化合物及其生產(chǎn)方法，以及用于生產(chǎn)磷酸奧司他韋的方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日是2012年2月29日，申請(qǐng)?zhí)柺?201280012120. 2 (PCT/JP2012/055085)，發(fā)明名稱為"化合物及其生產(chǎn)方法，以及用于生產(chǎn) 磷酸奧司他韋的方法"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及化合物及其生產(chǎn)方法，以及用于生產(chǎn)磷酸奧司他韋（oseltamivir)的 方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 存在禽流感病毒的突變引起新的流感例如H5N1的大流行而導(dǎo)致許多死亡的擔(dān) 憂。已知抗病毒藥物磷酸奧司他韋（商品名"達(dá)菲（Tamiflu)"）對(duì)新的流感顯示顯著的響 應(yīng)，并且國(guó)家公共機(jī)構(gòu)越來越多地大量?jī)?chǔ)備這樣的藥物用于傳染病預(yù)防。因此，全世界上對(duì) 磷酸奧司他韋的需求迅速增加，并且需要發(fā)展大量廉價(jià)地供應(yīng)磷酸奧司他韋的措施。
[0004] 作為合成磷酸奧司他韋的方法，已知利用莽草酸作為起始原料的方法（見，例如， NPL1)〇
[0005] 然而，通過從八角大茴香果實(shí)（大茴香）提取或純化，或由大腸桿菌經(jīng)由發(fā)酵從 D-葡萄糖制備莽草酸，存在這樣的工藝是耗時(shí)的和昂貴的問題。另外，有時(shí)難以穩(wěn)定地供應(yīng) 植物原料比如八角大茴香果實(shí)。因此，需要發(fā)展由容易可得的原料化合物有效地化學(xué)合成 磷酸奧司他韋的措施。
[0006] 例如，已經(jīng)提出了用于由1，3- 丁二烯和丙烯酸合成磷酸奧司他韋的方法，和合成 方法中的中間體（見，例如，NPL2)。
[0007] 另外，已經(jīng)提出了用于合成中間體的另一個(gè)方法，該方法引起NPL2中描述的磷酸 奧司他韋的合成，所述中間體是二烯化合物（圖1中圖示的化合物A)(見，例如，NPL3和圖 1)〇
[0008] 然而，就工業(yè)方面而言，不能說提出的這樣的技術(shù)是充分的，因?yàn)榇嬖诘膯栴}是， 例如，合成的產(chǎn)物是外消旋形式，并且化學(xué)計(jì)量地使用具有高毒性的硫醇化合物。
[0009] 因此，目前需要提供對(duì)工業(yè)上生產(chǎn)磷酸奧司他韋有用的中間體。
[0010] 引用目錄
[0011] 非專利文獻(xiàn)
[0012] NPT1:J.Am.Chem.Soc. , 119,681, 1997
[0013] NPT2:J.Am.Chem.Soc. , 128, 6310, 2006
[0014]NPT3:Org.Let.，2008, 10, 815

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 技術(shù)問題
[0016] 本發(fā)明的問題是解決傳統(tǒng)的問題以便實(shí)現(xiàn)下列目標(biāo)。即，本發(fā)明的目標(biāo)是提供對(duì) 工業(yè)上生產(chǎn)磷酸奧司他韋有用的中間體。
[0017] 問題的解決方案
[0018] 用于解決上述問題的措施如下。即，由下列通式（1)表示本發(fā)明的化合物：
[0019]
[0020] 其中R1表示羧基的任何保護(hù)基、和氫原子，R2和R3每一個(gè)獨(dú)立地表示氨基的任何 保護(hù)基、和氫原子，和R4表示羧基的任何保護(hù)基、和氫原子。
[0021] 本發(fā)明的有利效果
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，有可能解決傳統(tǒng)的問題，以便實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，從而提供對(duì)工業(yè)上生產(chǎn)磷酸 奧司他韋有用的中間體。
【附圖說明】
[0023] 圖1是顯示用于合成作為中間體的二烯化合物的方法的一個(gè)實(shí)例的合成方案，所 述中間體引導(dǎo)磷酸奧司他韋的合成。
[0024] 圖2是實(shí)施例6中的化合物6-1的1HNMR譜。
[0025] 圖3是實(shí)施例7中的化合物7-1的1HNMR譜。
[0026] 圖4是實(shí)施例8中的化合物8-1的1HNMR譜。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 除非特別地提出，本文以及權(quán)利要求書描述的化學(xué)式和通式的空間構(gòu)型表示絕對(duì) 構(gòu)型。
[0028] (由通式（1)表示的化合物及其生產(chǎn)方法）
[0029] 本發(fā)明的化合物是由下列通式（1)表示的化合物。
[0030] 用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的方法是用于生產(chǎn)由下列通式（1)表示的化合物的方 法，方法包括使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式 (4)表示的化合物在一起反應(yīng)的反應(yīng)步驟，并且如有必要進(jìn)一步包括其他步驟。
