一種芳基丙酮類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種芳基丙酮類化合物的制備方法，具體技術(shù)方案如下：（1）以2?甲基?3?芳基丙烯酸為起始原料，在有機溶劑中與氯化亞砜通過催化劑催化反應(yīng)得到2?甲基3?芳基丙烯酰氯；減壓蒸除有機溶劑后加入甲醇反應(yīng)得到2?甲基?3?芳基丙烯酸甲酯；（2）向步驟1所述的反應(yīng)液中加入80％水合肼，反應(yīng)得到2?甲基?3?芳基丙烯酰基肼；（3）步驟2中的反應(yīng)液減壓蒸除甲醇，加入有機溶劑和稀鹽酸后攪拌，另取亞硝酸鈉配制成水溶液后滴加到攪拌的體系中，制得芳基丙酮；該方法生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種芳基丙酮類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種運用"一鍋法"簡單高效合成芳基丙酮類 化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芳基丙酮是一類非常重要的有機合成中間體，它廣泛應(yīng)用于化工與醫(yī)藥領(lǐng)域，尤 其大量消耗于制藥工業(yè)，如4_甲氧基苯基丙酮是治療良性前列腺增生的藥物鹽酸坦索羅辛 重要中間體;3,4_二甲氧基苯基丙酮(藜蘆酮)和胡椒基甲基酮是治療帕金森綜合征的藥物 甲基多巴的主要原料;2-甲氧基苯基丙酮是治療支氣管哮喘的藥物鹽酸甲氧那明的主要原 料;3-三氟甲基苯基丙酮是理想減肥藥苯氟雷司的關(guān)鍵中間體;苯基丙酮可用于合成苯丙 胺治療兒童腦功能障礙還可用于合成抗心絞痛藥物乳酸心可定等。
[0003]目前已報道多種合成通法應(yīng)用于實驗室制備和工業(yè)生產(chǎn)，主要有以下幾種。
[0004] 1.工業(yè)上多采用芳基乙酸與乙酸酐高溫下反應(yīng)，以水蒸氣蒸餾法除去多余的芳 基乙酸，如苯乙酸與乙酸酐在無水乙酸鈉催化下，16 0 °C反應(yīng)6 h以上，得到苯基丙酮 (Ammermann, Sven et al. Organic Letters, 2012,14(19): 5090-5093);鄰甲氧基苯乙 酸與乙酸酐在，甲基咪唑催化下，130°C下反應(yīng)5 h，得到鄰甲氧基苯基丙酮(姚奕等.化工 生產(chǎn)與技術(shù)，2012, 19(1):7-9)，該方法制備芳基丙酮時，重要原料乙酸酐價格較昂貴并 且不易獲得;反應(yīng)溫度較高時間較長對操作及對設(shè)備要求高。
[0005] 2.苯乙腈與乙酸乙酯在甲醇鈉溶液中縮合，而后水解脫羧制得苯基丙酮（陸慶 松.云南化工，2001，28(3): 7-8)，此法雖原料易得，反應(yīng)溫度溫和，但操作上較為繁瑣，工業(yè) 化應(yīng)用局限。
[0006] 3 .苯甲醛與α-鹵代丙酸酯通過Darzen反應(yīng)合成苯基丙酮（Get (Eust )DD， 299884，1992)，運用Darzen反應(yīng)制備苯基丙酮時操作繁瑣、條件苛刻并且收率較低。
[0007] 4.芐氯及其衍生物的有機金屬試劑與乙酸酐或乙腈反應(yīng)合成芳基丙酮，如氯芐 先制成鋅試劑，再與乙酸酐在低溫下反應(yīng)制得苯基丙酮(張?zhí)锪?，唐瑋，傅連忠.江蘇化工， 2002,30(6) :36-37);氯芐制成6^81^"試劑后與乙腈反應(yīng)得到苯基丙酮(陳中峻，耿金龍， 王志林.江蘇化工，1996，24(2): 17-18)，制備有機金屬試劑需要在無水氮氣保護等條件下 進行，條件控制較難，多用于實驗室制備，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 5.李麗等報道了以芳香胺為原料，經(jīng)重氮化和改進的MeerWein芳基取代反應(yīng)合 成了一系列的芳基丙酮（Chinese Journal of Organic Chemistry，2007，27(10): 1244-1249)。此方法制得的產(chǎn)物收率較高，但操作流程較多，條件控制要求苛刻。
[0009] 鑒于已有方法存在的不足之處，能夠?qū)ふ乙环N原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作 簡單，收率高并且環(huán)境友好的芳基丙酮的合成新方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供一種高效實用制備芳基丙酮類化合物的新 方法。該方法生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種芳基丙酮類化合物的制備方法，包括步驟如 下。
