專利名稱：制備用于合成抗病毒核苷的中間體的制作方法
技術領域：
本申請屬于合成有機化學領域，具體來說，本申請涉及合成多用途的中間體α-酰氧基乙醛及其縮醛的改進方法，以及它們在合成一些生物活性核苷中的應用。
背景技術：
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是一種已經達到巨大患病比例的災難性疾病。從1998年7月到1999年6月，僅在美國就報告了總共47,083例AIDS病例。在1998年有二百二十萬以上的死亡病例，HIV/AIDS現在已成為第四大死亡原因，并且其影響還在增加。據機構統(tǒng)計，從二十世紀七十年代后期至今，已有一千六百萬以上的人死于AIDS。
AIDS首先是在1981年引起US Center for Disease Control andPrevention(CDC)的注意，當時看上去健康的同性戀男子出現卡波西肉瘤(KS)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)肺炎(PCP)，這是已知僅影響免疫缺陷患者的疾病。之后，在Pasteur Institute in Paris分離出了AIDS的病原體—淋巴腺病有關逆轉錄病毒，現在稱為人免疫缺陷病毒(HIV)，后來US National Cancer Institute獨立地證實了該病原體。
引起嚴重人健康問題的另一病毒是乙肝病毒(HBV)。HBV是僅次于煙草的人癌癥原因。HBV引起癌癥的機理是未知的。有人提出，HBV可能直接啟動腫瘤發(fā)展，或者經由慢性炎癥、硬化和與感染有關的細胞再生而間接啟動腫瘤發(fā)展。
在2-6個月的培養(yǎng)期—期間宿主通常沒有意識到感染—之后，HBV感染可導致急性肝炎和肝臟損傷，帶來腹部疼痛、黃疸和一些酶的血液水平增加。HBV可引起暴發(fā)性肝炎，這是一種大部分肝臟被破壞的經常致命的疾病。
患者通常可從乙肝病毒感染的急性期中痊愈。然而，在某些患者中，高水平的病毒抗原在血液中持續(xù)存在延長的或不確定的時間，引起慢性感染。慢性感染可導致慢性持續(xù)性肝炎。患有慢性持續(xù)性HBV的患者在發(fā)展中國家最常見。到1991年中期，僅在亞洲就有約兩億兩千五百萬慢性HBV攜帶者，而在全球幾乎有三億攜帶者。慢性持續(xù)性肝炎可引起疲勞、肝硬化和肝細胞癌—一種主要肝癌。
在西方發(fā)達國家，高危HBV感染群體包括與HBV攜帶者或他們的血樣接觸的那些人。HBV的流行病學與HIV/AIDS類似，這是為什么在感染HIV或患有AIDS的患者當中HBV很常見的原因。然而，HBV的接觸傳染性比HIV更強。
在1985年，據報道合成的核苷3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT，齊多夫定，立妥韋)能抑制HIV復制，并且成為用于對抗AIDS的第一個被FDA批準的藥物。從那以后，多種其它合成的核苷，包括2’，3’-二脫氧肌苷(ddI)、2’，3’-二脫氧胞苷(ddC)、2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫胸苷(d4T)、(-)-2’，3’-二脫氧-3’-硫雜胞苷(3TC)和(-)-碳環(huán)2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧鳥苷(卡波韋)及其前藥阿巴卡韋已被證實能有效地抗HIV。在細胞中被細胞激酶磷酸化成5’-三磷酸酯后，這些合成核苷摻入到病毒DNA的生長鏈內，由于它們缺乏3’-羥基而引起鏈終止。它們還能夠抑制病毒酶逆轉錄酶。
氧硫雜環(huán)戊烷核苷BCH-189具有強的抗人免疫缺陷病毒(HIV)復制的活性(Belleau B.等人，5thInternational Conference on AIDS，Montreal，Canada，June 4-9，1989，#T.C.O.I)這一發(fā)現激勵Chu等人合成了手性產物(+)-和(-)-BCH-189(Tetrahedron Lett.，1991，32，3791)。后者—拉米夫定也稱為3TC或epivir目前在臨床上用于治療HIV感染和乙肝病毒(HBV)感染。3TC和干擾素是目前唯一被FDA批準的用于治療HBV感染的藥物。在大約14％的患者中，在用3TC治療的6個月內，發(fā)展出了病毒耐藥性。
后來證明了5-氟胞嘧啶類似物(-)-FTC抗HIV的活性比3TC更強(Choi W.等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9377)。最近已經發(fā)現，外消旋形式的FTC或Racivir表現出抗HIV的有益作用(SchinaziR.F.等人，Antimicrobial Agents Chemotherapy 1992，2423，US專利5,204,665、5,210,085、5,914,331、5,639,814)。Triangle Pharmaceuticals，Inc.目前正對β-(-)-順式-2-羥基甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(FTC)分別進行治療HIV和HBV的臨床試驗。參見Schinazi等人(1992)順式-5-氟-1-[2-(羥基甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基]胞嘧啶的外消旋體和對映體選擇性抑制人免疫缺陷病毒.Antimicrob.Agents Chemother.2423-2431；US專利5,210,085、5,914,331、5,814,639；WO 91/11186；WO 92/14743。
這些核苷是通過將硅烷化的嘌呤或嘧啶堿與1，3-氧硫雜環(huán)戊烷中間體縮合而制得的。US專利5,204,466公開了使用氯化錫作為路易斯酸將1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與硅烷化嘧啶縮合的方法，該方法提供了絕對的β-立體選擇性(還參見Choi等人，loc.cit.)。有幾篇US專利公開了制備1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法，包括將1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-甲酸酯與保護的硅烷化堿在基于硅的路易斯酸存在下縮合，然后將酯還原成相應的羥基甲基，以獲得終產物(參見US.專利5,663,320、5,693,787、5,696,254、5,744,596、5,756,706、5,864,164)。
US專利5,272,151公開了使用2-O-保護的-5-O-酰化的-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，通過與硅烷化的嘌呤或嘧啶堿在鈦催化劑存在下縮合來制備核苷。
US專利5,466,806、5,538,975和5,618,820公開了制備1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法，包括將堿與完整的糖部分偶聯(lián)。
US專利6,215,004公開了制備1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法，包括不用使用路易斯催化劑將2-O-保護的-甲基-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與硅烷化5-氟胞嘧啶縮合。
在所有情況下，1，3-氧硫雜環(huán)戊烷環(huán)都是通過一種以下方法制備的(i)將衍生自乙醛酸酯或乙醇酸的醛與巰基乙酸在甲苯中于對甲苯磺酸存在下反應，以生成5-氧代-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-甲酸(KrausJ-L.等人，Synthesis，1991，1046)；(ii)將無水乙醛酸酯與2-巰基乙醛縮二乙醇在甲苯中于回流狀態(tài)下環(huán)化，以生成5-乙氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷內酯(US專利5,047,407)；(iii)將乙醛酸酯與巰基乙醛(二聚形式)縮合以生成5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-甲酸酯，或(iv)將酰氧基乙醛與2，5-二羥基-1，4-二噻烷、二聚形式的2-巰基乙醛偶聯(lián)，以形成2-(酰氧基)甲基-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。在合成核苷的過程中，必須將內酯、5-氧代化合物還原成相應的內半縮醛。還必須用硼烷-二甲硫絡合物將2-甲酸或其酯還原成相應的2-羥基甲基衍生物。
關鍵的中間體醛可使用幾種方法制得(i)用四乙酸鉛氧化1，4-二-O-苯甲?；鶅认?赤蘚醇(Ohle M.，Ber.，1941，74，291)、1，6-二-O-苯甲?；鵇-甘露醇(Hudson C.S.等人，J.Am.Chem.Soc.，1939，61，2432)或1，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖醇(Haskins W.T.等人，J.Am.Chem.Soc.，1943，65，1663)；(ii)制備單酰化的乙二醇，然后將其氧化成醛(Sheikh E.Tetrahedron Lett.，1972，257；Mancuso A.J.& Swern D.Synthesis，1981，165；Bauer M.，J.Org.Chem.，1975，40，1990；Hanessian S.等人，Synthesis，1981，394)；(iii)將2-氯乙醇酰化，然后進行二甲亞砜氧化(Kornblum N.等人，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，4113)；(iv)將1，2-亞異丙基甘油氧化，然后進行脫丙酮化和高碘酸氧化(Shao M-J.等人，Synthetic Commun.，1988，18，359；Hashiguchi S.等人，Heterocycles，1986，24，2273)；(v)四乙酸鉛氧化(Wolf F.J.&Weijtard J.Org.Synth.，Coll.Vol.，1963，4，124)；(vi)烯丙基或3-甲基-2-丁烯-1-醇?；锏某粞醴纸?ChouT.-S.等人，J.Chin.Chem.Soc.，1997，44，299；Hambeck R.& Just G.Tetrahedron Lett.，1990，31，5445)；(vii)和最近，將2-丁烯-1，4-二醇?；?，然后進行臭氧分解(Marshall J.A.等人J.Org.Chem.，1998，63，5962)。US專利6,215,004還公開了通過將2，2-二乙氧基乙醇?；瘉碇苽漉Ｑ趸胰┛s二乙醇的方法。
