一種提高藥物制劑中細(xì)粒子比例的方法及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及提高藥物制劑中細(xì)粒子比例的方法及由此方 法獲得的阿地溴銨干粉吸入劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺部吸入給藥是防治哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的首選給藥方式。常 見的吸入給藥制劑包括定量吸入氣霧劑、干粉吸入劑（DryPowderInhaler，DPI)和霧化吸 入劑，所用藥物主要為受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥物、吸入性糖皮質(zhì)激素及復(fù)方藥物等。
[0003] 干粉吸入劑藥物粉末進(jìn)入體內(nèi)的動(dòng)力來源于患者的自助吸氣或由患者吸氣而啟 動(dòng)裝置遞送藥物（如機(jī)械動(dòng)力、電力等），故消除了協(xié)同困難。此特點(diǎn)使得干粉吸入劑受到 歡迎和普及（臨床藥物治療雜志，2014, 3,Vol. 12,No. 2)。
[0004] 干粉吸入劑中，原料藥的粒度控制是獲得較高細(xì)粒子比例的關(guān)鍵。原料藥可以使 用激光粒度儀測(cè)定其粒度，吸入制劑組合物一般使用粒子撞擊器來考察其空氣動(dòng)力學(xué)粒度 分布。粒子撞擊器可以模擬不同空氣動(dòng)力學(xué)直徑的藥物顆粒在不同呼吸道部位的沉積情 況；微粒的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑與光學(xué)直徑近似1. 2倍的關(guān)系，一般認(rèn)為空氣動(dòng)力學(xué)粒徑在1~ 7ym的粒子可以在肺部有效沉積，在肺部沉積的粒子稱為細(xì)粒子（FineParticle)。
[0005] 大于5ym的顆粒主要在口腔和食道沉積，無療效；小于5ym的顆粒一般沉積在 外周氣道和肺泡，具有部分療效；1~5ym的微粒主要在中央氣路沉積，是主要發(fā)揮療效的 部分，即細(xì)粒子。因此，為了提高藥物的細(xì)粒子比例，須將原料藥粉碎到理想的粒度（1~ 5ym) 〇
[0006] 在干粉吸入劑中，乳糖作為載體，其粒度的大小和表面性質(zhì)可影響產(chǎn)品的細(xì)粒子 比例，小粒度的乳糖可以提高組合物的細(xì)粒子比例，大粒度乳糖則降低細(xì)粒子比例。
[0007]阿地溴銨（aclidiniumbromide)為（3R)-(2_ 羥基 _2,2_ 二噻吩-2-基乙酰氧 基）-1-(3-苯氧丙基）-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，是西班牙Almirall制藥公司和 美國Forest實(shí)驗(yàn)室共同研發(fā)的一種長效M受體阻斷藥，于2012年7月獲得FDA批準(zhǔn)上市， 用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD)的治療。它是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后第三個(gè)上市的抗 膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，其作用機(jī)制與目前臨床廣泛運(yùn)用的長效吸入性抗膽堿能藥物噻托溴 銨相似，是一種高效、長效的選擇性M受體拮抗劑。噻托溴銨的起效時(shí)間相對(duì)較緩慢，在吸 入后30分鐘起效，120分鐘達(dá)到最大效應(yīng)，藥效持續(xù)時(shí)間超過24小時(shí)，因此，極大提高了患 者用藥的依從性。而阿地溴銨的支氣管擴(kuò)張作用的起效時(shí)間更快，約為用藥后的15分鐘， 達(dá)峰時(shí)間為2-3小時(shí)。研究表明其進(jìn)入體內(nèi)后可與M2和M3受體結(jié)構(gòu)，但與M3受體結(jié)合的 能力更強(qiáng)，半衰期是M2受體的6倍，因而其不良反應(yīng)如心動(dòng)過速等則相對(duì)較少（阿地溴銨 治療慢性阻塞性肺疾病的研究，醫(yī)學(xué)美學(xué)美容：中旬刊；2014, 4)。
