一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甘草次酸（Glycyirhetinic acid)分子式：C3C)H4604,分子量：470. 68384, CAS No. 471-53-4，MDL N〇.MFCD00003706，EINECS No. 207-444-6，RTECS No. RK0180000，BRN No.2229654。（3B，20B)-3-羥基-11-氧代-齊墩果-12-烯-29-酸，（3β，20β)-3-羥 基-11-氧代-齊墩果-12-烯-29-酸，3 β-羥基-11-氧-12-齊墩果烯-30-酸，甘草 亭酸，18 beta 甘草次酸，甘珀酸。英文別名：（2S，4AS，6AS，6BR，8AR，10S，12AS，12BR， 14BR) -l〇-Hydroxy-2,4A，6A，6B，9, 9,12A-Heptamethyl_13-〇x〇-l，2, 3, 4, 4A，5,6,6A，6B， 7, 8,8A，9,10,11，12,12A，12B，13,14B-icosahydro_Picene-2-Carboxylicacid ; (3beta， 18alpha，20beta)-3-Hydroxy-11-oxoolean-12-en_29-〇ic acid ；3beta-Hydroxy3-beta -Hydroxy-ll-〇xo_18beta，20beta-〇lean-12-en_29-〇icacid ;3 beta-Hydroxy-ll-〇x〇-18beta-〇lean-12-en_3〇-〇ic acid ;3b_hydroxy-ll-〇x〇-18b，20b-〇lean-12-en_29-〇ic acid ；3B-Hydroxy-ll-〇x〇-18B-〇lean-12-en-30-〇icacid ； 18-beta-glycyrrheticacid ； 3beta-Hydroxy-ll-〇x〇-12-〇leanen-30-〇icacid ：3-beta-hydroxy-ll-〇x〇-〇lean-12-en_3〇-〇icaci ;3-beta-hydroxy-ll-〇xoolean-12-en-30-〇icacid。甘草次酸瑭泊酸半 醋二鈉鹽又名甘鉬酸鈉 （Carbenoxolone Sodium)，分子式：C34H48Na207，分子量：614. 72， CAS No. 7421-40-1，EINECS No. 231-044-0,化學(xué)名：3-(3-羧基-1-氧代丙氧基）-11-氧 代齊墩果烷-12-烯-29-甲酸二鈉鹽；18 β -甘草次酸半琥珀酸酯二鈉；英文名： 18-beta-glycyrrhetinicacidhy Drogensuc Cinate， Disodiumsalt ;20_beta)_3_bet ; 3-beta-hydroxy-lI-oxoolean-12-en_3〇-〇icacidhydrogensuccinate，disodiumsal ; 3-〇- (beta-carboxypropionyl)-Il-〇x〇-18-beta-〇lean-12-en-30-〇icacid? disodium ； disodiumglycyrrheti nylsuccina〇 英文另U 名：Disodium(2S，4aS，6aR，6aS，6bR，8aR， 10s，12aS，14bR)-2,4a，6a，6b，9,9,12a-heptamethyl_l〇-(4-〇xido_4-〇xobutanoyl) oxy -13-〇xo_3,4,5,6,6a，7,8,8a，10,11，12,14b-dodccahydr〇-lH-picenc-2_carboxyla te。別名：生胃酮鈉，甘珀酸鈉為白色或類白色粉末，味微甜帶皂味，有引濕性，粉末對鼻粘膜 有刺激性。在乙醚、氯仿中不溶，在乙醇中溶解，在水中易溶。3-乙酰-18β-甘草次酸為亮 白色結(jié)晶，溶于熱氯仿，微溶于無水乙醇和乙酸乙酯，不溶于水。結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，以甘草次酸為原料，該方法包含以下步驟： (1) 甘草次酸琥珀酸半酯的酯化反應(yīng)。 (2) 甘草次酸琥珀酸半酯的成鹽反應(yīng)。 (3) 甘草次酸半琥珀酸酯二鈉的純化。 ⑷3-乙酰-18 0 -甘草次酸和3-乙酰-18 a -甘草次酸的合成。 (5) 3-乙酰-甘草次酸粗品的純化。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟 (1)中反應(yīng)介質(zhì)為吡啶、嗎啉、哌啶、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中之一，用量為甘草次 酸的1-5 (V/W)倍；醋化試劑為琥鉑酸酐，其用量為甘草次酸的1-2 (W/W)倍，反應(yīng)溫度為 80-100°C，反應(yīng)時間10-16h。反應(yīng)過程中通入氮氣，加入抗氧化劑亞硫酸鈉，用量為甘草次 酸量的 5-10% (W/W)。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟（2) 中將甘草次酸琥珀酸半酯用稀乙醇溶解，攪拌下緩緩加入飽和NaHCCVK溶液或10% Na2CO3 水溶液或5-10%的氫氧化鈉溶液，待溶液中無明顯氣泡生成后靜置約30min，隨后減壓抽 濾，用少量冰水洗滌濾餅3次，用無水乙醇重結(jié)晶一次或兩次，將重結(jié)晶所得固體減壓抽 濾，在遠(yuǎn)紅外干燥箱中干燥，將甘草次酸琥珀酸半酯置于燒杯中，攪拌并緩慢加入飽和碳酸 氫鈉溶液，加完后繼續(xù)攪拌2-3min，直到?jīng)]有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生為止，過濾，用蒸餾水洗滌 沉淀，合并濾液于燒杯中，不斷攪拌，即有晶體析出。