α-酰氧基乙醛不僅是合成氧硫雜環(huán)戊烷和二氧雜環(huán)戊烷核苷的關鍵中間體，而且是合成其它生物活性化合物例如mescarine(HopkinsM.H.等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，5354)、oxetanocin(Hambalek R.& Just J.，Tetrahedron Lett.，1990，31，5445)、kallolide A(Marshall J.A.等人，J.Org.Chem.，1998，63，5962)、(±)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene(GreseT.S.等人,J.Org.Chem.，1993，58，2468)和1，3-二氧雜環(huán)戊烷核苷的關鍵中間體。
由于氧硫雜環(huán)戊烷和二氧雜環(huán)戊烷核苷在抗病毒治療中的重要性,本發(fā)明的一個目的是提供制備關鍵中間體α-酰氧基乙醛的改進方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供易于進行且高效的制備α-酰氧基乙醛的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供無需使用鉛的制備α-酰氧基乙醛的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供無需使用氧化或還原條件的制備α-酰氧基乙醛的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供無需使用臭氧的制備α-酰氧基乙醛的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備α-酰氧基乙醛的方法,所述方法無需低產率步驟，例如乙二醇單?；蛱谴嫉倪x擇性?；?。
發(fā)明概述本發(fā)明是制備α-酰氧基乙醛—合成1，3-氧硫雜環(huán)戊烷和1，3-二氧雜環(huán)戊烷核苷的關鍵中間體的高效方法?？捎煤线m的共環(huán)化劑將α-酰氧基乙醛環(huán)化，以形成氧硫雜環(huán)戊烷或二氧雜環(huán)戊烷環(huán)，然后與任何所需的嘌呤或嘧啶堿偶聯(lián)以形成所需核苷?？梢罁摲椒ㄓ煽衫玫那绑w制得的核苷類似物的實例包括BCH-189、3TC、外消旋或富含對映體的FTC、β-D-二氧雜環(huán)戊烷基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和外消旋或富含對映體的5-氟-胞嘧啶-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(FDOC)。依據本發(fā)明制得的化合物還可用作制備多種其它生物活性化合物的合成中間體，這些生物活性化合物包括但不限于mescarine、oxetanocin、kallolideA、(±)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene，或它們的可藥用鹽或前藥，以及可通過官能團變化獲得的其它衍生物。
本發(fā)明方法使用廉價的2，2-二烷氧基乙基鹵前體。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備下式所示α-酰氧基乙醛的方法 其中R是氫、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、鏈烯基(包括但不限于C2-9鏈烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10或C6-10芳基)，所述基團可任選被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代，并且R可以是手性基團；所述方法包括以下步驟a)將下式所示2，2-二烷氧基乙基鹵
其中X是鹵素(F、Cl、Br、I)、OTs、OMs或任何其它合適的離去基團；R’獨立地為烷基(包括但不限于C1-9烷基)、鏈烯基(包括但不限于C2-9鏈烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)、芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)；與式-OC(＝O)R所示合適的羧酸鹽反應，其中R是氫、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、鏈烯基(包括但不限于C2-9鏈烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)，所述基團可任選被一個或多個取代基取代；以獲得下式所示縮醛 和b)將所述縮醛水解以形成α-酰氧基乙醛。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可如下所示用下述化合物將α-酰氧基乙醛進一步環(huán)化巰基乙酸；巰基乙醛(二聚形式)；巰基乙醛縮二烷基醇，例如縮二乙醇；活化和/或保護的巰基乙酸或巰基乙醛；或巰基乙酸或巰基乙醛的任何其它化學等同物，以形成1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。
其中L是離去基團，包括但不限于O-?；?、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定義。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可如下所示用下述化合物將α-酰氧基乙醛進一步環(huán)化乙醇酸；乙醇醛(二聚形式)；乙醇醛縮二烷基醇例如縮二乙醇；活化和/或保護的乙醇酸或乙醇醛；或乙醇酸或乙醇醛的任何其它化學等同物，以形成1，3-二氧雜環(huán)戊烷。
其中L是離去基團，包括但不限于O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定義。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可任選在路易斯酸例如BF3.Et2O、TMSCl、TMSI、TMSTf、SnCl4或TiCl4存在下，將1，3-氧硫雜環(huán)戊烷或1，3-二氧雜環(huán)戊烷與嘌呤或嘧啶堿進一步偶聯(lián)，所述嘌呤或嘧啶堿包括但不限于胞嘧啶、胸苷、尿苷、鳥嘌呤、腺嘌呤或肌苷，所述嘌呤或嘧啶堿可任選按照需要被基團，包括但不限于鹵素(F、Cl、Br、I)例如5-氟胞嘧啶，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或?；〈?，以形成保護的核苷，然后任選立體選擇性或非立體選擇性地脫保護。
Y是O或S；B是嘌呤或嘧啶或如本文所述的其衍生物。
R’取代基對于反應來說通常不是特別重要，因為它們在α-酰氧基乙醛的形成期間被水解和除去。因此，R’取代基可以是不影響反應的任何基團。
在一個實施方案中，R是作為手性基團選取的，其以5’-位酯的形式保留在所形成的核苷中。因此讓手性R基團在適當位置上，以有助于通過分步結晶、手性或常規(guī)色譜法、酶拆分等來分離對映體。已知有多種手性基團可用于該目的，例如薄荷基(L或D)、去甲麻黃堿(D或L)。一般情況下，可使用有助于分離對映體的任何手性基團。優(yōu)選的手性R基團是其手性中心與核苷很接近的那些。
在一個具體的本發(fā)明實施方案中，核苷是β-D-核苷。在另一個本發(fā)明實施方案中，核苷是β-L-核苷。
發(fā)明詳述本發(fā)明是制備α-酰氧基乙醛—合成1，3-氧硫雜環(huán)戊烷和1，3-二氧雜環(huán)戊烷核苷的關鍵中間體的高效方法，所述核苷特別是由可利用的前體制得的BCH-189、3TC、外消旋或富含對映體的FTC、β-D-DAPD和外消旋或富含對映體的FDOC，所述方法不包括低產率步驟，例如乙二醇單酰化或糖醇的選擇性?；?，不需要氧化或還原，并且是能夠實現大規(guī)模生產的方法?？捎煤线m的共環(huán)化劑將α-酰氧基乙醛環(huán)化，然后按照需要通過本領域已知方法與嘌呤或嘧啶堿偶聯(lián)。依據本發(fā)明制得的化合物還可用作制備多種其它生物活性化合物的合成中間體，這些生物活性化合物包括但不限于mescarine、oxetanocin、kallolideA、(±)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene，或它們的可藥用鹽或前藥，以及可通過官能團轉換獲得的其它衍生物。
本發(fā)明方法使用廉價的2，2-二烷氧基乙基鹵前體。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備下式所示α-酰氧基乙醛的方法 其中R是氫、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、鏈烯基(包括但不限于C2-9鏈烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10或C6-10芳基)，所述基團可任選被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代，并且可任選是手性基團；所述方法包括以下步驟a)將下式所示2，2-二烷氧基乙基鹵
其中X是鹵素(F、Cl、Br、I)、OTs、OMs或任何其它合適的離去基團；每個R’獨立地為烷基(包括但不限于C1-9烷基)、鏈烯基(包括但不限于C2-9鏈烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)、芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)；與式-OC(＝O)R所示合適的羧酸鹽反應，其中R是氫、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、鏈烯基(包括但不限于C2-9鏈烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)，所述基團可被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代；以獲得下式所示縮醛 和b)將所述縮醛水解以形成α-酰氧基乙醛。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可如下所示用下述化合物將α-酰氧基乙醛進一步環(huán)化巰基乙酸；巰基乙醛(二聚形式)；巰基乙醛縮二烷基醇，例如縮二乙醇；活化和/或保護的巰基乙酸或巰基乙醛；或巰基乙酸或巰基乙醛的任何其它化學等同物，以形成1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。
其中L是離去基團，包括但不限于O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定義。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可如下所示用下述化合物將α-酰氧基乙醛進一步環(huán)化乙醇酸；乙醇醛(二聚形式)；乙醇醛縮二烷基醇例如縮二乙醇；活化和/或保護的乙醇酸或乙醇醛；或乙醇酸或乙醇醛的任何其它化學等同物，以形成1，3-二氧雜環(huán)戊烷。
