫色反應混合物。將所得到的反應混合物在0℃下攪動20分鐘并隨后升溫到25℃，在此溫度下攪動30分鐘。隨后用2-氨基苯并噻唑(136mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.8mmol)處理該反應混合物，并在25℃下攪動16小時。隨后用水(15mL)稀釋反應混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。將組合的有機層在硫酸鈉上干燥、過濾、并在真空中濃縮。Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作為白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(205mg，73％)[α]23589＝-38.6°(c＝0.044，氯仿)；C22H23ClN2O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是462.0839，實測值是462.0839。
用溴(2.5mL，48.23mmol)緩慢地處理(4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，37.1mmol)的四氯化碳(150mL)溶液。在25℃攪動此反應混合物3小時，此時，薄層色譜法依舊顯示存在大量的起始材料。用更多的溴(2.5mL，48.23mmol)處理該反應混合物。在25℃攪動該反應混合物另1小時，并隨后用10％的亞硫酸氫鈉水溶液(200mL)終止反應。在真空中濃縮該反應混合物以去除四氯化碳。用乙酸乙酯(3×200mL)提取所得到的含水層。將組合的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺黃色油的(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(8.57g，84％)C10H11BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是273.9663，實測值是273.9661。
將二異丙基胺(4.8mL，34.27mmol)的干燥四氫呋喃(30mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10mL)溶液在氮氣氛下冷卻到-78℃，并隨后用2.5M的正丁基鋰的(13.8mL，34.27mmol)溶液處理。將所得到的反應混合物在-78℃下攪動30分鐘并隨后用(3-溴-4甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(8.57g，31.15mmol)的干燥四氫呋喃(30mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10mL)溶液進行滴定處理。將所得到的反應混合物在-78℃攪動1小時，此時，逐滴加入碘甲基環(huán)戊烷(7.85g，37.38mmol)的少量干燥四氫呋喃溶液。將反應混合物升溫到25℃，并在此溫度下攪動15小時。用水(300mL)抑制反應混合物，并隨后在真空下濃縮以去除四氫呋喃。用乙酸乙酯(3×150mL)提取剩余的水相。用飽和的氯化鈉水溶液(1×200mL)清洗組合的有機層、用硫酸鈉干燥、過濾、并在真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺黃色油的2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(9.20g，83％)C16H21BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是356.0446，實測值是356.0435。
將2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(9.20g，25.75mmol)的甲酸(30mL)溶液冷卻到0℃并隨后用30％的過氧化氫水溶液(15.0mL，386.25mmol)處理。將所得到的溶液升溫到25℃并在此溫度下攪動1.5小時。隨后添加附加量的30％的過氧化氫水溶液(5.0mL，43.00mmol)并且將反應在25℃攪動3小時。將反應重新冷卻到0℃，用飽和的亞硫酸氫鈉水溶液終止反應，而后用乙酸乙酯(2×300mL)提取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)清洗組合的有機層、用硫酸鈉干燥、過濾、并在真空中濃縮以提供作為無色膠的、不需進一步純化即可使用的2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(10.02g，100％)。C16H19BrO4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是388.0344，實測值是388.0343。
用氫氧化鋰(15.4g，515mmol)處理2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(10.02g，25.75mol)的甲醇(100mL)和水(100mL)溶液。在反應混合物在25℃攪動2小時。隨后將此反應混合物在真空下濃縮以去除甲醇。隨后用10％的鹽酸水溶液將該含水層酸化到pH＝2并隨后用乙酸乙酯(1×400mL)提取。用水(1×300mL)和飽和的氯化鈉水溶液(1×300mL)清洗該有機層。隨后在硫酸鈉上干燥該有機層、過濾、并且在真空中濃縮以提供作為白色固體的、可以不需要進一步純化即可使用的2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(9-58g，99％)mp 149-150℃；C15H19BrO4S(M+H)+的FAB-HRMS m/e的計算值是375.0266，實測值是375.0274。
將2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(100mg，0.266mmol)，三乙胺(110u，L，0.80mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(187mg，0.42mmol)，和2-氨基苯并咪唑(56mg，0.42mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在25℃下攪動1.5小時。反應混合物被分隔在水和二氯甲烷之間。順次用1N的鹽酸水溶液(1×10mL)，水(1×10mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×10mL)清洗有機層。而后用硫酸鎂干燥此有機層、過濾、并在真空中濃縮。Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，19/1氯仿/甲醇)提供了作為白色固體的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(69mg，53％)mp＞220℃；C22H24BrN3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是489.0722，實測值是489.0727。(B)以類似的方法，得到了從2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸和2-氨基苯并噻唑作為白色固體的N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺mp 165-168℃；C22H23BrN2O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是506.0333，實測值是506.0330。