[0008] 臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，相對(duì)于噻托溴銨，阿地溴銨對(duì)coro患者肺功能及生 存質(zhì)量具有明顯的改善，能使患者FEVi(肺功能）顯著提高，減少患者coro急性發(fā)作頻率， 更大程度減少患者呼吸困難和夜間發(fā)作癥狀，而且采用每日兩次吸入劑量能使患者更加耐 受，并降低治療費(fèi)用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（阿地溴銨對(duì)coro患者肺功能及生存質(zhì)量的相關(guān) 性研究，中國實(shí)用醫(yī)藥，2014年9月，Vol9，No. 25)。因此，臨床應(yīng)用前景廣泛，與其他抗膽 堿能藥物相比具有潛在的優(yōu)勢(shì)。
[0009] 關(guān)于阿地溴銨干粉吸入劑的制備方法，目前還沒有具體有效的工藝方法；中國專 利CN102083417A公開了阿地溴銨干粉吸入劑的制備方法，專利中公開了阿地溴銨的粒度 通常為1~10ym，較佳為2~5ym，并未明確表示如何將粒度控制在2~5ym，也未提及 如何提高細(xì)粒子百分比的方法。中國專利CN102083416A中提出了對(duì)乳糖的粒度要求，要 求乳糖顆粒的D1。為90~160ym，D5。為170~270ym，而D9。則為290~400ym，但未明 確各種粒徑下的乳糖所占比例，而且范圍較寬，無法有效控制藥品的質(zhì)量，尤其是細(xì)粒子的 比例。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種提高藥物制劑中細(xì)粒子比例的 方法，及由此方法獲得的具有較好細(xì)粒子比例的阿地溴銨干粉吸入劑，用于廣大的慢性阻 塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)患者的治療。通過對(duì)阿地 溴銨原料藥有效的粉碎和粒度控制，對(duì)載體乳糖不同規(guī)格配比的選擇，來提高阿地溴銨干 粉吸入劑的細(xì)粒子比例。
[0011] 實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中，若將所有的藥物顆粒的粒徑都控制在1~5ym是非常困難的， 為了使粉碎后物料的粒度更加均勻和避免堵塞氣流粉碎機(jī)，粉碎前的粒度控制非常必要。 將篩分后的原料藥經(jīng)過多次氣流粉碎，粉碎次數(shù)可以是1~3次，優(yōu)選2次，盡量提高粒度 在1~5ym的藥物粒子；為了減小因靜電排斥帶來的物料損失，對(duì)粉碎后的物料進(jìn)行除靜 電處理非常重要；再將粉碎后的原料按一定比例制成干粉吸入劑，實(shí)現(xiàn)更高的細(xì)粒子百分 比。按照本方法制得的原料藥制成藥物組合物后，用安德森粒子撞擊器（Andersoncascade impactor，ACI)測(cè)定粒度分布，細(xì)粒子比例可高達(dá)35%~45%;顯著提高了干粉吸入劑中 細(xì)粒子的比例，降低了成本，提高了原料藥的回收率。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0013] 本發(fā)明提供了一種提高藥物制劑中細(xì)粒子比例的方法，該方法包括如下步驟：
[0014] 步驟1、一次氣流粉碎：選擇粒度分布范圍符合D9。為30~80ym，D5。為15~ 50ym，D1。為5~25ym的原料藥進(jìn)行一次氣流粉碎，氣流壓力為0. 6~0. 8Mpa，進(jìn)氣溫度 為0~15°C，對(duì)一次粉碎后的顆粒使用激光粒度儀測(cè)定粒度，粒度范圍符合D9。為3~7ym， D50為 2 ~4ym，D10為 0? 5 ~1. 0ym;
[0015] 步驟2、除靜電處理：將步驟1獲得的物料使用離子風(fēng)槍吹掃，將物料表面靜電控 制在±5KV以下，再在空氣相對(duì)濕度為30%~50%RH的環(huán)境中放置，放置時(shí)間為0~72小 時(shí)，以消除靜電干擾；
[0016] 步驟3、多次氣流粉碎：將步驟2的物料進(jìn)行二次粉碎，粉碎壓力為0. 5~0. 7Mpa， 進(jìn)氣溫度為〇~15°C;對(duì)二次粉碎后的物料使用激光粒度儀測(cè)定粒度，粒度范圍符合D9。為 3 ~7ym，D50為 2 ~4ym，D10為 0? 5 ~1. 0ym;
[0017] 步驟4、加入不同規(guī)格的吸入乳糖，制成藥物制劑：取二次粉碎后的物料，按步驟2 除靜電處理后，按配方比例加入不同型號(hào)的吸入乳糖，灌裝3#專用膠囊，保存?zhèn)溆茫?br>[0018] 步驟5、粒度檢測(cè)：將膠囊置于吸入器，使用安德森粒子撞擊器（ACI)檢測(cè)粒度分 布；用液相色譜儀測(cè)定含量，計(jì)算各采樣級(jí)上的藥物量，與整個(gè)劑量比較，計(jì)算得到細(xì)粒子 比例的數(shù)據(jù)，細(xì)粒子比例高達(dá)35 %~45 %。
[0019] 其中，所述步驟1中一次氣流粉碎的壓力為0. 7Mpa，進(jìn)氣溫度為5°C;