其中L是離去基團，包括但不限于O-?；?、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定義。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可任選在路易斯酸例如BF3.Et2O、TMSCl、TMSI、TMSTf、SnCl4或TiCl4存在下，將1，3-氧硫雜環(huán)戊烷或1，3-二氧雜環(huán)戊烷與嘌呤或嘧啶堿進一步偶聯(lián)，所述嘌呤或嘧啶堿包括但不限于胞嘧啶、胸苷、尿苷、鳥嘌呤、腺嘌呤或肌苷，所述嘌呤或嘧啶堿可任選按照需要被基團，包括但不限于鹵素(F、Cl、Br、I)(例如5-氟胞嘧啶)，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或酰基取代，以形成保護的核苷，然后任選立體選擇性或非立體選擇性地脫保護。
Y是O或S；B是嘌呤或嘧啶或其衍生物，如本文所述。
I.定義本文所用術語“基本上不含”、“基本上不存在”或“分離的”是指包含至少95％，優(yōu)選99％-100％重量的所指定的核苷對映體的核苷組成。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法制得的化合物基本上不含相反構型的對映體。
除非另有說明，本文所用術語“烷基”是指飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀伯、仲或叔烴。該術語包括取代和未取代的烷基。烷基可任選被不給反應帶來不利影響或者改善反應過程的任何基團取代，這樣的基團包括但不限于鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇基、亞胺、磺?；?、硫烷基、亞磺酰基、氨磺?；Ⅴ?、羧酸、酰胺、膦?；?、氧膦基、磷?；?、膦、硫代酯、硫醚、酰鹵、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，這些基團是未保護的，或者按照需要被保護的，這是本領域技術人員已知的，例如參見Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis.JohnWiley & Sons，Second Edition，1991，該文獻引入本文以供參考。
在上下文中，當使用術語C(烷基范圍)時，該術語獨立地包括該范圍的每一個成員，就像具體和單獨指出一樣。作為非限制性實例，術語“C1-9”獨立地代表在該范圍內的每一個成員。烷基包括但不限于下列烷烴的基團甲烷、乙烷、丙烷、環(huán)丙烷、2-甲基丙烷(異丁烷)、正丁烷、2，2-二甲基丙烷(新戊烷)、環(huán)丁烷、1，1-二甲基環(huán)丙烷、2-甲基丁烷、反式-1，2-二甲基環(huán)丙烷、乙基環(huán)丙烷、正戊烷、甲基環(huán)丁烷、順式-1，2-二甲基環(huán)丙烷、螺環(huán)戊烷、環(huán)戊烷、2，2-二甲基丁烷、1，1，2-三甲基環(huán)丙烷、2，3-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、1，2，3-三甲基環(huán)丙烷、正己烷、乙基環(huán)丁烷、甲基環(huán)戊烷、2，2-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、環(huán)己烷、2，2，3-三甲基丁烷、3，3-二甲基戊烷、1，1-二甲基環(huán)戊烷、2，3-二甲基戊烷、2-甲基己烷、反式-1，3-二甲基環(huán)戊烷、順式-1，3-二甲基環(huán)戊烷、3-甲基己烷、反式-1，2-二甲基環(huán)戊烷、3-乙基戊烷、四環(huán)烷(quadricyclane)(四環(huán)[2，2，1，02.6，03.5]庚烷)、正庚烷、2，2，4-三甲基戊烷、順式-1，2-二甲基環(huán)戊烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)戊烷、1，1，3-三甲基環(huán)戊烷、2，2-二甲基己烷、2，5-二甲基己烷、1，反式-2，順式-4-三甲基環(huán)戊烷、2，4-二甲基己烷、2，2，3-三甲基戊烷、1，反式-2，順式-3-三甲基環(huán)戊烷、3，3-二甲基己烷、2，3，4-三甲基戊烷、1，1，2-三甲基環(huán)戊烷、2，3，3-三甲基戊烷、2，3-二甲基己烷、3-乙基-2-甲基戊烷、1，順式-2，反式-4-三甲基環(huán)戊烷、1，順式-2，反式-3-三甲基環(huán)戊烷、2-甲基庚烷、4-甲基庚烷、3，4-二甲基己烷、1，順式-2，順式-4-三甲基環(huán)戊烷、3-乙基-3-甲基戊烷、3-乙基己烷、3-甲基庚烷、環(huán)庚烷(軟木烷)、反式-1，4-二甲基環(huán)己烷、1，1-二甲基環(huán)己烷、順式-1，3-二甲基環(huán)己烷、反式-1-乙基-3-甲基環(huán)戊烷、反式-1-乙基-2-甲基環(huán)戊烷、順式-1-乙基-3-甲基環(huán)戊烷、1-乙基-1-甲基環(huán)戊烷、2，2，4，4-四甲基戊烷、1，順式-2，順式-3-三甲基環(huán)戊烷、反式-1，2-二甲基環(huán)己烷、2，2，5-三甲基己烷、反式-1，3-二甲基環(huán)己烷、正辛烷、異丙基環(huán)戊烷、2，2，4-三甲基己烷、順式-1-乙基-2-甲基環(huán)戊烷、順式-1，2-二甲基環(huán)己烷、2，4，4-三甲基己烷、正丙基環(huán)戊烷、2，3，5-三甲基己烷、乙基環(huán)己烷、2，2-二甲基庚烷、2，2，3，4-四甲基戊烷、2，4-二甲基庚烷、甲基環(huán)庚烷、2，2，3-三甲基己烷、4-乙基-2-甲基己烷、3-乙基-2，2-二甲基戊烷、4，4-二甲基庚烷、2，6-二甲基庚烷、2，5-二甲基庚烷、3，5-二甲基庚烷、二環(huán)[4.2.0]辛烷、順式-二環(huán)[3.3.0]辛烷、2，4-二甲基-3-乙基戊烷、1，1，3-三甲基環(huán)己烷、3，3-二甲基庚烷、2，2，5，5-四甲基己烷、2，3，3-三甲基己烷、3-乙基-2-甲基己烷、反式-1，3，5-三甲基環(huán)己烷、2，3，4-三甲基己烷、順式-1，3，5-三甲基環(huán)己烷、反式-1，2，4-三甲基環(huán)己烷、2，2，3，3-四甲基戊烷、4-乙基-3-甲基己烷、3，3，4-三甲基己烷、2，3-二甲基庚烷、3，4-二甲基庚烷、3-乙基-3-甲基己烷、4-乙基庚烷、2，3，3，4-四甲基戊烷、2，3-二甲基-3-乙基戊烷、反式-1，2，3-三甲基環(huán)己烷、1-異丙基-e-甲基環(huán)戊烷(蒲勒烷)、4-甲基辛烷、1-異丙基-2-甲基環(huán)戊烷、3-乙基庚烷、2-甲基辛烷、順式-1，2，3-三甲基環(huán)己烷、3-甲基辛烷、2，4，6-三甲基庚烷、順式-1，2，4-三甲基環(huán)己烷、3，3-二乙基戊烷、2，2-二甲基-4-乙基己烷、2，2，4-三甲基庚烷、2，2，4，5-四甲基己烷、2，2，5-三甲基庚烷、2，2，6-三甲基庚烷、2，2，3，5-四甲基己烷、諾蒎烷(7，7-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷)、反式-1-乙基-r-甲基環(huán)己烷、環(huán)辛烷、1-乙基-2-甲基環(huán)己烷、正壬烷、1，3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷(葑烷)、反式-1-乙基-4-甲基環(huán)己烷、順式-1，1，3，5-四甲基環(huán)己烷、順式-1-乙基-4-甲基環(huán)己烷、2，5，5-三甲基庚烷、2，4，4-三甲基庚烷、2，3，3，5-四甲基己烷、2，2，4，4-四甲基己烷、異丙基環(huán)己烷、1，1，2，2-四甲基環(huán)己烷、2，2，3，4-四甲基己烷、2，2-二甲基辛烷、3-乙基-2，2，4-三甲基戊烷、3，3，5-三甲基庚烷、2，3，5-三甲基庚烷、2，4-二甲基辛烷、d，1-順式-1-乙基-3-甲基環(huán)己烷、d，1-2，5-二甲基辛烷、1，1，3，5-四甲基環(huán)己烷、正丁基環(huán)戊烷、正丙基環(huán)己烷、2，3，5-三甲基庚烷、2，5-二甲基-3-乙基己烷、2，4，5-三甲基庚烷、2，4-二甲基-3-異丙基戊烷、2，2，3-三甲基庚烷、2，4-二甲基-4-乙基己烷、2，2-二甲基-3-乙基己烷、2，2，3，4，4-五甲基戊烷、1，1，3，4-四甲基環(huán)己烷、5-乙基-2-甲基庚烷、2，7-二甲基辛烷、3，6-二甲基辛烷、3，5-二甲基辛烷、4-異丙基庚烷、2，3，3-三甲基庚烷、4-乙基-2-甲基庚烷、2，6-二甲基辛烷、2，2，3，3-四甲基己烷、反式-1-異丙基-4-甲基環(huán)己烷(對位薄荷烷)、4，4-二甲基辛烷、2，3，4，5-四甲基己烷、5-乙基-e-甲基庚烷、3，3-二甲基辛烷、4，5-二甲基辛烷、3，4-二乙基己烷、4-丙基庚烷、1，1，4-三甲基環(huán)庚烷(優(yōu)香芹烷)、反式-1，2，3，5-四甲基環(huán)己烷、2，3，4，4-四甲基己烷、2，3，4-三甲基庚烷、3-異丙基-2-甲基己烷、2，2，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷(α-frenchane)、3-甲基庚烷、2，4-二甲基-3-乙基己烷、3，4，4-三甲基庚烷、3，3，4-三甲基庚烷、3，4，5-三甲基庚烷、2，3-二甲基-4-乙基己烷、1-甲基-e-丙基環(huán)己烷、2，3-二甲基辛烷、d，1-蒎烷、2，3，3，4-四甲基己烷、3，3-二甲基-4-乙基己烷、5-甲基壬烷、4-甲基壬烷、3-乙基-2-甲基庚烷、d，1-1-異丙基-3-甲基環(huán)己烷(d，1-間薄荷烷)、2，2，3，3，4-五甲基戊烷、反式-1，2，4，5-四甲基環(huán)己烷、3，3-二乙基己烷、2-甲基壬烷、d-1-異丙基-3-甲基環(huán)己烷(d-間薄荷烷)、3-乙基-4-甲基庚烷、4-乙基-3-甲基庚烷、4-乙基-4-甲基庚烷、1-β-蒎烷、3-甲基壬烷、3-乙基辛烷、4-乙基辛烷、3-乙基-2，2，3-三甲基戊烷、1-1-異丙基-3-甲基環(huán)己烷(1-間薄荷烷)、順式-1-異丙基-4-甲基環(huán)己烷(順式-對薄荷烷)、順式-1，2，3，5-四甲基環(huán)己烷、2，3-二甲基-3-乙基己烷、1-異丙基-4-甲基環(huán)己烷(對薄荷烷)、3，4-二甲基-3-乙基己烷、3，3，4，4-四甲基己烷、環(huán)壬烷、1-異丙基-2-甲基環(huán)己烷(鄰薄荷烷)、順式-1，2，4，5-四甲基環(huán)己烷、1-甲基-1-丙基環(huán)己烷、1-甲基-4-丙基環(huán)己烷、1-甲基-2-丙基環(huán)己烷、正戊基環(huán)戊烷、正丁基環(huán)己烷和異戊基環(huán)己烷。本領域技術人員應當理解，相關烷基是通過給烷加上“基”后綴來命名的。