[0012] 1.以2-甲基-3-芳基丙烯酸（I)為起始原料，在有機溶劑中與氯化亞砜通過催化 劑催化反應(yīng)得到2-甲基3-芳基丙烯酰氯，常壓條件下反應(yīng)，溫度為25-35Γ，反應(yīng)時間為1-3 h;減壓蒸除有機溶劑，然后加入甲醇，反應(yīng)得到2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯，常壓條件下反 應(yīng)，溫度為25-35°C，反應(yīng)時間為1-3 h。
[0013] 2.向步驟1所述的反應(yīng)液中加入80%水合肼，常壓條件下反應(yīng)，溫度為70°C，反應(yīng) 時間為2-4 h，反應(yīng)得到2-甲基-3-芳基丙烯?；拢é?)。
[0014] 3.步驟2中的反應(yīng)液減壓蒸除甲醇，加入有機溶劑和濃鹽酸后于0-5°C下攪拌，另 取亞硝酸鈉配制成水溶液后滴加到攪拌的體系中，滴畢，繼續(xù)攪拌0.5-1 h;而后升溫至回 流反應(yīng)1-3 h即制得具有結(jié)構(gòu)式(ΙΠ )的芳基丙酮，粗品經(jīng)精餾或重結(jié)晶得純品。
[0015] 合成反應(yīng)式為。
[0016] 步驟1中所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、苯、甲苯中的一 種或兩種以上(包含兩種）的組合，優(yōu)選二氯甲烷;催化劑為DMF、吡啶和DMAP，優(yōu)選DMF。
[0017] 步驟1中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酸與氯化亞砜和甲醇反應(yīng)，原料的配比按摩爾 比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸：氯化亞砜：甲醇：催化劑=1:1.01-1.05 :10-25 :0.01-0.03,優(yōu)選 1:1.03:20:0.01。
[0018] 步驟2中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯與水合肼反應(yīng)，原料的配比按摩爾比計 算，g卩2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯（以2-甲基-3-芳基丙烯酸計算）：水合肼=1:1.2-1.5,優(yōu)選 1:1.5〇
[0019]步驟3中所述的有機溶劑為1，2_二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一種或兩種以 上(包含兩種）的組合，優(yōu)選1，2_二氯乙烷。
[0020] 步驟3中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼與亞硝酸鈉和濃鹽酸反應(yīng)，原料的配比 按摩爾比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯?；拢ㄒ?-甲基-3-芳基丙烯酸計算）：亞硝酸鈉： HC1=1:1 · 2-1 · 5:2-4，優(yōu)選1:1 · 5:2 · 5。
[0021] 所述的結(jié)構(gòu)I、Π 、m中，R為Η、Cl、Br、硝基、甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基中的一個 或者幾個。
[0022] 所述具有結(jié)構(gòu)式m的芳基丙酮選自： 1-苯基-2-丙酮；1-(3-硝基苯基)-2-丙酮；1-(4-硝基苯基)-2丙酮；1-(3-氯苯基)-2-丙酮；1-(4-氯苯基)-2-丙酮；1-(3,4,5_三甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(3,4-二甲氧基苯基)- 2-丙酮；1-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-2-丙酮；1-(3-甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-2-丙酮； 1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(2-甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(2-乙酰氧基苯基)-2-丙酮；ΙΟ-丙酰氧基苯基 )-2-丙酮; 1-(3,5-二溴-2-甲氧基 )-2-丙酮。
[0023]本發(fā)明的有益效果在于。
[0024] 1.起始原料價廉易得，除2-甲基-3-苯基丙烯酸(α-甲基肉桂酸）、2_甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸、2-甲基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸、2-甲基-3-(3-硝基基苯基)丙 烯酸以及2-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸可直接購買外，其他可通過含有取代基團的芳 香醛與2-甲基丙二酸的克腦文格爾縮合或與丙酸酐的伯琴反應(yīng)制得。
