3，4-二羥基苯甲醛的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及3,4_二羥基苯甲醛的新用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，在我國大中城市人口中患心血管疾病的人數(shù)不斷增長，其死亡率在大中 城市中已超過腫瘤排第一位。目前臨床上常用于治療高脂血癥或保護(hù)血管功能的藥物有他 汀類、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、貝特類等，其中有些藥物不良反應(yīng)多且價(jià)格貴。而 且，在治療與高血脂相關(guān)的心血管疾病時，常需根據(jù)不同的血脂癥狀選用不同類型的藥物： 對于高甘油三脂血癥，貝特類效果較好；對于低密度脂蛋白高的患者，他汀類效果較好； 對于高密度脂蛋白低的患者，煙酸類效果好；有時甚至還需要聯(lián)合用藥。因此，對來源廣 泛、制備工藝簡單、價(jià)格低廉并具有潛在降血脂和保護(hù)血管功能的小分子化合物進(jìn)行研究， 從而促進(jìn)不良反應(yīng)低而又療效確切的新型藥物的研發(fā)是當(dāng)務(wù)之急。
[0003] 3,4_二羥基苯甲醛（又名原兒茶醛）是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成多種 抗菌素和消炎藥物，廣泛存在于天然產(chǎn)物中（如天麻、丹參等）并且可以通過簡單的工藝 步驟制備得到。近年來對原兒茶醛藥理活性及其作用機(jī)制等方面的研究表明，它具有抗動 脈粥樣硬化、保護(hù)心肌、抗血栓形成、神經(jīng)保護(hù)、抗膿血、抗病毒、抗纖維化等廣泛的藥理活 性。張翠英等.原兒茶醛的藥理研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014,19(23) :338~ 342.詳細(xì)介紹了原兒茶醛的藥理活性及其作用機(jī)制，其中總結(jié)了原兒茶醛主要是通過抑制 炎癥、抑制細(xì)胞凋亡以及抑制白細(xì)胞趨化游走治療動脈粥樣硬化。
[0004]目前尚未有關(guān)3,4_二羥基苯甲醛可以降血脂、預(yù)防/或治療與血脂偏高有關(guān)的血 管內(nèi)皮損傷、血管增生或動脈粥樣硬化的研究報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供3,4_二羥基苯甲醛的新用途。
[0006] 本發(fā)明提供了 3,4-二羥基苯甲醛作為制備降血脂藥物的用途。
[0007] 進(jìn)一步的，所述的降血脂藥物是治療或/和預(yù)防血管內(nèi)皮損傷的藥物。
[0008] 進(jìn)一步的，所述的降血脂藥物是治療或/和預(yù)防血管增生的藥物。
[0009] 進(jìn)一步的，所述的降血脂藥物是治療或/和預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物。
[0010] 進(jìn)一步的，所述的降血脂藥物是治療或/和預(yù)防高脂血癥的藥物。
[0011] 優(yōu)選的，所述的降血脂藥物可降低血清中甘油三酯、C反應(yīng)蛋白、總膽固醇、低密度 脂蛋白中一種或幾種的含量。
[0012] 進(jìn)一步的：所述的降血脂藥物是由有效量的3,4_二羥基苯甲醛為活性成分，加入 藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0013] 更進(jìn)一步的，所述的降血脂藥物是口服制劑、注射制劑。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種降血脂藥物組合物，由有效量的3,4_二羥基苯甲醛為活性 成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成。
[0015] 進(jìn)一步的，所述的降血脂藥物組合物是口服制劑、注射制劑。