本文所用術語“鏈烯基”是指含有一個或多個雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基。本文所公開的鏈烯基可任選被不給反應帶來不利影響的任何基團取代，這樣的基團包括但不限于烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇基、亞胺、磺?；?、硫烷基、亞磺?；被酋；?、酯、羧酸、酰胺、膦?；?、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酯、硫醚、酰鹵、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯，這些基團是未保護的，或者按照需要被保護的，這是本領域技術人員已知的，例如參見Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis. JohnWiley & Sons，Second Edition，1991，該文獻引入本文以供參考。鏈烯基的非限制性實例包括甲烯基、乙烯基、甲基乙烯基、異丙烯基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基和1，4-丁烷-二基。
本文所用術語“炔基”是指含有一個或多個三鍵的不飽和直鏈或支鏈無環(huán)烴基。炔基可任選被不給反應過程帶來不利影響的任何基團取代，這樣的基團包括但不限于羥基，鹵素(獨立地包括F、Cl、Br和I)，包括三氟甲基在內的全氟烷基，氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、?；?、酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、硫醇基、烷硫基、疊氮基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，這些基團是未保護的，或者按照需要被保護的，這是本領域技術人員已知的，例如參見Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley & Sons，Second Edition，1991，該文獻引入本文以供參考。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基和己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基。
術語“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括具有烷基部分的直鏈或支鏈含氧基團，如甲氧基。術語“烷氧基烷基”還包括具有一個或多個連接在烷基上的烷氧基的烷基，以形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基?！巴檠趸笨杀灰粋€或多個鹵素原子例如氟、氯或溴取代，以提供“鹵代烷氧基”。這樣的基團的實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基和氟丙氧基。
術語“烷基氨基”是指分別含有一個或兩個連接在氨基上的烷基的“一烷基氨基”和“二烷基氨基”。術語芳基氨基是指分別含有一個或兩個連接在氨基上的芳基的“一芳基氨基”和“二芳基氨基”。術語“芳烷基氨基”包括連接在氨基上的芳烷基。芳烷基氨基是指分別含有一個或兩個連接在氨基上的芳烷基的“一芳烷基氨基”和“二芳烷基氨基”。術語芳烷基氨基還是指含有連接在氨基上的一個芳烷基和一個烷基的“一芳烷基一烷基氨基”。
單獨或聯(lián)合使用的術語“芳基”是指包含1、2或3個環(huán)的碳環(huán)芳系，其中這樣的環(huán)可以以側掛方式連接在一起，或者可以稠合在一起。芳基的非限制性實例包括苯基或通過將氫從下列芳環(huán)上除去而形成的芳基苯、甲苯、乙基苯、1，4-二甲苯、1，3-二甲苯、1，2-二甲苯、異丙基苯(枯烯)、正丙基苯、1-乙基-3-甲基苯(間乙基甲苯)、1-乙基-4-甲基苯(對乙基甲苯)、1，3，5-三甲基苯(均三苯)、1-乙基-2-甲基苯(鄰乙基甲苯)、叔丁基苯、1，2，4-三甲基苯(假枯烯)、異丁基苯、仲丁基苯、3-異丙基-甲基苯(3-異丙基甲苯；間傘花烴)、1，2，3-三甲基苯(連三甲苯)、反式-丙烯基苯、茚滿、4-異丙基-1-甲基苯(4-異丙基甲苯；4-傘花烴)、2-異丙基-甲基苯(2-異丙基甲苯；2-傘花烴)、1，3-二乙基苯、1-甲基-3-丙基苯(間丙基甲苯)、茚、正丁基苯、1-甲基-4-丙基苯(對丙基甲苯)、1，2-二乙基苯、1，4-二乙基苯、1，3-二甲基-5-乙基苯、1-甲基-2-丙基苯(鄰丙基甲苯)、2，2-二甲基-1-苯基丙烷(新戊基苯)、1，4-二甲基-2-乙基苯、2-甲基茚滿、3-甲基-2-苯基丁烷、1-甲基茚滿、1，3-二甲基-4-乙基苯、3-叔丁基-甲基苯(3-叔丁基甲苯)、1，2-二甲基-4-乙基苯、1，3-二甲基-2-乙基苯、3-苯基戊烷、1-乙基-3-異丙基苯、2-甲基-2-苯基丁烷、4-叔丁基-1-甲基苯(4-叔丁基甲苯)、1-乙基-2-異丙基苯、2-苯基戊烷、1，2-二甲基-3-乙基苯、3-仲丁基-1-甲基苯(3-仲丁基甲苯)、3-異丁基-1-甲基苯(3-異丁基甲苯)、d-2-甲基-1-苯基丁烷、1，3-二甲基-5-異丙基苯、2-苯基-順式-2-丁烯、4-異丁基甲基苯(對異丁基甲苯)、2-仲丁基-1-甲基苯(2-仲丁基甲苯)、2-異丁基-1-甲基苯(鄰異丁基甲苯)、1，4-二甲基-2-異丙基苯、1-乙基-4-異丙基苯、d，1-2-甲基-1-苯基丁烷、1，2，3，5-四甲基苯(異杜烯)、3-甲基-1-苯基丁烷(異戊基苯)、1，3-二甲基-2-異丙基苯、1，3-二甲基-4-異丙基苯、3-甲基茚、4-仲丁基-1-甲基苯(對仲丁基甲苯)、2-叔丁基-1-甲基苯(2-叔丁基甲苯)、3，5-二乙基-1-甲基苯(3，5-二乙基甲苯)、2-丁基-1-甲基苯(2-丁基甲苯)、1-乙基-3-丙基苯、1，2-二甲基-4-異丙基苯、1，2-二甲基-3-異丙基苯、1-乙基-2-丙基苯、1，3-二異丙基苯、1，2-二乙基-4-甲基苯、1，2-二異丙基苯、1，4-二甲基-2-丙基苯、1，2，3，4-四甲基苯(連四甲苯)、1-乙基-4-丙基苯、3-丁基-1-甲基苯(間丁基甲苯)、2，4-二乙基-1-甲基苯(2，，4-二乙基甲苯)、正戊基苯、3-甲基-3-苯基戊烷、1，3-二甲基-5-叔丁基苯、1，3-二甲基-4-丙基苯、1，2-二乙基-3-甲基苯、4-丁基-1-甲基苯、4-丁基-1-甲基苯、1，2，3，4-四氫萘、1，3-二乙基-2-丙基苯、2，6-二乙基-1-甲基苯、1，2-二甲基-4-丙基苯、1，3-二甲基-5-丙基苯、2-甲基-3-苯基戊烷、4-叔丁基-1，3-二甲基苯、1，4-二異丙基苯、1，2-二甲基-3-丙基苯、1-叔丁基-4-乙基苯、d，1-3-苯基己烷、2-乙基-1，3，5-三甲基苯、3-乙基-4-異丙基-1-甲基苯、5-乙基-1，2，4-三甲基苯、6-乙基-1-2，4-三甲基苯、2-苯基己烷、2-甲基-1-苯基戊烷、4-異丙基-1-丙基苯、1，3-二丙基苯、5-乙基-1，2，3-三甲基苯、1，2，4-三乙基苯、1，3，5-三乙基苯、2-甲基-1，2，3，4-四氫萘、1-甲基-1，2，3，4-四氫萘、4-乙基-1，2，3-三甲基苯、1，4-二丙基苯、3-甲基-1-苯基戊烷、2-丙基-1，3，5-三甲基苯、1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、3-叔丁基-1-異丙基苯、1-甲基-3-戊基苯、4-叔丁基-1-異丙基苯、2-甲基-2-苯基己烷、2，4-二異丙基-1-甲基苯、3-甲基-3-苯基己烷、正己基苯、3-苯基庚烷、2，6-二異丙基-1-甲基苯、5-丙基-1，2，4-三甲基苯、6-甲基-1，2，3，4-四氫萘、2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、2-苯基庚烷、5-甲基-1，2，3，4-四氫萘、2-乙基-1，2，3，4-四氫萘、環(huán)己基苯、1-乙基-1，2，3，4-四氫萘、2，5-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、1，4-二仲丁基苯、1，5-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、3-乙基-3-苯基己烷、6-乙基-1，2，3，4-四氫萘、2-甲基-1-苯基-1-丁烯、5-乙基-1，2，3，4-四氫萘、正庚基苯、1-甲基萘、5，6-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、6，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘、2-乙基萘、1，7-二甲基萘、1，6-二甲基萘、1，3-二甲基萘、正辛基苯、1-烯丙基萘、1-異丙基萘、1，4-二甲基萘、1，1-二苯基乙烷、2-異丙基萘、2-丙基萘、1-丙基萘、1，3，7-三甲基萘、1-異丙基-7-甲基萘、正壬基苯、2-丁基萘、2-叔丁基萘、1-叔丁基萘、1-丁基萘、4，5-苯并茚滿、正癸基苯、1-戊基萘、2-戊基萘、正十一烷基苯、1-己基萘、2-己基萘、正十二烷基苯、1-庚基萘、2-庚基萘、十三烷基苯、1-辛基萘、2-辛基萘、1-壬基萘、2-壬基萘、1-癸基萘、1，2，6-三甲基萘、二苯基甲烷、1，2，3-三甲基萘、1，6，7-三甲基萘、2-異丙基甘菊環(huán)、1，4-二甲基-7-異丙基甘菊環(huán)、2，6-二甲基菲、1，2，5-三甲基萘、1-丙基菲、5-異丙基甘菊環(huán)、5-異丙基甘菊環(huán)、2-丙基菲、2-甲基萘、1-乙基-5-甲基萘、9-異丙基萘、6-異丙基甘菊環(huán)、2-乙基-6-甲基萘、2-異丙基菲、6-異丙基-1-甲基菲、2-乙基甘菊環(huán)、2，5-二甲基菲、1，3，5-三甲基萘、3-乙基-6-甲基菲、2-甲基甘菊環(huán)、1，3，8-三甲基萘、4-甲基菲、1，4-二甲基菲、聯(lián)芐、亞甲基芴、3，5-二甲基菲、1，3-二甲基甘菊環(huán)、7-甲基-3，4-苯并菲、五甲基苯、1，2，4-三甲基萘、3，3-二甲基茋、1，4，5，7-四甲基萘、1，2，4，8-四甲基萘、2，9-二甲基菲、1，5-二甲基菲、2-芐基萘、1-芐基萘、1-芐基萘、1，2-二甲基甘菊環(huán)、9-丙基菲、1，7-二甲基-4-異丙基萘、3-甲基菲、3，4-二甲基菲、1-乙基菲、對稱-二苯基乙炔、9-乙基菲、1，4，5-三甲基萘、4-甲基芴、1，4，6，7-四甲基萘、1，2，3-三甲基菲、1，8-二甲基萘、8-甲基-3，4-苯并菲、2-乙基菲、3，4-苯并菲、1，3，7-三甲基菲、4-異丙基-1-甲基菲、4，8-二甲基甘菊環(huán)、聯(lián)苯、2-甲基-3，4-苯并菲、3-甲基芘、1，4，7-三甲基菲、1，4-二甲基蒽、4，9-二甲基-1，2-苯并蒽、苯并芴、1，3-二甲基菲、1-