專利名稱：3，4－二羥基苯甲醛及其衍生物在治療乙型肝炎及病毒感染性疾病中的新用途的制作方法
專利說明3，4-二羥基苯甲醛及其衍生物在治療乙型肝炎及病毒感染性疾病中的新用途 本發(fā)明涉及3，4-二羥基苯甲醛在治療乙型肝炎及病毒感染性疾病中的新用途，3，4-二羥基苯甲醛衍生物及含3，4-二羥基苯甲醛衍生物的組合藥物。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起的一種嚴重的傳染性疾病。乙型肝炎是我國最重要的疾病之一。目前，我國有乙型肝炎病毒攜帶者約1.2億，慢性乙型肝炎患者3000多萬人。乙型肝炎病毒感染者中約80％的人有不同程度的肝損害，且有相當(dāng)數(shù)量的患者衍變?yōu)橹匕Y型肝病、肝硬化及肝癌。所以，近幾十年以來，人們一直尋找治療或預(yù)防乙型肝炎的藥物，并已開發(fā)出一些治療或預(yù)防乙型肝炎的藥物，如化學(xué)藥物如阿糖腺苷單磷酸，無環(huán)鳥苷，蘇拉明，奎諾酮類藥物，中國傳統(tǒng)中草藥的有效成份如苦參堿、甘草甜素、豬苓多糖、香菇多糖等，生物制劑如干擾素，白介素-2等。但這些藥物由于副作用或使用不方便，尤其是停藥后病毒水平反跳等原因，尚不能達到令人滿意的治療效果，對HBV的預(yù)防雖有疫苗可應(yīng)用，但現(xiàn)有疫苗的預(yù)防免疫失敗率為10％左右，加上尚未普及乙肝疫苗的預(yù)防接種，每年依然新增數(shù)百萬新的乙肝患者。因此，尋找和開發(fā)新的抗HBV藥物具有重大的社會和經(jīng)濟效益。至今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于3，4-二羥基苯甲醛及其衍生物(即化合物0412及其衍生物)在治療乙型肝炎及病毒感染性疾病中的報道。本實驗室經(jīng)過對丹參各種單體的反復(fù)篩選，并通過細胞水平的反復(fù)驗證，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明目的就是提供一類以3，4-二羥基苯甲醛及3，4-二羥基苯甲醛為母核的衍生物治療乙型肝炎及病毒感染性疾病的新的抗乙肝藥物。
本發(fā)明的第一個目的涉及式(I)化合物0412的取代衍生物
(I)其中R1為氫，C1-6烷基，C1-6鹵原子取代烷基；R2和R3可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；u原子取代C1-6?；?，咖啡?；?，3，4-二羥基苯甲?；?，綠原酰基，奎寧?；?br> 本發(fā)明的第二個目的涉及式(II)的化合物0412的酯類衍生物 (II)其中R1為C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，堿金屬M，M選自堿金屬如Na，K等；R2，R3可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；u原子取代C1-6?；?，咖啡?；?，3，4-二羥基苯甲酰基，綠原酰基，奎寧?；?。
本發(fā)明的第三個目的涉及式(III)化合物0412的縮醛類衍生物 (III)其中R1和R2可以相同或不同，分別C1-6烷基，C1-6鹵原子取代烷基；R3，R4可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；?，鹵原子取代C1-6酰基，咖啡?；?，3，4-二羥基苯甲?；?，綠原?；?，奎寧酰基。
本發(fā)明的第四個目的涉及式(IV)化合物0412的酰胺類衍生物
(IV)其中R1、R2可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，C1-6羥基取代的烷基，C1-6鹵原子取代的烷基；R3，R4可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；?，鹵原子取代C1-6酰基，烷基咖啡酰基，3，4-二羥基苯甲?；G原?；鼘庻；?。
