一種醫(yī)藥中間體二芳基咪唑類化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及可用作醫(yī)藥中間體的一種下式(III)所示的二芳基取代咪唑類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體和酸性促進(jìn)劑存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素；X為鹵素。所述方法采用特定的反應(yīng)底物，并通過催化劑、有機(jī)配體、酸性促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)了該類咪唑類化合物的成功制備，優(yōu)化了合成工藝、提高了產(chǎn)物收率，十分有利于規(guī)?；纳a(chǎn)，具有廣泛的市場應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種醫(yī)藥中間體二芳基咪唑類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的 二芳基咪唑類化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪唑結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子之中，因而得到了普遍的關(guān)注。含 有咪唑母核結(jié)構(gòu)的化合物通常具有各種各樣的藥效，例如可作為血管緊張素受體抑制劑、 抗腫瘤制劑、抗菌劑以及潛在的抗HIV試劑等。
[0003] 因此，研發(fā)取代咪唑類化合物的高效合成方法將對醫(yī)藥的設(shè)計(jì)與制造產(chǎn)生積極的 影響，同時(shí)也是是廣大科研工作者所面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。
[0004] 據(jù)目前統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道了多種有關(guān)咪唑或取代咪唑類化合物的合成方法。 例如：
[0005] Chen Bao-Hua等（"Synthesis of Multisubstituted Imidazoles via Copper-Catalyzed[3+2]Cyc 1 oadditions"，J.Org.Chem.，2013，78，2746-2750)報(bào)道了一種銅催化 的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)制備多取代咪唑類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0007] Lucy Neuville等（"Copper-Catalyzed Oxidative Diamination of T erminal Alkynes by Amidines:Synthesis of 1,2,4~Trisubstituted Imid azoles"，Organic Letters ,2013,15,1752-1755)報(bào)道了一種以端基炔為原料、銅催化的氧化二胺化制備取代 咪唑類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0009]如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成咪唑類化合物的多種方法。然而，面對藥物種類 的多樣化和復(fù)雜化設(shè)計(jì)開發(fā)形勢，現(xiàn)有的合成工藝難以滿足大批量的工業(yè)化生產(chǎn)，且收率 不夠理想、條件有待改善。
[0010] 基于這些因素的考量，本發(fā)明提供了一種二芳基取代咪唑類化合物的合成方法， 該種方法采用特定的反應(yīng)底物和反應(yīng)體系，從而優(yōu)化了合成工藝、提高了產(chǎn)物收率，十分有 利于規(guī)模化的生產(chǎn)，具有廣泛的市場應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012]具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及可用作醫(yī)藥中間體的一種下式（III)所 示的二芳基取代咪唑類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī) 配體和酸性促進(jìn)劑存在下，下式（I)化合物、式（II)化合物和胺源化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié) 束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0014] 其中，、R2各自獨(dú)立地選自H、&-C6烷基、&-C6烷氧基或鹵素；
[0015] X為鹵素。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Cl-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Cl- C6 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為十二羰基三舒(RU3 (C0) 12)、二(三苯基 膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、三聯(lián)吡啶氯化釕或三（乙酰丙酮酸)釕，最優(yōu)選為二(三苯基膦)環(huán)戊 二烯基氯化韋了。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式L1或L2:
[0022]所述有機(jī)配體最優(yōu)選為L1(其中i-Pr為異丙基）。
[0023]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸性促進(jìn)劑為乙酸、三氟乙酸或草酸，最優(yōu)選為 三氟乙酸。
[0024]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述胺源化合物為硝酸鈰銨。
[0025]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞 砜(DMS0)、甲苯、苯、乙腈、1，4_二氧六環(huán)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一種，最優(yōu)選為 乙腈。
[0026] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1 : 1.4_2，例如可為1:1.2、1:1.4、1:1.8或1:2。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 例如可為 1:0.1、1:〇. 15 或 1:0.2。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為1:0.06-0.12，例如可為1:0.06、1:0.09或1:0.12。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與酸性促進(jìn)劑的摩爾比為1:1- 1.6,例如可為1:1、1:1.3或 1:1.6。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與胺源化合物的摩爾比為1:1.5-2.5,例如可為 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為80-100°C，例如可為80°C、90°C或100°C。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為6-9小時(shí)，例如可為6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí) 或9小時(shí)。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理如下:反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系 調(diào)節(jié)至pH值為中性，過濾，去離子水洗滌，分出有機(jī)層，減壓濃縮，殘留物經(jīng)300-400目硅膠 柱色譜分離，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物為洗脫液，從而得到所述式(III)化合物。
