氟烷基-1,4-苯并二氮雜*酮化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】氟烷基-1,4-苯并二氮雜萆酮化合物
【發(fā)明內(nèi)容】
[0001] 一般而言，本發(fā)明涉及用作Notch抑制劑的苯并二氮雜草酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一 步涉及包含至少一種本發(fā)明的可用于治療與Notch路徑相關(guān)的病狀（例如癌癥及其他增殖 性疾?。┑幕衔锏乃幬锝M合物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] Notch信號(hào)傳導(dǎo)參與各種細(xì)胞過(guò)程，如細(xì)胞命運(yùn)特化、分化、增殖、凋亡及 血管生成。（Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689(2006); Fortini, Developmental Cell, 16:633-647 (2009))。Notch 蛋白為單程異源二聚體跨膜 分子。Notch家族包括4種受體NOTCH 1至4,其在結(jié)合至來(lái)自DSL家族（δ-樣1、3、4和 Jagged 1及2)的配體時(shí)變活化。
[0003] NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步驟，包括由γ分泌酶（即含有早老素1或 早老素2、納卡斯特羅因（nicastrin)、ΑΡΗ1及ΡΕΝ2的多蛋白蛋白復(fù)合物）介導(dǎo)的蛋白水解 切割步驟。在切割NOTCH后，自膜釋放NOTCH細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD)。所釋放的NICD易位至 核，在該核中其與CSL家族成員（RBPSUH、"無(wú)毛基因抑制因子（suppressor of hairless)" 及LAGl)協(xié)作起轉(zhuǎn)錄活化子的作用。NOTCH靶基因包括HES家族成員，例如HES-I。HES-I起 到基因的轉(zhuǎn)錄抑制子的作用，例如HERPl (亦稱為HEY2)、HERP2 (亦稱為HEYl)及HATHl (亦 稱為 AT0H1)。
[0004] Notch路徑的異?；罨兄谀[瘤生成。Notch信號(hào)傳導(dǎo)的活化參與各種實(shí) 體腫瘤（包括卵巢癌、胰腺癌以及乳癌）及血液腫瘤（例如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性 骨髓瘤）的發(fā)病機(jī)制。Notch抑制的作用及其治療各種實(shí)體及血液腫瘤的效用闡述于 Miele，L.等，Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007) ;Shih，I-M.等，Cancer Research, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等，Cancer Research，68:1881-1888(2008) ;Miele，L·，Expert Review Anticancer Therapy,8:1197-1201 (2008) ；Purow,B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ；Nefedova,Y.等，Drug Resistance Updates, 11:210-218(2008) ;Dufraine，J.等，Oncogene, 27:5132-5137(2008);及 Jun，H. T.等，Drug Development Research, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要可用作Notch抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效的藥物暴露水平 的化合物。此外，仍需要用作Notch抑制劑的可向患者經(jīng)口或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的化合物。
[0006] 美國(guó)專利第7, 053, 084B1號(hào)公開用于治療神經(jīng)病癥如阿茲海默氏病 (Alzheimer's Disease)的琥?自酰基氨基苯并二氮雜罩化合物。該參考文獻(xiàn)公開這些琥?白 ?；被讲⒍s草化合物抑制γ分泌酶活性及與類淀粉蛋白的神經(jīng)沉積物形成相關(guān) 的類淀粉前體蛋白加工。
[0007] 申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)具有作為Notch抑制劑的活性且具有足夠代謝穩(wěn)定性以在靜脈內(nèi) 或經(jīng)口給藥時(shí)提供有效含量的藥物暴露的強(qiáng)效化合物。提供這些化合物用作具有對(duì)其可成 藥性甚為重要的期望穩(wěn)定性、生物可用度、治療指數(shù)及毒性值的醫(yī)藥。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]
[0009] 本發(fā)明藉由提供用作Notch信號(hào)傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑的氟烷基-1，4苯并二 氮雜草酮化合物來(lái)滿足前述需求。
[0010] 本發(fā)明亦提供包含藥學(xué)上可接受的載體；及至少一種式（I)化合物的藥物組合 物。