甲基-3，4-苯并菲、3-異丙基-1-甲基菲、1，2-聯(lián)萘、2，3-二甲基菲、1-乙基-2-甲基菲、1，5-二甲基萘、6-甲基-3，4-苯并菲、萘、1，3，6，8-四甲基萘、1-乙基-7-甲基菲、9-甲基蒽、1-異丙基-7-甲基菲、6-甲基甘菊環(huán)、1，3-二甲基蒽、2，2-二甲基茋、1-甲基蒽、1，7-二甲基菲、1，6-二苯基萘、1，6-二甲基菲、1，9-二甲基菲、9-甲基菲、1，2，10-三甲基蒽、7-乙基-1-甲基菲、三苯基甲烷、5-異丙基萘并蒽、3，9-二甲基-1，2-苯并蒽、5，6-苯并茚滿、12-異丙基萘并蒽、二氫苊、2，7-二甲基萘、7-異丙基-1-甲基芴、甘菊環(huán)、惹烯、菲、2，7-二甲基菲、2，3，6-三甲基萘、2-苯基萘、1，2，3，4-四氫蒽、2，3-二甲基萘、亞乙基芴、1，7-二甲基芴、1，1-二萘基甲烷、熒蒽、2，6-二甲基萘、2，4-二甲基菲、芴、4，10-二甲基-1，2-苯并蒽、4h-環(huán)戊烷并(def)菲、1，3，8-三甲基菲、11-甲基萘并蒽、5-甲基、1，2，5，6-四甲基萘、環(huán)庚烷并(fg)二氫苊、1，2，7-三甲基菲、1，10-二甲基-1，2-二苯并蒽、9，10-二甲基-1，2-苯并蒽、苯并(bc)醋蒽烯、1-甲基菲、1，6，7-三甲基菲、1，1-二(二氫苊)、反式-茋、3，4-苯并芴、9-異丙基萘并蒽、6-甲基萘并蒽、5，8-二甲基-1，2-苯并蒽、8-異丙基萘并蒽、1，4，5，8-四甲基萘、12-甲基萘并蒽、2-甲基-1，2-苯并芘、1，5-二甲基蒽、7-甲基萘并蒽、3，6-二甲基菲、5-甲基-3，4-苯并菲、1，4-二甲基、1，2-二甲基菲、8，10-二甲基-1，2-苯并蒽、1，2，8-三甲基菲、3-甲基-1，2-苯并芘、9-甲基-1，2-苯并芘、9-苯基芴、2-甲基萘并蒽、芘、9-甲基萘并蒽、4-甲基、反式，反式-1，4-二苯基-1，3-丁二烯、亞肉桂基芴、5-甲基萘并蒽、1，2-苯并蒽、8-甲基萘并蒽、1，1-聯(lián)萘、二-1-萘并茋、6-甲基、3-甲基萘并蒽、2，6-二甲基-1，2-苯并蒽、環(huán)戊二烯并菲、10，11-苯并熒蒽、六甲基苯、3-甲基、膽蒽、6-甲基-1，2-苯并芘、6，7-二甲基-1，2-苯并蒽、1，2-苯并芘、5，10-二甲基-1，2-苯并蒽、4，5-苯并芘、9，10-二甲基蒽、10-甲基萘并蒽、5，6-二甲基-1，2-苯并蒽、2，2-聯(lián)萘、1，2-苯并芴、1，8-二甲基菲、8-甲基-1，2-苯并芘、聯(lián)芴(bifluorenylidene)、1，2，7，8-二苯并蒽、4-甲基萘并蒽、1，2，3，4-二苯并蒽、二-2-芴基甲烷、2，3-苯并芴、5-甲基-1，2-苯并芘、蒽、11，12-苯并熒蒽、4-甲基-1，2-苯并芘、2，8-二甲基、2-甲基、6，1 2-二甲基、1，2-苯并菲、二-2-萘并茋、1-甲基、2，3，6，7-二苯并菲、2，3，5，6-二苯并菲、1，2，5，6-二苯并蒽、苝、苉、1，2，3，4，5，6，7，8-四苯并蒽、蒄。術語芳基包括取代和未取代的芳基。芳基可任選被不給反應帶來不利影響的任何基團取代，這樣的基團包括但不限于鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇基、亞胺、磺?；⒘蛲榛?、亞磺?；被酋；Ⅴ?、羧酸、酰胺、膦?；?、氧膦基、磷?；㈧?、硫代酯、硫醚、酰鹵、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制該化合物藥理活性的任何其它可變官能團，這些基團是未保護的，或者按照需要被保護的，這是本領域技術人員已知的，例如參見Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley&Sons，Second Edition，1991，該文獻引入本文以供參考。芳基的非限制性實例包括雜芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳烷氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、一芳基酰氨基磺?；?、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；?、一芳基酰氨基磺酰基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；㈦s芳硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、芳?；㈦s芳?；⒎纪轷；㈦s芳烷?；⒘u基芳烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環(huán)基、部分飽和雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基和雜芳基烯基、芳烷氧羰基。
術語“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有烷基取代基的芳基。
本文所用術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用術語“雜原子”是指氧、硫、氮和磷。
術語“?；笔侵隔人狨?，其中酯基的非羰基部分是不給反應過程帶來不利作用或提供有利作用的任何基團。非限制性實例選自直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或低級烷基，烷氧基烷基，包括甲氧基甲基，芳烷基，包括芐基，芳氧基烷基例如苯氧基甲基，芳基，包括可任選被鹵素、烷基或烷氧基取代的苯基，磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲烷磺?；?，一、二或三磷酸酯，三苯甲基或一甲氧基三苯甲基、取代的芐基、三烷基甲硅烷基(例如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。
除非另有說明，本文所用術語“保護的”是指加到氧、氮或磷原子上以防止其發(fā)生進一步反應或出于其它目的的基團。多種氧和氮保護基是有機合成領域技術人員眾所周知的。
術語“嘌呤堿”或“嘧啶堿”包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-?；堰?其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷硫基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-?；奏?、C5-羥基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤，任選在6-位被包括氨基或羰基在內的取代基取代的2-(Br、F、Cl或I)-嘌呤以及任選在2-位被包括氨基或羰基在內的取代基取代的6-(Br、Cl或I)-嘌呤?？砂凑招枰蛐枨髮⒃谒鰤A上的氧或氮官能團保護。合適的保護基是本領域技術人員眾所周知的，并包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和?；缫阴；捅；?，甲磺?；蛯妆交酋；?。
本文所用術語“雜芳基”或“雜芳族”是指在芳環(huán)中包含至少一個氧、硫、氮或磷的芳基。
術語“雜環(huán)”是指非芳族環(huán)狀基團，其中在環(huán)中包含至少一個雜原子例如硫、氧、氮或磷。
雜芳基和雜環(huán)基的非限制性實例包括呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、惡唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、異惡唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、異吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、惡唑、異惡唑、噻唑、異噻唑、嘧啶或噠嗪、和喋啶基、氮雜環(huán)丙烷、噻唑、異噻唑、1，2，3-惡二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧氮雜環(huán)丙烷、吩嗪基、吩噻嗪基、嗎啉基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、喋啶基、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-?；堰省6-羥基烷基嘌呤、N6-烷硫基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮雜嘧啶、2-巰基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-芐基嘧啶、N5-鹵代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔基嘧啶、N5-?；奏?、N5-羥基烷基嘌呤和N6-烷硫基嘌呤以及異惡唑基。所述雜芳基可任選如上文關于芳基所述取代基被取代。所述雜環(huán)基或雜芳基可任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、羥基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基?？砂凑招枰獙⑺鲭s芳基部分或完全氫化。作為非限制性實例，可使用二氫吡啶來代替吡啶?？砂凑招枰蛐枨髮⒃陔s環(huán)基或雜芳基上的氧或氮官能團保護。合適的保護基是本領域技術人員眾所周知的，并包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、?；缫阴；捅；?，甲磺?；蛯妆交酋；?。雜環(huán)基或雜芳基可被不給反應帶來不利影響的任何基團取代，這樣的基團包括但不限于上文關于芳基所述的那些。