從2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸和2-氨基苯并噁唑作為灰白色固體的N-苯并噁唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺mp 102-105℃；C22H23BrN2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是490.0562，實測值是490.0554。
用溴(1.74mL，33.84mmol)緩慢地處理(4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液。在25℃攪動此反應混合物4小時，此時，薄層色譜法依舊顯示存在大量的起始材料。用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)進一步處理該反應混合物。在25℃攪動該反應混合物另4小時，并隨后用10％的亞硫酸氫鈉水溶液(150mL)抑制反應混合物。在真空中濃縮該反應混合物以去除四氯化碳。用乙酸乙酯(3×150mL)提取所得到的含水層。將組合的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺黃色油的(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)(8.57g，84％)C10H11BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是273.9663，實測值是273.9661。
將二異丙基胺(3.4mL，24.38mmol)的干燥四氫呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(7mL)溶液在氮氣氛下冷卻到-78℃，并隨后用2.5M的正丁基鋰的己烷(9.8mL，24.38mmol)溶液處理。將反應混合物在-78℃下攪動30分鐘并隨后用(3-溴-4-甲磺酰苯基-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)的干燥四氫呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(7mL)溶液進行滴定處理。將所得到的反應混合物在-78℃下攪動1小時，此時滴加碘甲基環(huán)戊烷(5.59g，26.60mmol)的少量干燥四氫呋喃溶液。使反應混合物升溫到25℃并在此溫度下攪動15小時。用水(300mL)抑制該反應混合物并隨后在真空中濃縮以去除四氫呋喃。用乙酸乙酯(3×150mL)提取剩余的水相。用飽和的氯化鈉水溶液(1×200mL)清洗組合的有機層、用硫酸鈉干燥、過濾、并在真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺黃色油的2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)C16H21BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是356.0446，實測值是356.0435。
用3-氯過氧苯甲酸(57-86％等級，1.81g基于57％，5.99mmol)處理2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。在25℃下攪動此反應混合物3小時。在真空中濃縮此反應混合物以去除二氯甲烷。用乙醚(300mL)稀釋所得到的殘余物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(3×200mL)和飽和的氯化鈉水溶液(1×100mL)清洗有機相、用硫酸鈉干燥、過濾、并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為無色油的2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)C16H19BrO4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是388.0344，實測值是388.0343。
將2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(990.0mg，2.54mmol)和氰化銅(I)(273.3mg，3.05mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)的混合物在回流狀態(tài)下加熱4小時。使反應冷卻到25℃，對粗反應混合物進行直接純化，不作進一步的化學處理?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷，而后3/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為非常淺的黃色油的2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(646.5mg，76％)C17H21NO4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是335.1191，實測值是335.1185。
將2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(4.84g，14.4mol)的四氫呋喃(25mL)溶液用0.8M的氫氧化鋰水溶液(27mL，21.6mmol)處理。在25℃攪動反應混合物2.5小時。反應混合物被分隔在水和乙酸乙酯之間，并隨后用10％的鹽酸水溶液酸化到pH＝2。振蕩并分離層。用飽和的氯化鈉水溶液清洗所得到的有機層、硫酸鎂干燥、過濾、并在真空下濃縮以提供作為被固化成淺黃色固體的淺黃色油粗2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(3.80g，82％)。通過從乙酸乙酯重結晶來獲得分析樣品，以提供作為白色固體的2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸mp 180-181℃；C16H19NO4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是321.1034，實測值是321.1039。