[0035] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種二芳基取代咪唑類化合物的合成方法，所述方法采 用特定的反應(yīng)底物，并通過催化劑、有機(jī)配體、酸性促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同， 從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)了該類咪唑類化合物的成功制備，優(yōu)化了合成工藝、提 高了產(chǎn)物收率，十分有利于規(guī)模化的生產(chǎn)，具有廣泛的市場應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0037] 實(shí)施例1
[0039] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II) 化合物、20mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化舒、6mmol有機(jī)配體Ll、160mmol酸性促 進(jìn)劑三氟乙酸和150mmol胺源化合物硝酸鈰銨，然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)9 小時(shí)，
[0040] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至pH值為中性，過濾，去離子水洗滌，分出有機(jī)層，減 壓濃縮，殘留物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物為洗脫 液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.3%。
[0041] 4 NMR(d6-DMS0,600MHz) :Sll.82(s，lH)，8.18(dd，J = 7.7Hz，1.6，lH)，7.79(d，J = 8.7Hz,2H) ,7.52(s,lH) ,7.39-7.27(m,lH) ,7.12(d,J = 8.3Hz,lH) ,7.03(t,J = 7.5Hz, lH),6.92(d ,J = 8.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.75(s,3H)〇
[0042] 實(shí)施例2
[0044] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II) 化合物、lOmmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化舒、12mmol有機(jī)配體LI、lOOmmol酸性 促進(jìn)劑三氟乙酸和250mmol胺源化合物硝酸鈰銨，然后升溫至100°C，并在該溫度下攪拌反 應(yīng)6小時(shí)，
[0045] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至pH值為中性，過濾，去離子水洗滌，分出有機(jī)層，減 壓濃縮，殘留物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物為洗脫 液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.5%。
[0046] XH NMR(d6-DMS0,600MHz): 812.42(s,lH) ,7.88(d,J = 7.9Hz, 2H) ,7.75 (d,J = 8.2Hz,2H) ,7.53(s,lH),7.26(d,J = 7.9Hz,2H),6.94(d,J = 8.4Hz,2H) ,3.75(s,3H),2.31 (s，3H)〇
[0047] 實(shí)施例3
[0049] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II) 化合物、15mmo 1催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化舒、9mmo 1有機(jī)配體LI、130mmo 1酸性促 進(jìn)劑三氟乙酸和200mmol胺源化合物硝酸鈰銨，然后升溫至90°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7 小時(shí)，
[0050] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至pH值為中性，過濾，去離子水洗滌，分出有機(jī)層，減 壓濃縮，殘留物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物為洗脫 液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.9%。
[0051] 4匪1?(丙酮-(16,4001抱）：511.81(8，11〇,8.42(8，11〇,8.09-8.08(111，21〇,7.74(8， 1H),7.46(t,J=7.7Hz,2H),7.37-7.33(m,lH),7.22(s,lH),7.06-7.02(m,2H),3.95(s, 3H)〇
[0052] 實(shí)施例4
[0054] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、180mmol上式（II) 化合物、12mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化舒、lOmmol有機(jī)配體LI、150mmol酸性 促進(jìn)劑三氟乙酸和ISOmmol胺源化合物硝酸鈰銨，然后升溫至85°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng) 8小時(shí)，
[0055] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至pH值為中性，過濾，去離子水洗滌，分出有機(jī)層，減 壓濃縮，殘留物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物為洗脫 液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.4%。
[0056] XH NMR(d6-DMS0,400MHz) ：88.01-7.98(m,2H),7.91(t,J=1.7,lH),7.83(s,lH), 7.80(d，J = 7.8Hz，lH，），7.44(t，J = 7.7Hz，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.25-7.23(m，lH)。
[0057] 實(shí)施例5-16
[0058]實(shí)施例5-8:除將催化劑二（三苯基膦）環(huán)戊二烯基氯化釕替換為十二羰基三釕 (Ru3(CO)12)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例5-8。
[0059]實(shí)施例9-12:除將催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕替換為三聯(lián)吡啶氯化釕 外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例9-12。
[0060] 實(shí)施例13-16:除將催化劑二（三苯基膦）環(huán)戊二烯基氯化釕替換為三（乙酰丙酮 酸)釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例13-16。
[0061] 結(jié)果見下表1。
[0062] 表 1