術語“手性”是指其中碳原子與4個不同取代基連接的任何碳中心。手性基團可以呈D或L構型。手性基團的實例包括但不限于薄荷基、去甲麻黃堿、2-辛基、3-羥基丁酸乙酯、4-氯-3-羥基丁酸乙酯、4-氯-3-羥基丁酸乙酯、2-羥基-4-苯基丁酸乙酯、2-(1-羥基乙基)-吡啶、3-羥基丁酸甲酯、3-羥基丁酸乙酯、2-羥基-4-苯基-丁酸、1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-丙醇、6-甲基-5-庚烯-2-醇、1-(2-萘基)-乙醇、反式-4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、1-苯基乙醇、1-苯基-2-丙醇、4-苯基-2-丁醇、乳酸乙酯、4-氰基苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-氰基苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-溴苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-溴苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-甲氧基苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-甲氧基苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-氯苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-氯苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-硝基苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、4-硝基苯基苯基甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-(4-甲基苯基)甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-(4-甲基苯基)甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-苯基-d5甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-苯基-d5甲醇手性二氯鄰苯二甲酸酯和手性二氯鄰苯二甲醇(dichlorophthalic alcohol)。
II.立體化學由這些偶聯(lián)反應形成的核苷可具有不對稱中心，并且可作為外消旋體、外消旋混合物、個別非對映體或對映體存在，其中所有異構形式都包括在本發(fā)明范圍內。具有手性中心的核苷可以以旋光形式和外消旋形式存在和分離出來。這樣的化合物可表現出多晶現象。由偶聯(lián)反應形成的核苷可包括具有本文所述有用性質的外消旋、旋光性、多晶或立體異構體或其混合物的形式。旋光形式可通過例如以下方法制得使用重結晶技術從外消旋形式拆分，由旋光原料合成，手性合成，使用手性固定相進行色譜分離，或酶拆分。
在一個實施方案中，R是作為手性基團選取的，其以5’-位酯的形式保留在所形成的核苷中。因此讓手性R基團在適當位置上，以有助于通過分步結晶、手性或常規(guī)色譜法、酶拆分等來分離對映體。旋光形式的化合物可使用本領域已知的任何方法來制得，包括通過重結晶技術從外消旋形式拆分，由旋光原料合成，手性合成，或使用手性固定相進行色譜分離。
用于獲得旋光物質的方法的實例包括至少下列方法i)物理分離晶體-一種用手分離個別對映體的肉眼可見晶體的技術。如果存在個別對映體的晶體，即如果物質是凝聚物，并且晶體是清楚可見的，可使用該技術；ii)同時結晶-一種個別對映體單獨從外消旋體溶液中結晶出來的技術，只有當較晚結晶出來的對映體是固態(tài)凝聚物時，才可以使用該技術；iii)酶拆分-一種利用對映體與酶的反應速度不同來部分或完全分離外消旋體的技術；iv)酶不對稱合成-一種這樣的合成技術，其中在至少一個合成步驟中使用酶反應來獲得對映純或富含對映體的所需對映體的合成前體；v)化學不對稱合成-一種這樣的合成技術，其中在能在產物中產生不對稱(即手性)的條件下合成所需對映體，這樣的條件可使用手性催化劑或手性助劑來實現；vi)非對映體分離-一種這樣的技術，其中將外消旋化合物與對映純試劑(手性助劑)反應，以將個別對映體轉化成非對映體。然后利用它們更顯著的結構差異通過色譜法或結晶來分離所得非對映體，之后除去手性助劑以獲得所需對映體；vii)一級或二級不對稱轉化-一種這樣的技術，其中從外消旋體向非對映體的轉化達到這樣的平衡，即在溶液中從所需對映體向非對映體的轉化占優(yōu)勢，或者優(yōu)先從所需對映體結晶出非對映體打破了該平衡，這樣最終基本上所有物質都從所需對映體轉化為結晶的非對映體。這樣所需對映體就從非對映體中釋放出來；viii)動力拆分-該技術是指利用對映體與手性非外消旋試劑或催化劑在動力條件下的不同反應速度來部分或完全拆分外消旋體(或進一步拆分部分拆分的化合物)；ix)由非外消旋前體進行對映體特異性合成-一種這樣的合成技術，其中所需對映體是由非手性原料獲得的，并且在合成過程中沒有立體化學完整性或僅涉及非常小的立體化學完整性；x)手性液相色譜法-一種這樣的技術，其中是利用外消旋體中對映體與固定相的不同相互作用來在液體流動相中分離外消旋體的對映體(包括經由手性HPLC)。固定相可由手性材料制成，或者流動相可含有另外的手性材料以激起不同的相互作用；xi)手性氣相色譜法-一種這樣的技術，其中是將外消旋體揮發(fā)，并且利用對映體在氣體流動相中與含有非外消旋手性吸附固定相的柱的不同相互作用來分離它們；xii)用手性溶劑萃取-一種這樣的技術，其中是利用一種對映體優(yōu)先溶解到特定手性溶劑中來分離對映體；xiii)經由手性膜轉運-一種這樣的技術，其中是將外消旋體與薄膜屏障阻擋層接觸。該阻擋層通常將兩個可混溶的流體分隔開，其中一個流體含有外消旋體，并且驅動力例如濃度或壓力差引起經由該膜阻擋層的優(yōu)先轉運。之所以達到分離是由于膜的非外消旋性質只容許外消旋體的一種對映體通過。
在一個實施方案中，使用手性色譜法，包括模擬移動床色譜法。多種不同的手性固定相可商購獲得。
III.方法步驟的詳細描述該方法的關鍵中間體是下式所示合適的2，2-二烷氧基乙基鹵 其中X是鹵素(F、Cl、Br、I)，并且每個R’獨立地為烷基(包括但不限于C1-9烷基)、鏈烯基(包括但不限于C2-9鏈烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)、芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)。
在另一個實施方案中，X是OTs、OMs或任何其它合適的離去基團。2，2-二烷氧基乙基鹵可商購獲得或者可通過任何已知方法，包括標準取代和/或加成技術制得。因為2，2-二烷氧基乙基鹵很便宜，所以在一個實施方案中，2，2-二烷氧基乙基鹵是購買的。
可將2，2-二烷氧基乙基鹵與式-OC(＝O)R所示合適的羧酸鹽反應，其中R是氫、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、C2-9鏈烯基、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)，所述基團可被一個或多個取代基取代。羧酸鹽可商購獲得或者可通過任何已知方法制得，包括將相應的羧酸與合適的堿反應，以獲得羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽。該反應可在相容溶劑中于合適的溫度進行，以生成相應的縮醛。
縮醛形成可在能夠達到所需溫度和能夠溶解反應組分的任何反應溶劑中進行。非限制性實例是任何非質子溶劑，包括但不限于烷基溶劑例如己烷和環(huán)己烷，甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二氧雜環(huán)己烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其任何組合。在一個實施方案中，溶劑是極性非質子溶劑，例如乙腈、DMF、DMSO或六甲基磷酰三胺，優(yōu)選DMF。
縮醛形成可在能達到所需結果，即適于讓反應以可接受的速度進行，同時不促進分解或產生過度副產物的任何溫度下進行。優(yōu)選的溫度是回流條件，例如回流DMF的153℃。
將縮醛水解以生成α-酰氧基乙醛的反應可使用任何合適的有機酸或無機酸來進行。例如，可用甲酸水溶液促進水解。
該反應可在讓反應以可接受的速度進行，同時不促進分解或產生過度副產物的任何溫度下進行。優(yōu)選的溫度是室溫。
合適的溶劑包括任何質子或非質子溶劑，包括但不限于烷基溶劑例如己烷和環(huán)己烷，甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二氧雜環(huán)己烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或其任何組合，優(yōu)選THF。
然后可通過已知方法將α-酰氧基乙醛環(huán)化以形成1，3-氧硫雜環(huán)戊烷環(huán)或1，3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)。例如，1，3-氧硫雜環(huán)戊烷環(huán)可通過一種下列方法制得(i)將衍生自乙醛酸酯或乙醇酸的醛與巰基乙酸在甲苯中于對甲苯磺酸存在下反應，以生成5-氧代-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-甲酸(Kraus J-L.等人，Synthesis，1991，1046)；(ii)將無水乙醛酸酯與2-巰基乙醛縮二乙醇在甲苯中于回流狀態(tài)下環(huán)化，以生成5-乙氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷內酯(US專利5,047,407)；(iii)將乙醛酸酯與巰基乙醛(二聚形式)縮合以生成5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-甲酸酯，或(iv)將酰氧基乙醛與2，5-二羥基-1，4-二噻烷、二聚形式的2-巰基乙醛偶聯(lián)，以形成2-(酰氧基)甲基-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。在合成核苷的過程中，必須將內酯、5-氧代化合物還原成相應的內半縮醛。還必須用硼烷-二甲硫絡合物將2-甲酸或其酯還原成相應的2-羥基甲基衍生物。1，3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)可使用乙醇酸；乙醇醛(二聚形式)；乙醇醛縮二烷基醇例如縮二乙醇；活化和/或保護的乙醇酸或乙醇醛，或乙醇酸或乙醇醛的任何化學等同物，以類似方法制得。在特定的實施方案中，1，3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)是用(三甲基甲硅烷基)乙酸三甲基甲硅烷基酯形成的。
β-D或β-L-核苷可通過將硅烷化的嘌呤或嘧啶堿與1，3-氧硫雜環(huán)戊烷或1，3-二氧雜環(huán)戊烷中間體縮合而制得。US專利5,204,466公開了使用氯化錫作為路易斯酸將1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與硅烷化嘧啶縮合的方法，該方法提供了完全的β-立體選擇性(還參見Choi等人，loc.cit.)。許多US專利公開了制備1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法，包括將1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-甲酸酯與保護的硅烷化堿在基于硅的路易斯酸存在下縮合，然后將酯還原成相應的羥基甲基，以獲得終產物(參見US.專利5,663,320、5,693,787、5,696,254、5,744,596、5,756,706、5,864,164)。