[0025] 2.反應(yīng)均在常壓、非高溫條件下進行，所以反應(yīng)條件溫和;本合成路線合成的芳 基丙酮收率在80 %以上，收率較高；"一鍋法"合成芳基丙酮簡單高效。較之工業(yè)上普遍采用 的芳基乙酸與乙酸酐高溫反應(yīng)法，收率提高至少十個百分點以上，并且生產(chǎn)成本較低，適合 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0026] 3.操作流程連貫簡便，雖合成路線涉及到多步轉(zhuǎn)化等反應(yīng)，但中間體無需分離純 化通過"一鍋法"即制得芳基丙酮。
【附圖說明】
[0027] 圖1為1-苯基-2-丙酮的h-NMR譜。
[0028] 圖2為1-苯基-2-丙酮的13C_NMR譜。
[0029] 圖3為1 -(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙酮的h-NMR譜。
[0030] 圖4為1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙酮的13C-NMR譜。
[0031] 圖5為1-(3-硝基苯基)-2-丙酮的h-NMR譜。
[0032] 圖6為1-(3-硝基苯基)-2_丙酮的13C_NMR譜。
【具體實施方式】
[0033] 以下通過該類若干化合物制備實例的實施方式和附圖再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作 進一步的詳細說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實施例，凡基 于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0034] 本發(fā)明實施例中所用的原料2-甲基-3-芳基丙烯酸部分來自市售，部分通過芳香 醛與2-甲基丙二酸的克腦文格爾縮合或與丙酸酐的伯琴反應(yīng)制得，制得芳基丙酮的核磁檢 測所用儀器為布魯克-600M型及151M型核磁共振波譜儀(DMS〇-d 6為溶劑，TMS為內(nèi)標），質(zhì)譜 檢測所用儀器為安捷倫6890N-5975型氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。
[0035] 本發(fā)明的技術(shù)方案為以2-甲基-3-芳基丙烯酸為原料，先制得?；禄衔?，而后 重氮化得到?；B氮，最后在水中加熱發(fā)生Curtius重排同時水解制備一系列芳基丙酮類 化合物。合成反應(yīng)式如下。
[0036] 實施例1。
[0037] 于500 mL反應(yīng)瓶中依次加入2-甲基-3-苯基丙烯酸20.00 g (123.32 mmol)、二 氯甲烷 150 mL、氯化亞砜 15.11 g (127.02 mmoL)后，加 DMF 0.10 g (1.37 mmol)催化反 應(yīng)，油浴35°C下攪拌反應(yīng)1 h;減壓蒸除溶劑，所述溶劑為二氯甲烷，然后加入9甲醇78.92 g (2.47 mol)，并于此溫度下繼續(xù)反應(yīng)1.5 h;加入80%水合肼11.56 g (184.98 mmol)后于 70°C下反應(yīng)3h;減壓蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、濃鹽酸9.41 mL (308.3 mmol)，在0-5°C下攪拌；另取NaN02 12.76 g (184.97 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上述攪拌體系 中，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)0.5 h;而后升溫至回流反應(yīng)1.5 h。反應(yīng)液冷卻至室溫，分出有機層，蒸 除1，2_二氣乙燒得黃色油狀液體，粗品經(jīng)精饋得1_苯基_2_丙酬14.40 g，收率為87%，廣品 經(jīng)氣相色譜分析，純度達99.5%以上。1!1匪1?(0150-(16,6001!^):5(??111)7.29-7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); 13C 匪R (DMS〇-d6 ，151MHz): δ (ppm) 206.2， 135.3， 130.0， 128.7， 126.9， 50.0, 29.7; GC-MS (El) found 134.2 [M+]〇
[0038] 實施例2。