將2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(100mg，0.311mmol)，三乙胺(0.13mL，0.933mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(206mg，0.467mmol)，和2-氨基苯并噻唑(70mg，0.467mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在25℃下攪動3小時。用Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，1/1己烷/乙酸乙酯)直接純化粗反應混合物，以提供作為白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(118mg，84％)mp 115-118℃(泡沫到凝膠)；C23H23N3O3S3(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是453.1181，實測值是453.1173。
用濃硫酸(0.01mL)緩慢地處理3-環(huán)戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(7.77g，25.3mmol)的甲醇(50mL)溶液。在回流狀態(tài)下加熱所得到的反應混合物24小時。將反應混合物冷卻到25℃并隨后在真空中濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(75mL)中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)，水(1×50mL)，和飽和的氯化鈉水溶液(4×50mL)清洗。用硫酸鎂和硫酸鈉干燥組合的有機層、過濾、并在真空中濃縮以提供作為黃色油的3-環(huán)戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(8.48g，87.5％)C16H18F4O2S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是318.1243，實測值是318.1240。
用甲烷硫醇鈉(2.61g，33.0mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(7.0g，21.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液。隨后在100-110℃下加熱反應混合物24小時。此時，將反應混合物倒到冰和2N的鹽酸水溶液(100mL)的混合物上。將此混合物提取到乙酸乙酯(3×75mL)和乙醚(1×50mL)中。用水(1×75mL)和飽和的氯化鈉水溶液(3×100mL)清洗組合的有機層。用硫酸鎂和硫酸鈉干燥有機層、過濾、并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺黃色油的3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺酰-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.48g，35.5％)C17H21F3O2S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是346.1214，實測值是346.1212。
在25℃，用3-氯過氧苯甲酸(80-85％等級，9.69g，40.1mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺酰-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.36g，6.81mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液。此時，用二氯甲烷(75mL)稀釋反應混合物。順次用飽和的亞硫酸氫鈉水溶液(2×50mL)，水(1×50mL)，飽和的氯化鈉水溶液(3×75mL)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×75mL)，和飽和的氯化鈉水溶液(3×75mL)清洗該溶液。用硫酸鎂和硫酸鈉干燥此有機層、過濾、并在真空中濃縮以提供作為清澈的油的3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.88g)C17H21F3O4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是378.1112，實測值是378.1116。
將3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.92g，7.72mmol)的四氫呋喃/水(3∶1，88mL)溶液用氫氧化鋰(647mg，15.43mmol)處理。將反應在25℃攪動3天。隨后在真空中去除四氫呋喃。用水(50mL)稀釋殘余物并用乙醚(25mL)提取。用3N的鹽酸水溶液將含水層酸化到pH＝1。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(3×75mL)和乙醚(1×50mL)中。用飽和的氯化鈉水溶液(2×100mL)清洗組合的有機層，用硫酸鎂和硫酸鈉干燥、過濾、并在真空中濃縮以提供作為淺黃色半固體的3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(2.37g，84.5％)C16H19F3O4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是364.0956，實測值是364.0958。
將3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酸(182mg，0.5mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液冷卻到0℃并隨后用2.0M的草酰氯的二氯甲烷(0.28mL，0.56mmol)和幾滴N，N-二甲基甲酰胺溶液處理。將反應混合物在0℃下攪動15分鐘并在25℃下攪動30分鐘。隨后用2-氨基喹啉(153mg，1.06mmol)的四氫呋喃(2mL)和三乙胺(0.17mL，1.20mmol)溶液處理反應混合物。將溶液在25℃下攪動50小時。此時，將反應在真空下濃縮。Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石70/30己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺黃色固體的3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺(140.3mg，57.2％)mp 90-95℃；C25H25F3N2O3S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是490.1538，實測值是490.1532.
從2-氨基苯并噁唑和3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酸作為灰白色固體N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺mp 100-105℃；C23H23F3N2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是480.1330，實測值是480.1329。