抽濾，用冷水洗滌晶體1-2次，再抽干 水分，即得產(chǎn)品。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟（3) 中反應(yīng)完全后在_(〇. 093-0. 095)Mpa下減壓濃縮至比重1. 15-1. 20,向濃縮物中加入乙 醇，攪拌成糊狀，加入少許氯仿，析出白色固體，抽濾干，以少許乙醇洗滌，抽濾干，濾餅溶于 無水乙醇，重結(jié)晶，抽濾，常溫下真空干燥，得甘鉑酸鈉白色固體；或向濃縮物中加入純化水 中，析出白色固體，向白色固體加入PH2-4的鹽酸溶液浸泡4h，抽濾干，再用純化水浸泡3h， 用冰水浴降溫至KTC以下，并維持此溫度攪拌15min，抽濾，用純化水洗滌，得到淺黃色固 體，于50 °C下減壓干燥20h，得到類白色固體；或向濃縮物中加入去離子水，滴加入5 %鹽酸 調(diào)節(jié)PH3-5,約30min內(nèi)滴完，滴加完畢后，用冰水浴降溫至KTC以下，并維持此溫度攪拌 15min，抽濾，用去離子水洗滌，得到淺黃色固體，于50°C下減壓干燥20h，得到類白色固體。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟（4) 中所用的酰化劑為：乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯和冰醋酸中之一；反應(yīng)體系為：乙酸酐/吡 啶、乙酸酐/4-二甲氨基吡啶（DMAP)、乙酸酐/羧酸鈉、乙酸酐/氯化鋅、乙酰氯/DMAP、乙 酰氯/吡啶、冰醋酸/乙酸酐中之一；催化劑為：Lewis酸六1(：1 3、1^3、211(：12、12、氨基磺酸、211 粉、離子液體[MORBSA] [H2SO4]、[TMBSA] [H2S04]或DMAP中之一；縛酸劑為：三乙胺、吡啶、嗎 啉或二甲基甲酰胺中之一；所用溶劑為：吡啶、醚類溶劑、二氯甲烷或乙酸乙酯溶中之一。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟（4) 中以甘草次酸和乙酸酐為原料，以冰乙酸為溶劑，用氨基磺酸催化合成3-乙酰-甘草次酸 的最佳反應(yīng)條件是n(甘草次酸）：n(乙酸酐）：n(催化劑）=4 : 7 : 1，反應(yīng)溫度控制 在90-95°C，攪拌反應(yīng)60min，乙酰氯為?；瘎獨獗Ｗo(hù)下史萊克管中加入反應(yīng)物和溶劑， 冰浴下慢慢滴入乙酰氯，在催化劑下與乙酰氯發(fā)生傅氏?；磻?yīng)。乙酸為?；瘎r加入 甘草次酸，10-12倍量（W/W)的去離子水，0.2倍量（W/W)的硫酸，10-15倍量（W/W)的冰乙 酸，100°C下反應(yīng)3-5h，反應(yīng)過程以薄層色譜檢測，展開劑：乙醇-水-冰乙酸（7 : 2 : 1)。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟（4) 中[MORBSA] [H2SO4]、[TMBSA] [H2SO4]離子液體的制備：催化劑用量占反應(yīng)原料總摩爾數(shù)的 0.5-1.0%，分離催化劑，將摩爾比為I. I : 1的嗎啡啉和1，4_ 丁烷磺內(nèi)酯置于容器中，在 50°C條件下，加入與反應(yīng)物摩爾比為1 : 0.8-1. 2的乙醇作溶劑混合攪拌4-5h;反應(yīng)結(jié)束 后，得到白色固體1-烷基-3- ( 丁基-4-磺酸基）嗎啉鹽，將該鹽用乙醚洗滌2-4次，并進(jìn) 行真空干燥，在室溫下，將與上述1-烷基-3-( 丁基-4-磺酸基）嗎啉鹽等摩爾的濃硫酸逐 滴加入該鹽中，于70-90°C下攪拌4-6h，得到[MORBSA] [H2S04]、[TMBSA] [H2S04]離子液體， 所得離子液體用乙醚洗滌2-4次，除去非離子殘余物后進(jìn)行旋蒸除去乙醚。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟（5) 中反應(yīng)液過濾，除去固體催化劑，濾液減壓濃縮至比偶中1. 15-1. 20,沉淀，水洗沉淀，干燥， 得淺黃色粗品，加入三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中之一溶解，過濾，濃縮至干，加 入乙醇結(jié)晶。得廣品。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，其特征在于，步驟（5) 中反應(yīng)液過濾過濾，趁熱將反應(yīng)物倒入盛有冷水的燒杯中，既有白色固體析出，稍加攪拌， 冷卻后抽濾，并用少量水洗滌晶體，粗產(chǎn)品用水重結(jié)晶，得到白色片狀晶體，抽濾、烘干后稱 重。
【專利摘要】一種甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，包括如下步驟：1)甘草次酸琥珀酸半酯的酯化反應(yīng)；2)甘草次酸琥珀酸半酯的成鹽反應(yīng)；3)甘草次酸半琥珀酸酯二鈉的純化；4)3乙酰-18β-甘草次酸的酯化；5)3-乙酰-18α甘草次酸的純化。本發(fā)明采用加入抗氧化劑無水亞硫酸鈉和通入氮氣保護(hù)，反應(yīng)溫度較低，有效避免氧化反應(yīng)的發(fā)生，可有效改善產(chǎn)品色澤，無需特定的條件，反應(yīng)過程溫和易控。乙酰化中母液套用可以提高?；磻?yīng)收率，節(jié)約生產(chǎn)成本；固體催化劑回收，可重復(fù)使用、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、操作簡便、腐蝕性小和污染小等優(yōu)點。
【IPC分類】C07J63-00
【公開號】CN104876997
【申請?zhí)枴緾N201510095429
【發(fā)明人】李玉山
【申請人】李玉山
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年3月1日