[0020] 其中，所述步驟2中的放置時(shí)間優(yōu)選為12~18小時(shí)；
[0021] 其中，所述步驟3中二次氣流粉碎的壓力為0. 6Mpa，進(jìn)氣溫度為5°C;
[0022] 本發(fā)明同時(shí)提供了一種提高藥物制劑中細(xì)粒子比例的方法，該方法還包括如下步 驟：
[0023] 該方法包括在所述的步驟2之后往物料中添加乳糖的步驟。
[0024] 其中，所述的添加乳糖的步驟為：往物料中加入吸入乳糖，一起粉碎，乳糖的粒徑 是10~200ym，乳糖的比例是10%~90%。
[0025] 其中，所述的吸入乳糖優(yōu)選250目乳糖。
[0026] 其中，所述吸入乳糖的比例優(yōu)選30%~70%。
[0027] 根據(jù)上述方法制成的藥物制劑為干粉吸入劑。
[0028] 本發(fā)明同時(shí)提供了一種經(jīng)由上述方法獲得的阿地溴銨干粉吸入劑，其中阿地溴銨 含量為〇. 4mg，乳糖含量為11. 6mg~24. 6mg;其中，乳糖含量?jī)?yōu)選為24. 6mg。
[0029] 其中，所述阿地溴銨干粉吸入劑，最終粉碎后的阿地溴銨的粒度分布符合D9。為 3 ~7ym，D50為 1 ~5ym，D10為 0? 3 ~I. 0ym;優(yōu)選D90為 3. 0 ~6. 0ym，D50為 1. 5 ~ 3. 0ym，D1。為 0? 5 ~0? 8ym。
[0030] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，設(shè)計(jì)了粉碎次數(shù)對(duì)阿地溴銨干粉吸入劑細(xì)粒子 百分率的影響實(shí)驗(yàn)：通過對(duì)一次粉碎、二次粉碎和三次粉碎后原料藥與相同配比的乳糖，平 行制得3種阿地溴銨干粉吸入劑，在此基礎(chǔ)上，使用安德森粒子撞擊器進(jìn)行粒度分布測(cè)定， 選擇2~5級(jí)的粒子所占百分比代表細(xì)粒子比例。結(jié)果粉碎一次的原料藥制成制劑后，細(xì) 粒子比例達(dá)18~24%;粉碎二次的原料藥，細(xì)粒子比例達(dá)38~42%;粉碎三次后的原料藥 細(xì)粒子比例達(dá)37~44%。
[0031] 由此說明，二次粉碎可以大幅度提高阿地溴銨干粉吸入劑的細(xì)粒子比例，而三次 粉碎，可以在二次粉碎的基礎(chǔ)上輕微提高，但就產(chǎn)業(yè)化和成本控制而言，弊大于利，因此粉 碎次數(shù)優(yōu)選2次。
[0032] 在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，設(shè)計(jì)了不同規(guī)格乳糖的配比，對(duì)阿地溴銨干 粉吸入劑細(xì)粒子比例的影響。不同規(guī)格乳糖的配比（外因）對(duì)最終制劑的細(xì)粒子比例的影 響，相對(duì)于內(nèi)因（原料藥的粒徑）對(duì)最終制劑的細(xì)粒子比例的影響比較有限。
[0033] 在本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，提供了加入乳糖混合粉碎的方法對(duì)細(xì)粒子比例 的影響實(shí)驗(yàn)，加入乳糖粉碎，細(xì)粒子比例變化不顯著，但因?yàn)樵纤幇⒌劁邃@回收率高，因 此可以節(jié)省大量物料，因此，可以節(jié)省生產(chǎn)成本。
[0034]本發(fā)明中使用的乳糖為美劑樂公司生產(chǎn)的吸入用乳糖：inhalac400 (400目）、 inhalac250(250 目）和inhalac70(70 目）。
[0035] 本發(fā)明對(duì)阿地溴銨原料藥的粒度進(jìn)行嚴(yán)格控制，阿地溴銨原料藥的粒度選擇使用 了丹東百特激光粒度儀進(jìn)行濕法檢測(cè)，具體儀器參數(shù)詳見表1，原料藥的粒度分布范圍符合 D90為 30 ~80ym，D50為 15 ~50ym，D10為 5 ~25ym;
[0036] 表1、丹東百特激光粒度儀的儀器參數(shù)
[0037]
[0038] 阿地溴銨干粉吸入劑用安德森粒子撞擊器（ACI)進(jìn)行粒度分布測(cè)定；ACI具體儀 器參數(shù)詳見表2 :
[0039] 表2、安德森粒子撞擊器（ACI)儀器參數(shù)
[0042] 取各采樣級(jí)上的藥物溶解并用液相色譜儀測(cè)定含量，并計(jì)算各采樣級(jí)上的藥物 量，與整個(gè)劑量相比較，計(jì)算得到細(xì)粒子比例的數(shù)據(jù)，細(xì)粒子比例高達(dá)35 %~45 %。阿地溴 銨高效液相色譜儀檢測(cè)條件詳見表3 :
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