將二異丙基胺(3.35mL，23.9mmol)的干燥四氫呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(15mL)溶液冷卻到-78℃，并隨后經(jīng)10分鐘用2.5M正丁基鋰的己烷(9.56mL，23.9mmol)溶液對其進行滴定處理。在-78℃攪動此淺黃色的反應混合物20分鐘，并隨后用4-氯-3-硝基苯乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)的少量四氫呋喃溶液緩慢地處理15分鐘。反應混合物的顏色變?yōu)樯钭仙?幾乎成黑色)。將反應混合物在-78℃下攪動1小時，此時，滴加碘甲基環(huán)戊烷(4.58g，21.8mol)的少量干燥四氫呋喃溶液。在-78℃下攪動反應混合物并隨后使其升溫到25℃，在此溫度下攪動48小時。用飽和的氯化銨水溶液(50mL)抑制反應混合物，在真空中濃縮所得到的反應混合物以去除四氫呋喃。用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀釋剩余物。用飽和的氯化鈉水溶液清洗有機相、用硫酸鎂干燥、過濾、并在真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為黃色油的2-(4-氯-3-硝基苯基-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)C15H18ClNO4(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是311.0924，實測值是311.0927。
將2-(4-氯-3-硝基苯基-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲烷亞磺酸鈉(0.36g，3.53mmol)的二甲基亞砜(3mL)溶液在130℃加熱5小時。隨后將黑色的反應混合物倒在冰(20g)上，導致形成褐色的粘性物質(zhì)。隨后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)處理所得到的反應混合物，分離層。進一步用乙酸乙酯(2×50mL)提取含水層。用飽和的氯化鈉水溶液清洗組合的有機層、用硫酸鎂干燥、過濾、并在真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為黃色凝膠3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基苯基-丙酸甲酯(0.95g，84％)C16H21NO6S(M+H)+的FAB-HRMS m/e的計算值是356.1169，實測值是356.1175。
將3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基苯基)-丙酸甲酯(1.17g，3.29mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液用0.8M的氫氧化鋰水溶液(6.17mL，4.94mmol)處理。將反應混合物在25℃攪動3小時。隨后用水(50mL)，1N的鹽酸水溶液(10mL)，和乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物。分離層，并進一步用乙酸乙酯(2×50mL)提取含水層。用硫酸鎂干燥組合的有機層、過濾、并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為黃色泡沫的、含有少量雜質(zhì)的3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(993mg，88％)。使用Biotage色譜法(FLASH 40S，硅石，3/1而后1/1的己烷/乙酸乙酯)重新純化少量黃色泡沫(50mg)以提供作為白色泡沫的3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基苯基)-丙酸mp 114-118℃(泡沫到凝膠)；C15H19NO6S(M+H)+的FAB-HRMSm/e的計算值是342.1011，實測值是342.1014。
將3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基苯基)-丙酸(50mg，0.15mmol)，三乙胺(0.060mL，0.44mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(98mg，0.22mmol)，和2-氨基苯并噻唑(33mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在25℃下攪動3小時。隨后用水(25mL)，1N的鹽酸水溶液(5mL)，和乙酸乙酯(25mL)稀釋反應混合物。分離層。用飽和的氯化鈉水溶液(1×25mL)清洗所得到的有機層、用硫酸鎂干燥、過濾、并在真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)提供了作為淺黃色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-丙酰胺(31mg，45％)mp 108-113℃(泡沫到凝膠)；C22H23N3O5S2(M+)的EI-HRMS m/e的計算值是473.1079，實測值是473.1077。
在加入酶以后，在340nm處監(jiān)測10分鐘培育期的光密度(OD)增加，將其作為GK活性的量度。加入足夠的GST-GK以在含有10％DMSO但是沒有測試化合物的孔中、經(jīng)10分鐘的培育期、在OD340處產(chǎn)生0.08-0.1個單位的增加。預實驗結果證實GK反應在此時間階段是線性的，即使存在使GK活性增加5倍的活化劑存在。將對照孔中的GK活性與含有測試GK活化劑的孔中的GK活性相比較，并計算使GK活性增加50％的活化劑的濃度，即SC1.5。所有描述于合成實施例中的化學式I和II的化合物均具有小于或者等于30μM的SC1.5。
實施例A的參考文獻Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnson，M.，和Matschinsky，F(xiàn).M.Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme.Biochem.J.309167-173，1995；和Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990。生物活性實施例B體內(nèi)活性葡萄糖激酶活化劑體內(nèi)篩選方案在禁食兩個小時以后，通過管飼法經(jīng)口服給予C57BL/6J小鼠50mg/kg體重劑量的葡萄糖激酶(GK)活化劑。在給藥后的6個小時的研究階段，進行5次血液葡萄糖測定。
在口服給藥以前稱重小鼠(n＝6)并使其禁食2小時。將GK活化劑以6.76mg/ml配制在Gelucire賦形藥中(乙醇Gelucire 44/14PEG400q.s.4∶66∶30 v/w/v)中。以7.5μl制劑/克體重的劑量(使其相當于50mg/kg的劑量)經(jīng)口服給予小鼠。在給藥前，剪下一小部分小鼠尾巴(約1mm)并將15μl的血液收集到肝素化的毛細管中用于分析，以此來獲得初始劑量(時間0)血液葡萄糖讀數(shù)。給予GK活化劑之后，從相同的尾巴傷口處，在給藥后1，2，4，和6小時獲取另外的血液葡萄糖讀數(shù)。在6小時的研究階段，通過比較6只賦形藥治療小鼠與6只GK活化劑治療小鼠的平均血液葡萄糖值來解釋所得到的結果。當與賦性藥相比較，化合物在血液葡萄糖中的兩個連續(xù)檢測時間點顯示出統(tǒng)計學意義(p＜0.05)的降低時，這些化合物被認為是有活性的。