本發(fā)明的第五個目的涉及式(V)化合物0412的希夫氏堿類衍生物 (V)其中n＝1～12；R1為氫，羥基，烷氧基，烷胺基，鹵原子；R2，R3可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；?，鹵原子取代C1-6?；?，咖啡?；?，3，4-二羥基苯甲?；G原?；?，奎寧?；?br> 化合物0412的取代衍生物，化合物0412的酯類衍生物，化合物0412的縮醛類衍生物，化合物0412的酰胺類衍生物以及希夫氏堿類衍生物，在治療乙型肝炎等病毒性感染性疾病中的用途；以及上述化合物與核苷類似物抗病毒藥物聯(lián)用，在治療乙型肝炎等病毒性感染性疾病中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物可以按本領(lǐng)域已知方法配成，片劑，膠囊，粒劑，注射液等。
本發(fā)明的實施對嚴重危害人類健康的乙型肝炎及其相關(guān)疾病的治療具有重要的社會效益和經(jīng)濟效益。


圖1化合物0412對HepG2.2.15細胞增值的影響圖2化合物0412對HepG2.2.15細胞中HBV DNA的抑制作用圖3化合物0412停藥后對HBsAg抑制作用的反跳試驗圖4化合物0412停藥后對HBeAg抑制作用的反跳試驗圖5化合物0412對拉米夫定抑制HBsAg的增效作用圖6化合物0412對拉米夫定抑制HBeAg的增效作用圖7化合物0412對鴨體內(nèi)的HBeAg和HBsAg的抑制作用[具體實施方式
]以下通過以下實施例來闡述本發(fā)明所述各種化合物的制備方式，以及根據(jù)體內(nèi)，體外各種實驗，對化合物0412及其衍生物抗HBV作用進行評價?；衔?412的取代衍生物的制備(以3，4-二苯甲酰氧基苯甲醛為例)冰鹽浴下以二氯甲烷為溶劑，加入化合物0412及三乙胺溶解，然后攪拌下滴入苯甲酰氯，維持溫度在5℃以下，滴完后繼續(xù)攪拌若干小時；依次用水、稀鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液、水洗滌；無水硫酸鈉干燥過夜；減壓濃縮得粗品；乙醇水重結(jié)晶；干燥得產(chǎn)品。其它C1-6酰基、咖啡?；?、綠原酰基等化合物同上述方法合成?；衔?412的酯類衍生物的制備(以3，4-二苯甲酰氧基苯甲酸乙酯為例)3，4-二苯甲酰氧基苯甲酸、無水乙醇在酸性條件下加熱，乙醇水重結(jié)晶，干燥得產(chǎn)品。其它成酯反應(yīng)均可以通過該方法制得，其它位的基團引入見化合物0412的取代衍生物的制備?；衔?412的縮醛類衍生物的制備(以3，4-二苯甲酰氧基苯甲醛縮乙二醇為例)3，4-二苯甲酰氧基苯甲醛溶于無水甲苯中，加入乙二醇及催化劑量對甲基苯磺酸，在Dean-Stark裝置下回流若干小時；旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑；乙醇水重結(jié)晶；干燥得產(chǎn)品。其它縮醛基團的合成方法與此類似；其它位的基團引入見化合物0412的取代衍生物的制備。化合物0412的酰胺類衍生物的制備(以3，4-二羥基苯羥亞胺為例)化合物0412與氨基乙醇加熱溶于無水乙醇中；加入少量丙酮和石油醚；加熱回流1～3小時，減壓濃縮得產(chǎn)品，其它酰胺類基團的合成方法與此類似；其它位的基團引入見化合物0412的取代衍生物的制備?；衔?412的希夫氏堿類衍生物的制備(以3，4-二羥基苯甲酰-6′-羥己胺為例)化合物0412、DMF、羰基二咪唑、二異丙基乙胺混合，加熱于40～50℃反應(yīng)2小時后，加6-氨基己醇室溫攪拌過夜，將反應(yīng)液倒入水中，析出固體，抽濾，干燥得產(chǎn)品。其它希夫氏堿類的合成方法與此類似；其它位的基團引入見化合物0412的取代衍生物的制備。化合物0412的體外抗乙肝病毒作用材料與方法1.Hep2.2.15細胞培養(yǎng)Hep2.2.15細胞在含10％胎牛血清(Invitrogen)及380μg/mlG418的MEM培養(yǎng)基中，于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。觀察細胞生長狀態(tài)良好，培養(yǎng)至對數(shù)生長期后，將Hep2.2.15細胞接種96孔板，0.75×105細胞/孔，37℃，5％CO2孵育72小時，待長至40～60％細胞匯合后，進行給藥實驗。