[0031] 〈由通式⑴表示的化合物〉
[0032]
[0033] 在通式（1)中，R1表示羧基的任何保護(hù)基、和氫原子，R2和R3每一個(gè)獨(dú)立地表示氨 基的任何保護(hù)基、和氫原子，和R4表示羧基的任何保護(hù)基、和氫原子。
[0034] 不特別限制R1和R4的每一個(gè)中的羧基的保護(hù)基，可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇 所述保護(hù)基，并且可參考技術(shù)書籍比如Green等人，ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis, 3rdEdition, 1999,JohnWiley&Sons,Inc確定所述保護(hù)基。
[0035] 羧基的保護(hù)基的實(shí)例包括可具有取代基的烷基、三烷基甲硅烷基和可具有取代基 的芳基。
[0036] 可具有取代基的烷基中的烷基的實(shí)例包括具有1-6個(gè)碳原子的烷基。具有1至6 個(gè)碳原子的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基和叔丁基?？删哂腥〈耐榛械娜〈膶?shí)例 包括鹵素原子和苯基。鹵素原子的實(shí)例包括氟原子、氯原子和溴原子。苯基可進(jìn)一步具有 取代基。苯基的取代基的實(shí)例包括具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵 代烷基、硝基、鹵素原子和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。
[0037] 可具有取代基的烷基的具體實(shí)例包括甲基、乙基、叔丁基和芐基。
[0038] 三烷基甲硅烷基的實(shí)例包括三甲基硅烷基和三乙基硅烷基。
[0039] 可具有取代基的芳基中的芳基的實(shí)例包括苯基、萘基和蒽基?？删哂腥〈姆?基中的取代基的實(shí)例包括具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代的烷基、 硝基、鹵素原子和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。鹵素原子的實(shí)例包括氟原子、氯原子和溴 原子。
[0040] 其中，作為R1乙基是優(yōu)選的，因?yàn)榭杉炔煌ㄟ^保護(hù)基的去除也不通過保護(hù)基的交 換得到磷酸奧司他韋，即，可不需要酯基轉(zhuǎn)移在磷酸奧司他韋中引入乙基酯，并且因而可縮 短用于生產(chǎn)磷酸奧司他韋的過程。
[0041] 其中，作為R4,可具有取代基的烷基是優(yōu)選的，具有1至6個(gè)碳原子的烷基是更優(yōu) 選的，并且甲基和乙基是特別優(yōu)選的。
[0042] 不特別限制R2和R3的每一個(gè)中的氨基的保護(hù)基，可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述保 護(hù)基，并且其實(shí)例包括甲氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、烯丙氧羰基、甲酰基、乙?；?、苯甲 酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺?；涂删哂腥〈钠S基。在其中R2和R3共同形成環(huán)狀 結(jié)構(gòu)的保護(hù)基的情況中，實(shí)例包括鄰苯二甲?；≒hth基）。
[0043] 可具有取代基的芐基中的取代基的實(shí)例包括具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1 至4個(gè)碳原子的鹵代的烷基、硝基、鹵素原子和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。鹵素原子的 實(shí)例包括氟原子、氯原子和溴原子?？删哂腥〈钠S基的實(shí)例包括對(duì)甲氧基芐基。
[0044] 其中，烯丙基和對(duì)甲氧基芐基是優(yōu)選的并且烯丙基是更優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兛稍陔S 后的轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生高產(chǎn)率，并且是容易去保護(hù)的。
[0045] 不特別限制用于生產(chǎn)由通式（1)表示的化合物的方法，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)?選擇所述方法，但是優(yōu)選的是用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的下列方法。
[0046] 〈用于生產(chǎn)由通式（1)表示的化合物的方法〉
[0047] 用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的方法是用于生產(chǎn)由通式（1)表示的化合物的方法，方 法包括使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式（4) 表示的化合物在一起反應(yīng)的反應(yīng)步驟，并且如有必要進(jìn)一步包括其他步驟。
[0048]
[0049] HNR2R3 通式（3)