[0016] 本發(fā)明對3,4_二羥基苯甲醛進(jìn)行了高脂飲食ApoE基因敲除小鼠模型實(shí)驗(yàn)。結(jié)果 表明：給予3,4_二羥基苯甲醛的小鼠血清中甘油三酯、C反應(yīng)蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋 白含量均低于僅高脂飲食未給予3,4_二羥基苯甲醛小鼠血清中相應(yīng)指標(biāo)成份的含量；給 予3,4-二羥基苯甲醛的小鼠較僅高脂飲食未給予3,4-二羥基苯甲醛小鼠的內(nèi)皮依賴性血 管舒張功能更強(qiáng)、血管增生程度減弱、動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量減少。
[0017] 相較于目前臨床上常用于治療與高血脂相關(guān)的心血管疾病的藥物，3,4-二羥基苯 甲醛具有明顯的優(yōu)勢。一方面，3,4_二羥基苯甲醛可同時降低血清中甘油三酯、C反應(yīng)蛋 白、總膽固醇、低密度脂蛋白的含量，因此能夠減小臨床用藥的復(fù)雜性，避免聯(lián)合用藥。另一 方面，3,4_二羥基苯甲醛廣泛存在于天然產(chǎn)物中，例如它可從天麻乙醇提取物的乙酸乙酯 萃取部位中分離得到，制備工藝簡單，價(jià)格低廉。
【附圖說明】
[0018] 圖1高脂飲食小鼠血清中甘油三酯的含量檢測結(jié)果。
[0019] 圖2高脂飲食小鼠血清中C反應(yīng)蛋白的含量檢測結(jié)果。
[0020] 圖3高脂飲食小鼠血清中總膽固醇的含量檢測結(jié)果。
[0021] 圖4高脂飲食小鼠血清中低密度脂蛋白的含量檢測結(jié)果。
[0022] 圖5 3,4_二羥基苯甲醛對高脂飲食小鼠內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的影響。
[0023] 圖6 3,4_二羥基苯甲醛對高脂飲食小鼠血管增生的影響。
[0024] 圖7 3,4_二羥基苯甲醛對高脂飲食小鼠動脈粥樣斑塊形成的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0025][實(shí)驗(yàn)材料]
[0026] 藥品與試劑：
[0027]NaCl，分析純，西隴化工股份有限公司，批號：120808;
[0028]NaH2PO4 ? 2H20,分析純，西隴化工股份有限公司，批號：110108;
[0029]NaHCO3，分析純，西隴化工股份有限公司，批號：120721;
[0030]Glucose，分析純，西隴化工股份有限公司，批號：130305;
[0031]MgSO4 ? 7H20,分析純，西隴化工股份有限公司，批號：101028;
[0032]KC1，分析純，西隴化工股份有限公司，批號：110301;
[0033]CaCl2，分析純，西隴化工股份有限公司，批號：100314;
[0034]HEPES，編號：H8090,solarbio公司；
[0035] 甘油三酯檢測試劑盒，中生北控生物科技股份有限公司；
[0036] 總膽固醇檢測試劑盒，中生北控生物科技股份有限公司；
[0037] 低密度脂蛋白檢測試劑盒，中生北控生物科技股份有限公司；
[0038] 高密度脂蛋白檢測試劑盒，中生北控生物科技股份有限公司；
[0039]C反應(yīng)蛋白檢測試劑盒，上?？迫A生物工程股份有限公司。
[0040] 實(shí)驗(yàn)動物：
[0041]ApoE-/-小鼠。
[0042] 實(shí)驗(yàn)儀器：
[0043] Hff-1000 超級恒溫水浴，成都泰盟科技有限公司；
[0044]BL-420F生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，成都泰盟科技有限公司。
[0045][實(shí)驗(yàn)方法]
[0046] 給藥方法：
[0047] 所有小鼠均給予含10%膽固醇鼠料，飼養(yǎng)時間為7周。
[0048]將16只小鼠隨機(jī)分為生理鹽水對照組、3,4_二羥基苯甲醛高劑量組（300mg/Kg)、 3,4_二羥基苯甲醛中劑量組（150mg/Kg)、3,4_二羥基苯甲醛低劑量組（75mg/Kg)，每天腹 腔注射給藥。
[0049] 提取分離：
[0050] 取干燥天麻500g粉碎，用3倍生藥量95 %的乙醇溶液浸取3次，合并3次濾液，回 收乙醇，得總浸膏35.lg。經(jīng)乙酸乙酯萃取后，得乙酸乙酯萃取物1.6g。再經(jīng)硅膠柱色譜法 進(jìn)一步分離，得到一酚性成分一3,4-二羥基苯甲醛。
[0051] 此外，