2.化合物0412作用結(jié)果的處理與統(tǒng)計化合物0412對HBeAg、HBsAg的抑制百分率(％)計算抑制百分率IR(％)＝(A490對照-A490給藥)/A490對照*100抑制百分率IR(％)＝(A450對照-A450給藥)/A450對照*100IC50半數(shù)抑制劑量，用于描述化合物0412對HBV病毒分泌合成HBeAg、HBsAg的抑制作用TC50半數(shù)有毒劑量，用于描述化合物0412對HepG2.2.15細胞增殖的抑制作用。
IC50、TC50具體計算方法，以吸光值A(chǔ)或抑制率與濃度的對數(shù)用四參數(shù)Logistic函數(shù)擬合作圖，曲線形狀若為典型的S型濃度—效應(yīng)曲線，可以得到在不同濃度處理時抗原生成量酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測測定的吸光值A(chǔ)的最大值(Emax)和最小值(Emin)，最高抑制率、最低高抑制率、抑制50％所需濃度(IC50)和斜率(Hill’s系數(shù))。IC50w為抑制曲線中最重要的參數(shù)，它代表抑制抗原合成或分泌所需的藥物濃度，在曲線斜率相同的條件下，顯然濃度越低表示藥物抑制活性越高。抑制率與藥物濃度轉(zhuǎn)化為兩參數(shù)的Logit作圖法作圖若為直線，可以在圖上直接讀出IC50。IC50＝10(截距/斜率)。
3.化合物0412對HepG2.2.15細胞增值的影響Hep2.2.15細胞在含10％胎牛血清(Gibco)及380μg/ml G418的MEM培養(yǎng)基中，于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)至對數(shù)生長期后，接種96孔板，0.75×105細胞/孔，37℃，5％CO2孵育72小時，待長至40-60％細胞匯合后，將化合物0412以2倍稀釋的13個濃度分別給藥，每濃度3孔，同時設(shè)無藥物細胞對照和陽性對照，37℃，5％CO2培養(yǎng)，每3天更換原濃度的藥液培養(yǎng)，6天觀察結(jié)果。
參照MTS(Promega)使用說明書，每孔加入MTS 20μl/100μl培養(yǎng)液，避光37℃，5％CO2培養(yǎng)1.5小時，在多標(biāo)記檢酶聯(lián)免疫檢測儀(VICTORTMWallac 1420Multilabel Counter，F(xiàn)inland)上測定450nm處吸光值A(chǔ)。
4.化合物0412對Hep2.2.15細胞分泌HBsAg，HBeAg的抑制作用檢測化合物0412以2倍稀釋的9個分別處理Hep2.2.15細胞，同時以抗乙肝藥物拉米夫定作為陽性對照，以不加藥物組作為空白對照組。每濃度3孔，37℃，5％CO2培養(yǎng)，共9天，每三天更換原濃度藥液培養(yǎng)，收集細胞培養(yǎng)液。
取收集好的細胞培養(yǎng)液，按照HBsAg，HBeAg酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作步驟檢測，在多標(biāo)記檢酶聯(lián)免疫檢測儀(VICTORTMWallac 1420Multilabel Counter，F(xiàn)inland)上測定450nm處吸光值A(chǔ)。
5.化合物0412對Hep2.2.15細胞分泌HBV DNA的抑制作用檢測化合物0412以2倍稀釋的9個濃度分別處理Hep2.2.15細胞，同時以不加藥物組作為空白對照組。每濃度3孔，37℃，5％CO2培養(yǎng)，共6天，每三天更換原濃度藥液培養(yǎng)，收集細胞培養(yǎng)液。