[0050]
[0051] 在通式（2)中，R1表示羧基的任何保護(hù)基、和氫原子。在通式（3)中，R2和R3每一 個(gè)獨(dú)立地表示氨基的任何保護(hù)基、和氫原子。在通式（4)中，R4表示羧基的任何保護(hù)基、和 氫原子。
[0052] 通式⑵中的R1與通式⑴的R1相同。其優(yōu)選的方面也與通式⑴中的R1的那 些相同。
[0053] 通式（3)中的R2和R3分別與通式（1)中的R2和R3相同。其優(yōu)選的方面也與通式 ⑴中的R2和R3的那些相同。
[0054] 通式⑷中的R4與通式⑴的R4相同。其優(yōu)選的方面也與通式⑴中的R4的那 些相同。
[0055] -反應(yīng)步驟-
[0056] 不特別限制反應(yīng)步驟，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述反應(yīng)步驟，但是優(yōu)選地 利用催化劑進(jìn)行所述反應(yīng)步驟。
[0057] 另外，優(yōu)選地通過催化不對(duì)稱反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)步驟。
[0058] 優(yōu)選地，催化劑是銅絡(luò)合物。作為銅絡(luò)合物，溴化銅（I)和配體的銅絡(luò)合物是優(yōu) 選的。
[0059] 不特別限制配體，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇配體，并且其實(shí)例包括吡啶二H惡 唑啉配體。吡啶二曝唑啉配體的實(shí)例包括由下列通式（A)表示的化合物。
[0060]
[0061] 在通式（A)中，R\R2和R3每一個(gè)獨(dú)立地表示氫原子、烷基、烯基、芳基和芳烷基中 的任一個(gè)，和R4表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、氧 原子、硫原子和氮原子中的任一個(gè)（其中氧原子、硫原子和氮原子具有氫原子和取代基中 的任一個(gè)）。應(yīng)該注意，烷基、烯基、芳基和芳烷基可具有取代基。
[0062] 不特別限制烷基，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述烷基，并且其實(shí)例包括具有1 至10個(gè)碳原子的烷基。具有1至10個(gè)碳原子的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基 和叔丁基。
[0063] 不特別限制烯基，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述烯基，并且其實(shí)例包括具有2 至10個(gè)碳原子的烯基。具有2至10個(gè)碳原子的烯基的實(shí)例包括乙烯基和1-丙烯基。
[0064] 不特別限制芳基，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述芳基，并且其實(shí)例包括在主 鏈部分中具有4至14個(gè)碳原子的芳基。主鏈部分的實(shí)例包括苯基和萘基。其中，作為主鏈 部分，苯基是優(yōu)選的。
[0065] 不特別限制芳烷基（芳基烷基），并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述芳烷基。
[0066] 由通式（A)表示的化合物優(yōu)選地是由下列結(jié)構(gòu)表示的（S，S)-2, 6-二（4, 5-二 氫-4-苯基-2-喊唑基）吡啶（(S)-ph-二驄脞啉吡啶（pybox))。利用這樣的光活性配體 使得能夠進(jìn)行催化不對(duì)稱合成。
[0067]
[0068] 根據(jù)產(chǎn)品產(chǎn)率和光學(xué)產(chǎn)率，催化劑優(yōu)選地是溴化銅（I)和（S，S)_2, 6-二 (4, 5-二氫-4-苯基-2-囉:唑基）吡啶（(S) -ph-二靡唑啉吡啶）的組合。
[0069] 不特別限制用于反應(yīng)步驟的催化劑的量，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述催化 劑的量，但是，相對(duì)于由通式（2)表示的化合物的量，所述催化劑的量?jī)?yōu)選地是按摩爾計(jì) 1 %至按摩爾計(jì)5 %。
[0070] 不特別限制用于反應(yīng)步驟的溶劑，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述溶劑，并且 其實(shí)例包括甲苯、THF(四氫呋喃）和乙酸乙酯。
[0071] 不特別限制反應(yīng)步驟中的反應(yīng)溫度，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述反應(yīng)溫 度，但是優(yōu)選的是〇°C至25 °C。
[0072] 不特別限制反應(yīng)步驟中的反應(yīng)時(shí)間，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述反應(yīng)時(shí) 間，但是優(yōu)選的是3小時(shí)至12小時(shí)。
[0073] 不特別限制反應(yīng)步驟中的壓力，并且可取決于目的適當(dāng)?shù)剡x擇所述壓力，但是優(yōu) 選的是大氣壓力。
[0074] 存在其中獲得由通式（1)表示的本發(fā)明的