[0039] 于500 mL反應(yīng)瓶中依次加入2-甲基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙烯酸20.00 g (89.99 mmol)、二氯甲烷 150 mL、氯化亞砜 10.92 g (91.79 mmoL)后，加 DMF 0.07 g (0.90 mmol)催化反應(yīng)，油浴35°C下攪拌反應(yīng)1 h;減壓蒸除溶劑，所述溶劑為二氯甲烷，然后加入 甲醇57.59 g (1.80 mol)，并于此溫度下繼續(xù)反應(yīng)1 h;加入80%水合肼8.45 g (134.99 mmol)后于70°C下反應(yīng)4 h;減壓蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、濃鹽酸6.95 mL (224.98 mmol)，在0-5 °C下攪拌；另取NaN02 9.31 g (134.99 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上 述攪拌體系中，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)0.5 h;而后升溫至回流反應(yīng)2 h。反應(yīng)液冷卻至室溫，分出有 機層，蒸除1，2_二氯乙烷得黃色油狀液體，粗品經(jīng)精餾得1-(3,4_二甲氧基苯基)-2-丙酮 14.16 8，收率為81%，產(chǎn)品經(jīng)氣相色譜分析，純度達99.5%以上。1!1匪1?(0130-(16， 600ΜΗζ): δ (ppm) 6.87 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, /=1.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, /= 8.1， 2.1 Hz, 1H)， 3.72 (s， 6H)， 3.64 (s， 2H)， 2.09 (s， 3H); 13C MMR (DMS〇-d6 ,151MHz): δ (ppm) 206.7, 149.0, 148.0, 127.7, 121.9, 113.7, 112.2, 55.8, 55.8, 49.7, 29.5; GC-MS (El) found 194.2[M+]〇
[0040] 實施例3。
[0041 ] 于500 mL反應(yīng)瓶中依次加入2-甲基-3-(3-硝基苯基）丙烯酸20.00 g (96.53 mmol)、二氣甲燒 150 mL、氣化亞諷 12·06 g (101 ·36 mmoL)后，加 DMF 0.07 g (0.96 mmol) 催化反應(yīng)，油浴35°C下攪拌反應(yīng)3 h;減壓蒸除溶劑，所述溶劑為二氯甲烷，然后加入甲醇 61.78 g (1.93 mol)，并于此溫度下繼續(xù)反應(yīng)1 h;加入80%水合肼9.06 g (144.80 mmol)后于70°C下反應(yīng)3 h;減壓蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、濃鹽酸7.46 mL (241.33 mmol)，在0-5 °C下攪拌；另取NaN02 9.99 g (144.80 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上 述攪拌體系中，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)0.5 h;而后升溫至回流反應(yīng)3 h。反應(yīng)液冷卻至室溫，分出有 機層，蒸除1，2_二氯乙烷得黃色固體，粗品用石油醚與乙醚的混合溶劑重結(jié)晶得淡黃色固 體1-( 3-硝基苯基）-2-丙酮14.36 g，收率為83 %，產(chǎn)品經(jīng)氣相色譜分析，純度達99.5 %以 上。1H NMR (DMS〇-d6，600ΜΗζ): δ(ρρπ〇 8.04 - 8.11 (m，2H)，7.54 - 7.65 (m，2H)， 4.00 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de ,151MHz): δ (ppm) 205.5, 148.0, 137.6, 137.1, 129.8, 124.8, 121.8, 48.7, 30.1; GC-MS (El) found 179.2 [M+]〇
【主權(quán)項】
1. 一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟如下： (1) 以2-甲基-3-芳基丙烯酸（I)為起始原料，在有機溶劑中與氯化砜通過催化劑催化 反應(yīng)得到2-甲基3-芳基丙烯酰氯，常壓條件下反應(yīng)，溫度為25-35°C，反應(yīng)時間為1-3 h;減 壓蒸除有機溶劑，然后加入甲酸，反應(yīng)得到2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯，常壓條件下反應(yīng)，溫 度為25-35°C，反應(yīng)時間為1-3 h; (2) 向步驟1所述的反應(yīng)液中加入80%水合井，常壓條件下反應(yīng)，溫度為70°C，反應(yīng)時間 為2-4 h，反應(yīng)得到2-甲基-3-芳基丙烯?