取第6天的細胞培養(yǎng)液，100℃煮沸15min，12000r/min離心10min，取上清作為熒光定量PCR的模板，實驗過程按乙型肝炎病毒(HBV)核酸擴增(PCR)熒光檢測試劑盒(中山大學(xué)達安基因股份有限公司)說明書操作步驟進行，取2μl模板加入到反應(yīng)管中，混勻后將各反應(yīng)管與標(biāo)準(zhǔn)曲線反應(yīng)管一起放入iCycle自動PCR儀中進行擴增，擴增條件為94℃ 30s，55℃ 30s，72℃ 30s，共40個循環(huán)，反應(yīng)結(jié)束后由iCycle軟件自動計算出定量結(jié)果。
6.化合物0412停藥后對HBsAg、HBeAg抑制作用的反跳檢測化合物0412以2倍稀釋的9個濃度分別處理Hep2.2.15細胞，以拉米夫定作為陽性對照，以不加藥物組作為空白對照組，每濃度3孔，37℃，5％CO2培養(yǎng)，共6天，每三天更換原濃度藥液培養(yǎng)，第6天收集細胞培養(yǎng)液，按照酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作檢測HBsAg、HBeAg，同時改換為等體積的細胞培養(yǎng)液，37℃，5％CO2培養(yǎng)3天，收集細胞培養(yǎng)液，按照酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作檢測HBsAg、HBeAg。
7.化合物0412對拉米夫定抑制HepG2.2.15細胞合成、分泌HBsAg、HBeAg的增效作用化合物0412以5個濃度(3μg/ml、6μg/ml、12μg/ml、24μg/ml、48μg/ml)分別與拉米夫定的4個濃度(0.2μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、5μg/ml)根據(jù)析因?qū)嶒炘O(shè)計相組合，聯(lián)合給藥，每種濃度重復(fù)4孔，同時設(shè)單用化合物0412及單用拉米夫定作為對照組，以不加藥物組作為空白對照組。37℃，5％CO2培養(yǎng)，共3天，收集細胞培養(yǎng)液。按照酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作檢測HBsAg、HBeAg。
結(jié)果表1.化合物0412在Hep2.2.15培養(yǎng)中對HBeAg和HBsAg合成和分泌的抑制作用(表內(nèi)數(shù)據(jù)均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n＝3)
*和**與同一培養(yǎng)時間不加藥細胞組比較P＜0.05或P＜0.01#和##不加藥正常細胞組不同培養(yǎng)時間比較P＜0.05或P＜0.01
1.化合物0412對HepG2.2.15細胞增值的影響化合物0412以2倍稀釋為濃度梯度的13個濃度處理HepG2.2.15細胞過程中，每日在倒置顯微鏡下觀察細胞形態(tài)，加藥組細胞形態(tài)與對照組細胞形態(tài)沒有明顯的變化。實驗獨立重復(fù)三次，MTS檢測結(jié)果見圖1。計算化合物0412對HepG2.2.15細胞的半數(shù)有毒劑量TC50＝146.16μg/ml，以小于TC50值3倍的劑量做為檢測抑制乙肝病毒活性的最大給藥劑量。
2.化合物0412對Hep2.2.15細胞分泌HBeAg和HBsAg的抑制作用化合物0412以2倍稀釋為濃度梯度的9個濃度處理HepG2.2.15細胞，37℃，5％CO2培養(yǎng)，共9天，每三天更換原濃度藥液培養(yǎng)，收集細胞培養(yǎng)液，按照酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作檢測HBsAg、HBeAg。實驗獨立重復(fù)三次，具體實驗化合物0412的抑制作用見表1?；衔?412對HBeAg的抑制作用的IC50為2.1μg/ml，對HBsAg的抑制作用的IC50為1.89μg/ml，到第6天時藥物的抑制作用達到最大，之后藥物的抑制作用不再隨作用時間延長而變化。