[0064] 由此可見，在所有的催化劑中，二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕具有最好的催化 效果，而其它釕化合物均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是三（乙酰丙酮酸)釕。這證明催 化劑的種類選擇是不可預(yù)測的。
[0065] 實(shí)施例17-24
[0066] 實(shí)施例17-20:除將有機(jī)配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí) 施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。
[0067] 實(shí)施例21-24:除將有機(jī)配體L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí) 施例1 -4，順次得到實(shí)施例21 -24。
[0068] 結(jié)果見下表2。
[0069]表2
[0071] 由此可見，當(dāng)將L1替換為L2時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率有了顯著的降低。而當(dāng)不使用任何有機(jī)配 體時(shí)，則產(chǎn)率同樣有著顯著的降低。但可以看出，使用L2時(shí)的產(chǎn)率與不使用任何配體時(shí)的產(chǎn) 率相差不是很大，這證明L2的正面促進(jìn)和改善效果并不明顯，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于L1的意想不到的 效果改善。
[0072] 實(shí)施例25-36
[0073]實(shí)施例25-28:除將酸性促進(jìn)劑三氟乙酸替換為乙酸外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例25-28。
[0074]實(shí)施例29-32:除將酸性促進(jìn)劑三氟乙酸替換為草酸外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例29-32。
[0075]實(shí)施例33-36:除將酸性促進(jìn)劑三氟乙酸予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù) 實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例33-36。
[0076] 結(jié)果見下表3。
[0077]表 3
[0079]由此可見，有當(dāng)使用酸性促進(jìn)劑時(shí)，可以顯著改善產(chǎn)物產(chǎn)率，但三氟乙酸具有最好 的促進(jìn)效果，甚至要遠(yuǎn)優(yōu)于非常類似的乙酸，而草酸的促進(jìn)效果則要遠(yuǎn)弱于乙酸和三氟乙 酸。
[0080]實(shí)施例37-60
[00811實(shí)施例37-40:除將有機(jī)溶劑乙腈替換為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)外，其它操作均 不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例37-40。
[0082]實(shí)施例41-44:除將有機(jī)溶劑乙腈替換為二甲基亞砜(DMS0)外，其它操作均不變， 從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1_4,順次得到實(shí)施例41-44。
[0083]實(shí)施例45-48:除將有機(jī)溶劑乙腈替換為甲苯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施 了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例45-48。
[0084]實(shí)施例49-52:除將有機(jī)溶劑乙腈替換為苯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例49-52。
[0085]實(shí)施例53-56:除將有機(jī)溶劑乙腈替換為1，4_二氧六環(huán)外，其它操作均不變，從而 重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例53-56。
[0086]實(shí)施例57-60:除將有機(jī)溶劑乙腈替換為N-甲基吡咯烷酮(NMP)外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例57-60。
[0087] 結(jié)果見下表4。
[0088]表 4
[0090] 由此可見，在所有的有機(jī)溶劑中，乙腈具有最好的溶劑效果，而其他溶劑均導(dǎo)致產(chǎn) 率有顯著的降低，尤其是DMS0降低至86%左右。
[0091] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種二芳基取代咪唑類化合物的合成方法，所述方法采 用特定的反應(yīng)底物，并通過催化劑、有機(jī)配體、酸性促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同， 從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)了該類咪唑類化合物的成功制備，優(yōu)化了合成工藝、提 高了產(chǎn)物收率，十分有利于規(guī)?；纳a(chǎn)，具有廣泛的市場應(yīng)用前景。
[0092] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式(III)所示的二芳基取代咪挫類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機(jī) 溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體和酸性促進(jìn)劑存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化 合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，其中，Ri、R2各自獨(dú)立地選自Η、打-C6烷基、&-C6烷氧基或面素； X為面素。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為十二幾基Ξ釘（Ru3 (C0)i2)、二(Ξ苯基麟)環(huán)戊二締基氯化釘、Ξ聯(lián)化晚氯化釘或Ξ(乙酷丙酬酸)釘，最優(yōu)選為 二(Ξ苯基麟)環(huán)戊二締基氯化釘。3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述有機(jī)配體為下式L1或L2:所述有機(jī)配體最優(yōu)選為L1。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述酸性促進(jìn)劑為乙酸、Ξ氣 乙酸或草酸，最優(yōu)選為Ξ氣乙酸。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述胺源化合物為硝酸姉錠。6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.4-2。7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.1-0.2。8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與有機(jī)配體 的摩爾比為1:0.06-0.12。9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與酸性促進(jìn) 劑的摩爾比為1:1-1.6。10. 如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與胺源化合 物的摩爾比為1:1.5-2.5。
【文檔編號(hào)】C07D233/64GK105968053SQ201610525891
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年7月6日
【發(fā)明人】王建軍, 王麗均, 李桂云
【申請人】王建軍