；拢↖I); (3) 步驟2中的反應(yīng)液減壓蒸除甲醇，加入有機溶劑和濃鹽酸后于0-5°C下攪拌，另取亞 硝酸鈉配制成水溶液后滴加到攪拌的體系中，滴畢，繼續(xù)攪拌〇. 5-1 h;而后升溫至回流反 應(yīng)1-3 h即制得具有結(jié)構(gòu)式(m)的芳基丙酮，粗品經(jīng)精餾或重結(jié)晶得純品； 合成反應(yīng)式為：2. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中所述 的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、苯、甲苯中的一種或幾種，優(yōu)選為甲烷； 所述的催化劑為DMF、吡啶和DMAP，優(yōu)選為DMF。3. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中所述 的2-甲基-3-芳基丙烯酸與氯化亞砜和甲醇反應(yīng)，原料的配比為2-甲基-3-芳基丙烯酸:氯 化亞砜：甲醇：催化劑=1:1.01-1.05:10-25:0.01-0.03。4. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中2-甲 基-3-芳基丙烯酸甲酯與水合肼反應(yīng)，原料的配比為2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯:水合肼=1: 1.2-1.5。5. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟3中所述 的有機溶劑為1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一種或幾種，優(yōu)選為1，2_二氯乙烷。6. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中2-甲 基-3-芳基丙烯?；屡c亞硝酸鈉和稀鹽酸反應(yīng)，原料的配比為2-甲基-3-芳基丙烯?；?肼:亞硝酸鈉:HC1=1:1 ? 2-1 ? 5:2-4。7. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中所述 的2-甲基-3-芳基丙烯酸與氯化亞砜和甲醇反應(yīng)，原料的配比按摩爾比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸:氯化亞砜：甲醇:催化劑=1:1.03:20:0.01;步驟2中2-甲基-3-芳基丙烯酸甲 酯與水合肼反應(yīng)，原料的配比按摩爾比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯：水合肼=1: 1.5;步驟3中2-甲基-3-芳基丙烯?；屡c亞硝酸鈉和稀鹽酸反應(yīng)，原料的配比按摩爾比計 算，g卩2-甲基-3-芳基丙烯?；?亞硝酸鈉 :HC1= 1:1.5:2.5。8. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，所述的結(jié)構(gòu)I、 n和m中，r為11、(：1、8^硝基、甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基中的一個或者幾個。9. 如權(quán)利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，所述具有結(jié)構(gòu) 式m所式的芳基丙酮選自：1_芳基-2-丙酮、1-(3_硝基芳基)-2_丙酮、1-(4_硝基芳基)-2丙 酮、1-(3-氯芳基)_2_丙酮、1-(4_氯芳基)-2_丙酮、1-(3,4,5_三甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(3,4_二甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(3_甲氧基-4-乙酰氧基芳基)-2_丙酮、1-(3_甲氧基-4-丙 酰氧基芳基)_2_丙酮、1_(4_甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(2_甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(2_乙酰 氧基芳基)_2_丙酮、1_(2_丙酰氧基芳基)-2_丙酮、1-(3,5_二溴-2-甲氧基)-2_丙酮。
【文檔編號】C07C49/213GK106045827SQ201610328295
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月18日
【發(fā)明人】孟繁浩, 何鑫, 曹崇, 梁經(jīng)緯, 張廷劍
【申請人】中國醫(yī)科大學(xué)