3.化合物0412對Hep2.2.15細胞分泌HBV DNA的抑制作用化合物0412以2倍稀釋為濃度梯度的9個濃度分別處理Hep2.2.15細胞，同時設(shè)立細胞對照組，6天后收集細胞培養(yǎng)液，熒光定量PCR檢測化合物0412各濃度對Hep2.2.15細胞分泌HBV DNA的抑制作用。實驗獨立重復(fù)三次，結(jié)果圖2。從圖2的數(shù)據(jù)可以看出化合物0412在12～48μg/ml濃度下可以有效抑制Hep2.2.15細胞分泌合成HBV DNA，計算出化合物0412抑制乙肝分泌合成HBV DNA的IC50＝15.18μg/ml。
4.化合物0412停藥后對HBsAg、HBeAg抑制作用的反跳檢測分別檢測化合物0412和拉米夫定給藥后第6天的HBsAg與HBeAg的抑制率，以及停藥后三天各自HBsAg與HBeAg的抑制率。實驗獨立重復(fù)三次，結(jié)果見圖3和圖4。由圖可見，拉米夫定在停藥后3天，各個濃度下，對HBsAg和HBeAg均有不同程度的反跳。而化合物0412在高濃度(24μg/ml、48μg/ml)時，對HBsAg和HBeAg抑制作用幾乎沒有降低，故停藥后，乙肝病毒水平幾乎不發(fā)生反跳。
5.化合物0412對拉米夫定抑制HepG2.2.15細胞合成、分泌HBsAg、HBeAg的增效作用化合物0412與拉米夫定聯(lián)合用藥處理HepG2.2.15細胞，37℃，5％CO2培養(yǎng)，第三天更換原濃收集細胞培養(yǎng)液，按照酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作檢測HBsAg、HBeAg?；衔?412的抑制作用見圖5和圖6。從圖中可以看出，化合物0412在拉米夫定低濃度時對HBsAg和HBeAg都有較好的增效作用，可以降低拉米夫定的用藥劑量?；衔?412各衍生物的體外抗病毒作用具體實施步驟同實施例6，通過體外細胞學(xué)生物實驗，以權(quán)利要求中所述的化合物0412為母核的一系列衍生物均有一定的抗病毒作用，以各類衍生物中取代表化合物表示該類衍生物在體外抗病毒作用，各代表化合物對Hep2.2.15細胞合成和分泌HBeAg、HBsAg和HBV DNA具有較強的抑制作用的IC50值和對，對HepG2.2.15細胞的增殖的抑制作用TC50值的平均值見表2?；衔?412的在鴨體內(nèi)的抗乙肝病毒作用材料與方法表2各代表化合物對Hep2.2.15細胞合成和分泌HBeAg、HBsAg和HBV DNA具有較強的抑制作用的IC50值和對，對HepG2.2.15細胞的增殖的抑制作用TC50值(μg/ml)
1.鴨乙肝模型建立孵出24小時內(nèi)的北京鴨，由足靜脈注射上海麻鴨DHBV DNA陽性血清，每只0.2ml，感染7天后取軀血，分離血清，按照酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作檢測HBsAg、HBeAg。
2.化合物0412對鴨體內(nèi)的HBeAg和HBsAg的抑制作用DHBV感染雛鴨7天后，化合物0412按50、12.5和5mg/kg給藥(口服)，以拉米夫丁50mg/kg口服為陽性對照，以生理鹽水作為陰性對照。分別在用藥后第3天，第6天，第9天，第12天和停藥后第3天，第6天足靜脈取血，分離血清按照酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒(華美公司)說明書操作檢測HBsAg、HBeAg。
結(jié)果檢測結(jié)果見圖7，從圖7可以看出在用藥后第6天，化合0412的抑制作用達到其最佳抑制效果，且停藥后無明顯的反跳作用。
結(jié)論化合物0412及其衍生物對Hep2.2.15細胞合成和分泌HBeAg、HBsAg和HBV DNA具有較強的抑制作用，且在給定濃度下對Hep2.2.15細胞增殖無明顯抑制作用，尤其是在停藥后，可使乙肝病毒水平幾乎不發(fā)生反跳，若將化合物0412及其衍生物與拉米夫定聯(lián)合用藥，化合物0412及其衍生物在拉米夫定低濃度時對HBsAg和HBeAg都有較好的增效作用，可以降低拉米夫定的用藥劑量?；衔?412對鴨體內(nèi)的HBeAg和HBsAg的也有較強的抑制作用。