權利要求
1.一種選自化學式I-0的酰胺的化合物或者其藥學上可接受的鹽 其中M是 或者 Q是 或者 R1是具有1-3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R5是鹵素；R6是鹵素；W是O，S或者NH；每個Y獨立為CH或者N；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫、鹵素、或者具有1-3個碳原子的烷基砜；虛線共同代表雜環(huán)結構中的0或者2個另外的雙鍵；和*代表不對稱碳原子。
2.權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自化學式Ia的酰胺 其中R1是具有1-3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫、鹵素、或者具有1-3個碳原子的烷基砜；W是O，S，或者NH；和*代表不對稱碳原子。
3.權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自化學式Ib的酰胺 其中R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R5是鹵素；R6是鹵素；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氫、鹵素、或者具有1-3個碳原子的烷基砜；W是O，S或者NH；和*代表不對稱碳原子。
4.權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自化學式IIa的酰胺 其中R1是具有1-3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；每個Y獨立為CH或者N；虛線共同代表雜環(huán)結構中的0或者2個另外的雙鍵；和*代表不對稱碳原子。
5.權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自化學式IIb的酰胺 其中R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R5是鹵素；R6是鹵素；每個Y獨立為CH或者N；虛線共同代表雜環(huán)結構中的0或者2個另外的雙鍵；和*代表不對稱碳原子。
6.權利要求1，2或者4中任何一項的化合物，其中的R1是甲基。
7.權利要求1，3或者5中任何一項的化合物，其中的R5和R6各自獨立地代表氯或者氟。
8.權利要求1，3或者5中任何一項的化合物，其中的R5和R6是氯。
9.權利要求1，4或者5中任何一項的化合物，其中的Y是CH。
10.權利要求1，4或者5中任何一項的化合物，其中的虛線共同地代表雜環(huán)結構中的2個另外的雙鍵。
11.權利要求1-10中任何一項的化合物，其中的R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基。
12.權利要求11的化合物，其中的R3是環(huán)戊基。
13.權利要求1-11任何一項的化合物，其中的酰胺是以所示不對稱碳原子的處的“R”構型。
14.權利要求1-13中任何一項的化合物，其選自N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-硝基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺?；?苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-溴-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺?；?3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，和3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
15.權利要求1-13中任何一項的化合物，其選自N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，和2-(3-氯-4-甲烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
16.一種藥物組合物，其包含一種權利要求1-15中任何一項的化合物和一種藥用載體和/或佐劑。
17.一種制備權利要求16的藥物組合物的方法，其包括將權利要求1-15中任何一項的化學式I-0的化合物與藥用載體和/或佐劑相組合。
18.權利要求1-15中任何一項的化合物作為治療學活性物質(zhì)的用途。
19.權利要求1-15中任何一項的化合物在II型糖尿病防治中的用途。
20.權利要求1-15中任何一項的化合物在II型糖尿病防治藥物制備中的用途。
21.一種II型糖尿病的防治方法，該方法包括將權利要求1-15中任何一項的化合物給予人或者動物。
22.一種制備權利要求1-15中任何一項的化合物的方法，所述的方法包括(a)將化學式IX的化合物 其中R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R11是鹵素或者1-3個碳原子的烷基砜，和當R11是鹵素的時候R12是鹵素并且當R11是烷基砜的時候R12是氫，鹵素，硝基，氰基，或全氟代甲基；與化學式X的化合物縮合 其中，當虛線代表0個另外的雙鍵時R14是氫，和當虛線代表2個另外的雙鍵時，R14是氫，鹵素，或者具有1-3個碳原子的烷基砜；通過常規(guī)的肽偶合產(chǎn)生化學式I的化合物 其中R3，R11，R12和R14如上所定義。(b)將化學式IX的化合物 其中R3是具有4-7個碳原子的環(huán)烷基或者2-丙基；R11是鹵素或者1-3個碳原子的烷基砜，和當R11是鹵素的時候R12是鹵素并且當R11是烷基砜的時候R12是氫，鹵素，硝基，氰基，或全氟代甲基；與化學式XI的化合物縮合 其中每個Y獨立為CH或者N；通過常規(guī)的肽偶合產(chǎn)生化學式II的化合物 其中R3，R11，R12和Y如上所定義。
23.根據(jù)權利要求22的方法制備的化合物。
24.如上所定義的發(fā)明。
全文摘要
化學式I－O的葡萄糖激酶活化化合物或其藥用鹽其中M是化學式II或者化學式III；Q是化學式IV或者化學式V；R
文檔編號C07D277/82GK1476438SQ01819449
公開日2004年2月18日 申請日期2001年11月28日 優(yōu)先權日2000年12月6日
發(fā)明者溫迪·利·科比特, 約瑟夫·塞繆爾·格林伯西, 南希－艾倫·海因斯, 羅伯特·弗朗西斯·凱斯特, 佩奇·埃蘭·馬哈尼, 拉馬坎斯·薩拉布, 塞繆爾 格林伯西, 弗朗西斯 凱斯特, 住ずＲ蛩, 埃蘭 馬哈尼, 斯 薩拉布, 溫迪 利 科比特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司