[0011] 本發(fā)明亦提供治療與Notch受體的活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包含向 哺乳動(dòng)物患者給藥至少一種式（I)化合物。
[0012] 本發(fā)明亦提供用于制造式（I)化合物的方法及中間體。
[0013] 本發(fā)明亦提供用于療法的式（I)化合物。
[0014] 本發(fā)明亦提供式（I)化合物用于制造治療癌癥的藥物的用途。
[0015] 式（I)化合物及包含這些化合物的組合物為Notch抑制劑，可用于治療、預(yù)防或治 愈各種Notch受體相關(guān)病狀。包含這些化合物的藥物組合物可用于治療、預(yù)防各種醫(yī)療領(lǐng) 域中的疾病或病癥（如癌癥）或減緩其進(jìn)展。
[0016] 隨著本公開內(nèi)容的繼續(xù)將以展開形式闡述本發(fā)明的這些及其他特征。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 本發(fā)明的第一方面提供至少一種式（I)化合物或其至少一種前藥：
[0019]
[0020] 其中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴化合物：
其中： R2為苯基、氟苯基、氯苯基、三氟苯基、甲基異噁唑基或吡啶基； 馬為H、-CH3、-CH2 (環(huán)丙基）、吡啶基、氯吡啶基或甲氧基吡啶基； 各1^獨(dú)立地為F、Cl、-CH3、-〇CH3、-CN和/或-O(環(huán)丙基）； 或者兩個(gè)Ra與它們連接的碳原子一起形成間二氧雜環(huán)戊稀（dioxole)環(huán)； 各Rb獨(dú)立地為F、Cl、-CHF2和/或-CF3;y為零、1或2 ;和 z為零、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中： R2為苯基、氟苯基、氯苯基或三氟苯基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中： R2為甲基異噁唑基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中： R2為吡啶基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中： 馬為^1或-〇13。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中： 馬為-CH2(環(huán)丙基）、吡啶基、氯吡啶基或甲氧基吡啶基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其選自：（2R，3R) -N- ((3S) -1-甲基-2-氧代-5-苯基-2, 3-二 氫-1H-1, 4-苯并二氮雜罩-3-基）-3-苯基-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺⑴； (2R, 3R) _3_ (4_ 氣苯基）-N- ((3S) -1-甲基 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氛-1H-1, 4_ 苯 并二氮雜罩 _3_ 基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（2) ; (2R, 3R) -N- ((3S) -1-甲 基-2_氧代_5_苯基_2, 3_二氛-1H-1, 4_苯并二氣雜卓_3_基）_3_ (2, 3, 4_二氣苯 基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（3) ; (2R, 3R) -N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基-2, 3-二 氫4-苯并二氮雜卓_3_基）_3_苯基_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）瑭1自酰胺（4); (2R, 3R) -NI- ((S) _5_ (3_ 氣苯基）_9_ 甲基 _2_ 氧代 _2, 3_ 二氛-IH-苯并[e] [1, 4]二 氮雜草-3-基）_3_苯基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（5) ; (2R, 3R)-NI-((S)-I-甲 基-2_氧代_5_苯基_2, 3_二氛-IH-苯并[e] [1, 4]二氣雜卓_3_基）_3_ (3_甲基 異噁唑-4-基）-2-(3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（6) ; (2R，3R)-N1-((S)-1-(環(huán)丙 基甲基）_2_氧代_5_苯基_2, 3_二氛-IH-苯并[e] [1，4]二氣雜罩_3_基）_3_苯 基-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（7) ; (2R, 3R) -NI- ((S) -1-(環(huán)丙基甲基）-2-氧 代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氛-IH-苯并[e] [1，4]二氣雜卓-3-基）_3_ (4-氣苯基）_2_ (3, 3, 3_ 二 氟丙基）琥珀酰胺⑶；(2R，3R)-3-(3-甲基異噁唑-4-基）-Nl-((S)-2-氧代-5-苯 基-2, 3-二氫-IH-苯并[e] [1，4]二氮雜草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）瑭I白酰 胺（9);(21?，31?