權(quán)利要求
1.下式(I)原兒茶醛的取代衍生物 其中R1為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基；R2和R3可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；?，鹵原子取代C1-6?；?，咖啡酰基，3，4-二羥基苯甲?；?，綠原?；?，奎寧?；?。
2.下式(II)的原兒茶醛的酯類衍生物 其中R1為C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，堿金屬M，M選自堿金屬如Na，K等；R2，R3可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；u原子取代C1-6?；Х弱；?，3，4-二羥基苯甲?；G原?；?，奎寧?；?。
3.下式(III)原兒茶醛的縮醛類衍生物 其中R1和R2可以相同或不同，分別C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基；R3，R4可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；?，鹵原子取代C1-6?；?，咖啡?；?，3，4-二羥基苯甲?；G原?；?，奎寧?；?。
4.下式(IV)原兒茶醛的酰胺類衍生物 其中R1、R2可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，C1-6羥基取代的烷基，C1-6鹵原子取代的烷基；R3，R4可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，C1-6鹵原子取代的烷基，C1-6?；?，鹵原子取代C1-6酰基，咖啡酰基，3，4-二羥基苯甲?；?，綠原?；?，奎寧?；?br> 5.下式(V)原兒茶醛的希夫氏堿類衍生物 其中n＝1～12；R1為氫，羥基，烷氧基，烷胺基，鹵原子；R2，R3可以相同或不同，分別為氫，C1-6烷基，鹵原子取代C1-6烷基，C1-6?；?，鹵原子取代C1-6?；?，咖啡酰基，3，4-二羥基苯甲?；G原?；?，奎寧酰基。
6.權(quán)利要求1-5項以原兒茶醛為母核的化合物，在制備治療乙型肝炎等病毒性感染性疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中權(quán)利要求1的優(yōu)先基團為R1，R2和R3均為氫，即3，4-二羥基苯甲醛。
8.一種用于治療乙型肝炎及病毒感染性疾病的藥物組合物，其特征在于以權(quán)利要求1-5所述的任一化合物作為治療性成分以及必要的藥用賦性體或載體。
9.權(quán)力要求8的藥物組合物或各單體與核苷類似物抗病毒藥物聯(lián)用，在治療乙型肝炎等病毒性感染性疾病中的用途。
10.權(quán)力要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物或各單體可被配制成片劑，膠囊，注射液或其它劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及原兒茶醛的取代衍生物，原兒茶醛的酯類衍生物，原兒茶醛的縮醛類衍生物，原兒茶醛的酰胺類衍生物以及希夫氏堿類衍生物，在治療乙型肝炎等病毒性感染性疾病中的用途；以及上述藥物組合物或各單體與核苷類似物抗病毒藥物聯(lián)用，在治療乙型肝炎等病毒性感染性疾病中的用途。
文檔編號C07C49/84GK1683303SQ20051005521
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月15日
發(fā)明者王升啟, 張毅, 周喆, 楊靜, 伯曉晨, 李魯, 丁曉然, 婁紹科 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所