US專利5,272,151公開了使用2-O-保護的-5-O-酰化的-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，通過與硅烷基化的嘌呤或嘧啶堿在鈦催化劑存在下縮合來制備核苷。
US專利6,215,004公開了制備1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷的方法，包括不用使用路易斯催化劑將2-O-保護的-甲基-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與硅烷化5-氟胞嘧啶縮合。
通過類似方法，使用α-酰氧基乙醛作為前體，可合成其它生物活性化合物例如mescarine(Hopkins M.H.等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，5354)、oxetanocin(Hambalek R.& Just J.，Tetrahedron Lett.，1990，31，5445)、kallolide A(Marshall J.A.等人，J.Org.Chem.，1998，63，5962)、(-)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene(GreseT.S.等人，J.Org.Chem.，1993，58，2468)。
提供下列實施例以進一步理解本發(fā)明制備方法。給出這些實施例是為了舉例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍?？稍诓槐畴x本發(fā)明方法的一般范圍的情況下，用等同、類似或合適的溶劑、試劑或反應條件來代替實施例中描述的具體溶劑、試劑或反應條件。
實施例熔點是用Met-temp II實驗室裝置測定的，并且未校正。核磁共振光譜是在Bruker250和AMX400 400MHz光譜儀上記錄的，其中使用四甲基硅烷作為內標；化學位移(δ)是以百萬分數(ppm)給出的，信號描述為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、bs(寬的單峰)、dd(雙雙峰)和m(多重峰)。UV光譜是在Beckman DU650分光光度計上獲得的。旋光度是在Jasco DIP-370數字式旋光計測定的。質譜是用Micromass Inc.Autospec High Resolution雙聚焦區(qū)段(EBE)MS質譜儀測定的。紅外光譜是在Nicolet 510 FT-IR光譜儀上記錄的。元素分析是通過Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA進行的。使用在Analtech，200mm硅膠GF板上進行的薄層色譜監(jiān)測所有反應。無水1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和乙腈是通過在使用前從CaH2中蒸餾而獲得的。無水THF是通過當Na和二苯甲酮溶液變紫色時從其中蒸餾而獲得的。
實施例1制備苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇(3)將NaOBz(2，R1＝Ph，M＝Na)(0.055mol，7.9g)加到溴乙醛縮二乙醇(1，R2＝Et)(0.1mol，19.7g，15.0mL)在DMF(150mL)內的溶液中，將該混合物回流2小時。在回流下再分批加入NaOBz(0.055mol，7.9g)。繼續(xù)回流總共5小時，然后讓該混合物冷卻至室溫。加入水(150mL)，用EtOAc(4×50mL)萃取該混合物。將合并的萃取液用水(4×25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。將殘余物與甲苯(2×20mL)共沸，獲得了苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇3(R1＝Ph，R2＝Et)，為深色油狀產物(21.45g，90％)。該產物不用純化直接用于下一步驟。
使用相應的羧酸鈉，以類似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛縮二乙醇乙酰氧基乙醛縮二乙醇，正丙酰氧基乙醛縮二乙醇，異丙酰氧基乙醛縮二乙醇，正丁酰氧基乙醛縮二乙醇，仲丁酰氧基乙醛縮二乙醇，叔丁酰氧基乙醛縮二乙醇，戊酰氧基乙醛縮二乙醇，己酰氧基乙醛縮二乙醇，辛酰氧基乙醛縮二乙醇，苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，O-乙?；畻铛Ｑ趸胰┛s二乙醇。
使用相應的乙醛縮二甲醇，以類似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛縮醇乙酰氧基乙醛縮二甲醇，
正丙酰氧基乙醛縮二甲醇，異丙酰氧基乙醛縮二甲醇，正丁酰氧基乙醛縮二甲醇，仲丁酰氧基乙醛縮二甲醇，叔丁酰氧基乙醛縮二甲醇，戊酰氧基乙醛縮二甲醇，己酰氧基乙醛縮二甲醇，辛酰氧基乙醛縮二甲醇，苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，O-乙酰基水楊酰氧基乙醛縮二甲醇。
使用相應的乙醛縮二苯甲醇，以類似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛縮醇乙酰氧基乙醛縮二苯甲醇，正丙酰氧基乙醛縮二苯甲醇，異丙酰氧基乙醛縮二苯甲醇，正丁酰氧基乙醛縮二苯甲醇，仲丁酰氧基乙醛縮二苯甲醇，
叔丁酰氧基乙醛縮二苯甲醇，戊酰氧基乙醛縮二苯甲醇，己酰氧基乙醛縮二苯甲醇，辛酰氧基乙醛縮二苯甲醇，苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，O-乙酰基水楊酰氧基乙醛縮二苯甲醇。
使用相應的乙醛縮二新戊醇，以類似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛縮醇乙酰氧基乙醛縮二新戊醇，正丙酰氧基乙醛縮二新戊醇，異丙酰氧基乙醛縮二新戊醇，正丁酰氧基乙醛縮二新戊醇，仲丁酰氧基乙醛縮二新戊醇，叔丁酰氧基乙醛縮二新戊醇，戊酰氧基乙醛縮二新戊醇，己酰氧基乙醛縮二新戊醇，辛酰氧基乙醛縮二新戊醇，
苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，水楊酰氧基乙醛縮二新戊醇。
使用相應的乙醛縮二薄荷醇，以類似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛縮醇乙酰氧基乙醛縮二薄荷醇，正丙酰氧基乙醛縮二薄荷醇，異丙酰氧基乙醛縮二薄荷醇，正丁酰氧基乙醛縮二薄荷醇，仲丁酰氧基乙醛縮二薄荷醇，叔丁酰氧基乙醛縮二薄荷醇，戊酰氧基乙醛縮二薄荷醇，己酰氧基乙醛縮二薄荷醇，辛酰氧基乙醛縮二薄荷醇，苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，
對氯苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，O-乙?；畻铛Ｑ趸胰┛s二薄荷醇。
實施例2將縮醛(3)水解成醛(4)將縮醛3(R1＝Ph，R2＝Et)2.38g，10mol)在甲酸水溶液(HCO2H/H2O＝8/2v/v，24mL)中的溶液于室溫攪拌3小時，減壓濃縮至干(抽吸器)。將殘余物與甲苯(2×10mL)一起蒸發(fā)，獲得了醛4(R1＝Ph)。
或者，將縮醛3(R1＝Ph，R2＝Et，2.38g)用三氟乙酸(11mL)、THF(10mL)和水(3mL)的混合物在室溫處理3小時，然后將溶劑蒸發(fā)，獲得了相同的醛4(R1＝Ph)。該醛不用純化直接用于下一反應。
使用相應的羧酸鈉，以類似方法制得了下列α-酰氧基乙醛縮二乙醇乙酰氧基乙醛，正丙酰氧基乙醛，異丙酰氧基乙醛，正丁酰氧基乙醛，仲丁酰氧基乙醛，叔丁酰氧基乙醛，戊酰氧基乙醛，己酰氧基乙醛，
辛酰氧基乙醛，苯甲酰氧基乙醛，對甲苯甲酰氧基乙醛，間甲苯甲酰氧基乙醛，鄰甲苯甲酰氧基乙醛，對氯苯甲酰氧基乙醛，間氯苯甲酰氧基乙醛，鄰氯苯甲酰氧基乙醛，對溴苯甲酰氧基乙醛，間溴苯甲酰氧基乙醛，鄰溴苯甲酰氧基乙醛，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛，對硝基苯甲酰氧基乙醛，間硝基苯甲酰氧基乙醛，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛，O-乙?；畻铛Ｑ趸胰?。
實施例3環(huán)化和乙酰化向上述醛4在無水THF(24mL)內的溶液中加入二噻烷-2，5-二醇(0.912g，6mmol)和BF3.Et2O(4.8mmol，0.64mL，可減少催化劑的量)，將該混合物在室溫攪拌2小時。通過過濾除去固體。向濾液中加入下列物質吡啶(28.8mmol，2.3g，2.3mL)、乙酸酐(15mmol，1.42mL)和4-二甲基氨基吡啶(1mmol，122mg)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時。除去溶劑，將殘余物溶解在EtOAc(100mL)中。將該混合物用水(3×10mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，通過硅膠柱色譜純化殘余物(用20％EtOAc在己烷中的混合物洗脫)，獲得了外消旋的5-乙酰氧基-2-(苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷5(R1＝Ph)，為油狀物。該方法獲得了2.2g產物，三步的總產率為78％。
使用相應的酰氧基乙醛，以類似方法制得了下列2-(酰氧基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷5-乙酰氧基-2-(乙酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(正丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(異丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(正丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(仲丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(叔丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-戊酰氧基甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-己酰氧基甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(辛酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(O-乙?；畻铛Ｑ趸?甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。
