一種伊托必利中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種伊托必利中間體對(duì)羥基芐胺一水合物的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸伊托必利是新一代胃腸動(dòng)力藥，治療功能性消化不良，其工業(yè)化生產(chǎn)路線之 一如下：
其中化合物11(對(duì)羥基芐胺)是制備伊托必利的重要中間體，常溫常壓下以一水合物的 穩(wěn)定形式存在，其簡(jiǎn)便的制備方法以對(duì)羥基苯甲醛為起始物料，合成路線主要有以下兩種： (1)一步法：
TO2007074386以對(duì)羥苯甲醛為起始物料，甲醇為溶劑，加入氨水(或氨的甲醇溶液），以 Raney鎳為催化劑，進(jìn)行加氫還原得到對(duì)羥基芐胺。該路線的優(yōu)點(diǎn)是一步反應(yīng)即可完成，工 序少，同時(shí)所用的原材料比較便宜;缺點(diǎn)是在過(guò)濾甲醇除去催化劑的過(guò)程中，Raney鎳與空 氣中的氧氣接觸很容易著火引起火災(zāi)事故。
[0003] (2)二步法：
諸多文獻(xiàn)均采用了該方法，例如ChemMedChem，6(8)，1390-1400，2011、 TO2012064340、CN101602786、US2008176816等。該路線最主要的缺點(diǎn)是反應(yīng)分兩步進(jìn)行，多 了的一步反應(yīng)和相應(yīng)的操作，會(huì)使工效降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種伊托必利中間體對(duì)羥基芐胺一水合物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是一種伊托必利中間體對(duì)羥基芐胺一水合物的制備方法，其特 征在于:反應(yīng)以水作溶劑，對(duì)羥基苯甲醛、堿、氨水，在Raney鎳作用下加氫還原，一步得到對(duì) 羥基芐胺。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明，所述堿選自能與對(duì)羥基苯甲醛成鹽的無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化物，更優(yōu)選 氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，堿:對(duì)羥基苯甲醛投料摩爾比優(yōu)選1~2:1。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，氨水:對(duì)羥基苯甲醛投料摩爾比優(yōu)選5~10:1。當(dāng)投料摩爾比 低于5時(shí)，副反應(yīng)增加明顯，影響產(chǎn)品的質(zhì)量與收率。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，加氫還原溫度優(yōu)選40~80°C。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)結(jié)束濾除Raney鎳后，用水洗滌濾渣，所得濾液加入酸調(diào)節(jié)pH至9 ~10，pH過(guò)高或過(guò)低都會(huì)影響產(chǎn)品的收率。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，過(guò)濾Raney鎳的過(guò)程可以密封系統(tǒng)壓濾，也可以在非密封體系過(guò)濾， 過(guò)濾操作無(wú)需隔絕空氣，經(jīng)水洗滌過(guò)的Raney鎳用水封存即可。
[0012] 本發(fā)明的有益效果是以水作溶劑，完全消除了路線（1)中存在的安全性問(wèn)題，降低 了反應(yīng)廢水處理壓力，既然節(jié)約環(huán)保，又符合綠色、安全生產(chǎn)的要求。
[0013]
【具體實(shí)施方式】： 為更好的理解本
【發(fā)明內(nèi)容】
，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明不僅局限于 此。
[0014] 實(shí)施例1 將氫氧化鈉40g( lmol)加入500ml水中溶解，再加入對(duì)羥基苯甲醛122g(lmol)攪拌至 完全溶清，將溶液移入2L高壓反應(yīng)釜中，加入Raney鎳20g(濕重），25%氨水680g( lOmol)，加 入15個(gè)氣壓的氫氣，在溫度40°C反應(yīng)至不再吸收氫氣為止，放出物料，布氏漏斗過(guò)濾催化 劑，再用l〇〇ml水洗滌。催化劑收集于廣口瓶中用水封存。濾液再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到9~10， 降溫到5°C析晶2小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到對(duì)羥基芐胺一水合物123g，收率87.2%，HPLC純度 99.1%〇
[0015] 實(shí)施例2 將氫氧化鉀112g(2mol)加入500ml水中溶解，再加入對(duì)羥基苯甲醛122g(lmol)攪拌至 完全溶清，將溶液移入2L高壓反應(yīng)釜中，加入Raney鎳20g(濕重），25%氨水408g(6mol)，加入 6個(gè)氣壓的氫氣，在溫度80°C反應(yīng)至不再吸收氫氣為止，冷卻，放出物料，布氏漏斗過(guò)濾催化 劑，再用l〇〇ml水洗滌。催化劑收集于廣口瓶中用水封存。濾液再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到9~10， 降溫到5°C析晶2小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到對(duì)羥基芐胺一水合物116.5g，收率82.6%，HPLC純度 97.3%〇
[0016] 實(shí)施例3 將氫氧化鈉60kg加入700kg水中溶解，再加入對(duì)羥基苯甲醛150kg攪拌至完全溶清，將 溶液吸入2000L高壓反應(yīng)釜中，再投入Raney鎳25kg(濕重），25%氨水500kg，加入8個(gè)氣壓的 氫氣，在溫度50°C反應(yīng)至不再吸收氫氣為止，冷卻，壓濾催化劑，再用100kg水洗滌。催化劑 收集于桶中用水封存。濾液轉(zhuǎn)移到處理釜中，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到9~10,降溫到5°C析晶2 小時(shí)，甩濾，干燥得到對(duì)羥基芐胺一水合物154kg，收率88.9%，HPLC純度98.9%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種伊托必利中間體對(duì)羥基芐胺的制備方法，其特征在于，以水作溶劑，對(duì)羥基苯甲 醛、堿、氨水，在Raney鎳作用下加氫還原得到對(duì)羥基芐胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自能與對(duì)羥基苯甲醛成鹽的 無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化物，更優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，氨水:對(duì)羥基苯甲醛投料摩爾比優(yōu)選5 ~10：1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束濾除去Raney鎳后，濾液加入 酸調(diào)節(jié)pH至9~10。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種伊托必利中間體對(duì)羥基芐胺一水合物的制備方法，具體的，反應(yīng)以水作溶劑，對(duì)羥基苯甲醛、堿、氨水，在Raney鎳作用下加氫還原，一步得到對(duì)羥基芐胺。以水取代有機(jī)溶劑作溶劑，既解決了傳統(tǒng)制備對(duì)羥基芐胺過(guò)程中的安全問(wèn)題，又節(jié)約環(huán)保，符合安全生產(chǎn)的要求。
【IPC分類】C07C215/50, C07C213/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105481701
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510858708
【發(fā)明人】姜?jiǎng)P, 吳榮貴, 安冬華, 崔仰仰, 門連彬
【申請(qǐng)人】威海迪嘉制藥有限公司, 威海迪素制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2015年12月1日