合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種合成左旋對羥基苯甘氨酸的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 左旋對羥基苯甘氨酸(簡寫作D-p-HPG)是一種外觀為白色結(jié)晶粉末，熔點為225~ 227°C，含量2 98.5%，比旋光度為-155~-161°，左旋對羥基苯甘氨酸及其深加工產(chǎn)品鄧氏 鉀鹽是合成高效廣譜抗菌類藥物所必需的主要側(cè)鏈中間體。
[0003] 國內(nèi)外文獻報道的主要有以下幾種合成方法：l、Strecker氨基酸合成即用對羥基 苯甲醛與氰化物作用后酸性水解;2、乙醛酸與苯酚作用制成羥基扁桃酸后氨解;3、乙醛酸 與尿素、苯酚作用制成對羥基苯海因再進行水解;4、乙醛酸與苯酚、銨鹽作用直接生成目標 化合物。目前，最常用的工業(yè)化合成路線是以對羥基苯甲醛為原料，與氰化鈉、碳酸氫銨、碳 酸銨或氯化銨在乙醇溶劑中反應，生成DL-對羥基苯海因，再用氫氧化鈉水解，酸化，在酯化 得到DL-對羥基苯甘氨酸甲酯，用D-酒石酸拆分后水解得到產(chǎn)品，該法工藝成熟，缺點是使 用劇毒物質(zhì)氰化鈉，需要嚴格控制，不然極易發(fā)生安全事故，此外，產(chǎn)品質(zhì)量較差，物料成本 高，不利于企業(yè)的規(guī)?；a(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種合成左旋對羥基苯甘氨酸 的方法，提高各反應步驟收率，降低能耗及物料成本，制得高質(zhì)量符合國際化企業(yè)要求的左 旋對羥基苯甘氨酸。
[0005] 合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特點是以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用 水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，該方法包括以下步驟:1)將混旋對羥基苯甘氨酸加熱 溶入飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復 鹽；2)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪拌析 晶，分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0006] 優(yōu)選的，所述混旋對羥基苯甘氨酸溶入飲用水的溫度為70~100°C。
[0007] 優(yōu)選的，所述混合反應的時間為2~6h。
[0008] 優(yōu)選的，所述左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1:(1~ 3)〇
[0009] 優(yōu)選的，所述堿液為氨水、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的一種或兩種以上混 合溶液。
[0010] 優(yōu)選的，與堿液混合后得到的混合溶液的pH值為6~8,最佳pH值為7。
[0011] 本發(fā)明以D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，將混旋對羥基苯甘氨酸進行拆分，得到左旋 對羥基苯甘氨酸。本發(fā)明合成工藝簡單，操作方便，所用拆分劑價格便宜，左旋對羥基苯甘 氨酸產(chǎn)率高，拆分劑單耗低，混旋對羥基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率可以達到 99.9 %，拆分劑單耗可達0.023~0.025，左旋對羥基苯甘氨酸旋光可達-158~-160°，且未 檢出右旋對羥基苯甘氨酸，產(chǎn)品質(zhì)量高，完全符合國際化企業(yè)要求。
【具體實施方式】
[0012]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步地行詳細說明。
[0013] 實施例1
[0014] 合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，該方法包括以下步驟：1)將混旋對羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為80°C飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應2h，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復鹽;2)左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1:1，將左旋對羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與20%氨水混合，pH值控制在7左右，經(jīng)過攪拌析晶， 分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0015] 本實施例的混旋對羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見表1。
[0016] 實施例2
[0017]合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，該方法包括以下步驟：1)將混旋對羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為85°C飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應4h，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復鹽;2)左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1:3,將左旋對羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與20%氫氧化鈉溶液混合，pH值控制在8左右，經(jīng)過 攪拌析晶，分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0018] 本實施例的混旋對羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見表1。
[0019] 實施例3
[0020] 合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，該方法包括以下步驟：1)將混旋對羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為90°C飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應3h，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復鹽;2)左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1:2,將左旋對羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與20%氨水與20%氫氧化鉀溶液的混合溶液混合， pH值控制在6左右，經(jīng)過攪拌析晶，分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0021 ]本實施例的混旋對羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見表1。
[0022] 實施例4
[0023] 合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，該方法包括以下步驟：1)將混旋對羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為75°C飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應2.5h，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成 的復鹽;2)左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1:2,將左旋對羥基苯 甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與20%氫氧化鉀溶液混合，pH值控制在7左右，經(jīng) 過攪拌析晶，分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0024] 本實施例的混旋對羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見表1。
[0025] 實施例5
[0026]合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，該方法包括以下步驟：1)將混旋對羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為85°C飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應4h，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復鹽;2)左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1:3,將左旋對羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與20%氫氧化鈉與20%氫氧化鉀溶液的混合溶液混 合，pH值控制在7左右，經(jīng)過攪拌析晶，分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0027] 本實施例的混旋對羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見表1。
[0028] 表1混旋對羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率
[0030]由上述數(shù)據(jù)得知，混旋對羥基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率可以達到 99.9 %，拆分劑單耗可達0.023~0.025，左旋對羥基苯甘氨酸旋光可達-158~-160°，且未 檢出右旋對羥基苯甘氨酸，產(chǎn)品質(zhì)量高，完全符合國際化企業(yè)要求。
【主權(quán)項】
1. 合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于，以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用 水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于，該方法包括以 下步驟：1)將混旋對羥基苯甘氨酸加熱溶入飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應，得到左 旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽;2)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶 于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪拌析晶，分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于，所述混旋對羥 基苯甘氨酸溶入飲用水的溫度為70~100°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于，所述混合反應 的時間為2~6h。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于，所述左旋對羥 基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1: (1~3)。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于，所述堿液為氨 水、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的一種或兩種以上混合溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于，所述與堿液混 合后得到的混合溶液的pH值為6~8。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成左旋對羥基苯甘氨酸的方法。該方法以混旋對羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑，該方法包括以下步驟：1)將混旋對羥基苯甘氨酸加熱溶入飲用水中，然后加入拆分劑，混合反應，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽；2)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪拌析晶，分離，洗滌干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。優(yōu)點是混旋對羥基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率可以達到99.9％，拆分劑單耗可達0.023～0.025，左旋對羥基苯甘氨酸旋光可達-158～160°，且未檢出右旋對羥基苯甘氨酸，產(chǎn)品質(zhì)量高，完全符合國際化企業(yè)要求。
【IPC分類】C07C227/34, C07C229/36
【公開號】CN105418443
【申請?zhí)枴緾N201510760169
【發(fā)明人】燕立波, 燕立兵, 張明鶴, 唐彥
【申請人】安徽賽諾制藥有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年11月6日