權利要求
1.制備下式所示α-酰氧基乙醛的方法 其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，所述基團可任選被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代，并且R可以是手性基團；所述方法包括以下步驟a)將下式所示2，2-二烷氧基乙基鹵 其中X是鹵素或合適的離去基團；并且每個R’獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)；與式OC(＝O)R所示合適的羧酸鹽反應，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，所述基團可任選被一個或多個取代基取代；以獲得下式所示縮醛 和b)將所述縮醛水解以形成α-酰氧基乙醛。
2.權利要求2的方法，其中所述縮醛是α-酰氧基乙醛縮二烷基醇。
3.權利要求2的方法，其中所述α-酰氧基乙醛縮二烷基醇是α-酰氧基乙醛縮二乙醇。
4.權利要求3的方法，其中所述α-酰氧基乙醛縮二乙醇選自正丙酰氧基乙醛縮二乙醇，異丙酰氧基乙醛縮二乙醇，正丁酰氧基乙醛縮二乙醇，仲丁酰氧基乙醛縮二乙醇，叔丁酰氧基乙醛縮二乙醇，戊酰氧基乙醛縮二乙醇，己酰氧基乙醛縮二乙醇，辛酰氧基乙醛縮二乙醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二乙醇，和O-乙酰基水楊酰氧基乙醛縮二乙醇。
5.權利要求2的方法，其中所述α-酰氧基乙醛縮二烷基醇是α-酰氧基乙醛縮二甲醇。
6.權利要求5的方法，其中所述α-酰氧基乙醛縮二甲醇選自乙酰氧基乙醛縮二甲醇，正丙酰氧基乙醛縮二甲醇，異丙酰氧基乙醛縮二甲醇，正丁酰氧基乙醛縮二甲醇，仲丁酰氧基乙醛縮二甲醇，叔丁酰氧基乙醛縮二甲醇，戊酰氧基乙醛縮二甲醇，己酰氧基乙醛縮二甲醇，辛酰氧基乙醛縮二甲醇，苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二甲醇，和O-乙?；畻铛Ｑ趸胰┛s二甲醇。
7.權利要求2的方法，其中所述α-酰氧基乙醛縮二烷基醇選自乙酰氧基乙醛縮二新戊醇，正丙酰氧基乙醛縮二新戊醇，異丙酰氧基乙醛縮二新戊醇，正丁酰氧基乙醛縮二新戊醇，仲丁酰氧基乙醛縮二新戊醇，叔丁酰氧基乙醛縮二新戊醇，戊酰氧基乙醛縮二新戊醇，己酰氧基乙醛縮二新戊醇，辛酰氧基乙醛縮二新戊醇，苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二新戊醇，和水楊酰氧基乙醛縮二新戊醇。
8.權利要求1的方法，其中所述縮醛是α-酰氧基乙醛縮二芳烷基醇。
9.權利要求8的方法，其中所述α-酰氧基乙醛縮二芳烷基醇選自乙酰氧基乙醛縮二苯甲醇，正丙酰氧基乙醛縮二苯甲醇，異丙酰氧基乙醛縮二苯甲醇，正丁酰氧基乙醛縮二苯甲醇，仲丁酰氧基乙醛縮二苯甲醇，叔丁酰氧基乙醛縮二苯甲醇，戊酰氧基乙醛縮二苯甲醇，己酰氧基乙醛縮二苯甲醇，辛酰氧基乙醛縮二苯甲醇，苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二苯甲醇，和O-乙酰基水楊酰氧基乙醛縮二苯甲醇。
10.權利要求1的方法，其中所述縮醛是α-酰氧基乙醛雙萜縮醛。
11.權利要求10的方法，其中所述α-酰氧基乙醛雙萜縮醛選自乙酰氧基乙醛縮二薄荷醇，正丙酰氧基乙醛縮二薄荷醇，異丙酰氧基乙醛縮二薄荷醇，正丁酰氧基乙醛縮二薄荷醇，仲丁酰氧基乙醛縮二薄荷醇，叔丁酰氧基乙醛縮二薄荷醇，戊酰氧基乙醛縮二薄荷醇，己酰氧基乙醛縮二薄荷醇，辛酰氧基乙醛縮二薄荷醇，苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對甲苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間甲苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰甲苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對氯苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間氯苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰氯苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對溴苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間溴苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰溴苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，對硝基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，間硝基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛縮二薄荷醇，和O-乙?；畻铛Ｑ趸胰┛s二薄荷醇。
12.權利要求1的方法，其中所述α-酰氧基乙醛選自乙酰氧基乙醛，正丙酰氧基乙醛，異丙酰氧基乙醛，正丁酰氧基乙醛，仲丁酰氧基乙醛，叔丁酰氧基乙醛，戊酰氧基乙醛，己酰氧基乙醛，辛酰氧基乙醛，苯甲酰氧基乙醛，對甲苯甲酰氧基乙醛，間甲苯甲酰氧基乙醛，鄰甲苯甲酰氧基乙醛，對氯苯甲酰氧基乙醛，間氯苯甲酰氧基乙醛，鄰氯苯甲酰氧基乙醛，對溴苯甲酰氧基乙醛，間溴苯甲酰氧基乙醛，鄰溴苯甲酰氧基乙醛，對甲氧基苯甲酰氧基乙醛，間甲氧基苯甲酰氧基乙醛，鄰甲氧基苯甲酰氧基乙醛，對硝基苯甲酰氧基乙醛，間硝基苯甲酰氧基乙醛，鄰硝基苯甲酰氧基乙醛，和O-乙酰基水楊酰氧基乙醛。
13.制備下式所示1，3-氧硫雜環(huán)戊烷的方法 其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，所述基團可任選被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代，并且R可以是手性基團；B是嘌呤或嘧啶堿；所述方法包括以下步驟a)根據權利要求1的方法制備α-酰氧基乙醛，然后與巰基乙酸、巰基醛或巰基乙醛縮二烷基醇反應，以形成下式所示中間體1，3-氧硫雜環(huán)戊烷 其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，所述基團可任選被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代，并且R可以是手性基團；L是離去基團；和b)將所述中間體1，3-氧硫雜環(huán)戊烷與嘌呤或嘧啶堿在路易斯酸存在下反應以獲得所述1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。
14.權利要求13的方法，其中所述離去基團選自O-?；-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯和鹵素(F、Cl、Br、I)。
15.權利要求13的方法，其中所述路易斯酸選自TMSC1、TMSI、TMSTf、SnCl4和TiCl4。
16.制備下式所示1，3-二氧雜環(huán)戊烷的方法 其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，所述基團可任選被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代，并且R可以是手性基團；B是嘌呤或嘧啶堿；所述方法包括以下步驟a)根據權利要求1的方法制備α-酰氧基乙醛，然后與乙醇酸、乙醇醛或乙醇醛縮二烷基醇反應，以形成下式所示中間體1，3-二氧雜環(huán)戊烷 其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，所述基團可任選被一個或多個不給反應過程帶來不利影響的取代基取代，并且R可以是手性基團；L是離去基團；和b)將所述中間體1，3-二氧雜環(huán)戊烷與嘌呤或嘧啶堿在路易斯酸存在下反應以獲得所述1，3-二氧雜環(huán)戊烷核苷。
17.權利要求16的方法，其中所述離去基團選自O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯和鹵素。
18.權利要求17的方法，其中所述路易斯酸選自TMSC1、TMSI、TMSTf、SnCl4和TiCl4。
19.權利要求1的方法，其中所述縮醛水解是用有機酸進行的。
20.權利要求19的方法，其中所述有機酸是甲酸水溶液。
21.權利要求13的方法，其中所述中間體1，3-氧硫雜環(huán)戊烷選自5-乙酰氧基-2-(乙酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(正丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(異丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(正丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(仲丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(叔丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-戊酰氧基甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-己酰氧基甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(辛酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(對甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(間硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，5-乙酰氧基-2-(鄰硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，和5-乙酰氧基-2-(O-乙酰基水楊酰氧基)甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。
22.權利要求13或16的方法，其中所述嘧啶堿選自胞嘧啶和5-氟胞嘧啶。
全文摘要
本發(fā)明是制備α－酰氧基乙醛—合成1，3－氧硫雜環(huán)戊烷和1，3－二氧雜環(huán)戊烷核苷的關鍵中間體—的高效率方法。
文檔編號C07H19/06GK1620295SQ02828063
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月12日 優(yōu)先權日2001年12月14日
發(fā)明者K·A·瓦塔納貝, J·杜 申請人:法瑪塞特有限公司