一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種水溶性氟苯尼考衍生物即氟苯尼考磷酸二鈉的制備方法，以非質(zhì)子溶劑溶解氟苯尼考，以二烴氧基磷酰鹵為磷?；噭诔釀┖?-二甲氨基吡啶的催化作用下?；?，得到氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯；再經(jīng)水解、成鹽，結(jié)晶得到氟苯尼考磷酸二鈉。該方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，磷?；虚g體不需純化，工藝簡單、收率高、質(zhì)量好，所得氟苯尼考磷酸二鈉易溶于水。
【專利說明】一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及氟苯尼考水溶性衍生物的合成方法，具體的說是一種氟苯尼考磷酸二鈉的合成方法，屬于化學醫(yī)藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]氟苯尼考(Florfeniol)，又名:氟洛芬，CAS N0.73231-34-2，分子式為C12H14Cl2FNO4S，分子量為358.21。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解，熔點為153°C。該藥是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用的廣譜抗菌藥，屬氯霉素類。1990年首次在日本上市，1993年挪威批準該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統(tǒng)細菌性疾病。在日本和墨西哥還批準用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細菌性疾病(邱銀生等，1996)，我國目前已通過了該藥的審批。氟苯尼考可用于敏感細菌所致的豬；雞及魚的細菌性疾病，尤其對呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染療效顯著和良好的應(yīng)用前景。
[0003]但是氟苯尼考本身存在水溶性差、生物利用度低的缺點。鑒于此，國內(nèi)外一些制藥公司，從前藥開發(fā)角度或者晶型劑型改變等方法，解決氟苯尼考的水溶性和生物利用度問題。
[0004](OCN201310099557.0中報道了一種制備氟苯尼考微晶體的方法，運用反溶劑法制備氟苯尼考微晶體以增加其在水中的溶解度并加快其溶出，其制備方法為:氟苯尼考溶解在甲醇中，在攪拌冰浴條件下，將氟苯尼考甲醇溶液滴加入含穩(wěn)定劑的水溶液中，通過篩選合適的工藝條件，使氟苯尼考析出得到溶解性能好的氟苯尼考微晶體。
[0005](2)CN201210325291.2中報道了一種氟苯尼考脂質(zhì)體的制備方法，使用空白脂質(zhì)體、氟苯尼考藥液、NaHC03溶液，混合振蕩搖勻，水浴保溫后用冷水降溫，制得脂質(zhì)體。
[0006]以上兩種方法均是通過物理方法增大氟苯尼考的水溶性，但由于設(shè)備要求較高或工藝步驟繁瑣，并不適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007](3)CN201210083427.3中公開了一種氟苯尼考琥珀酸鈉鹽的制備方法。以氟苯尼考為原料，三乙胺為催化劑，與丁二酸酐酯化，然后用碳酸氫鈉中和，生成氟苯尼考琥珀酸鈉鹽。
[0008]法從化學結(jié)構(gòu)修飾角度開發(fā)出了水溶性氟苯尼考前藥，本發(fā)明同樣通過化學結(jié)構(gòu)修飾得到易溶于水的氟苯尼考磷酸二鈉。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種水溶性氟苯尼考衍生物——氟苯尼考磷酸二鈉的制備方法，該方法制得產(chǎn)品易溶于水。
[0010]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
該氟苯尼考磷酸二鈉合成工藝路線按照附圖進行，合成方法包括以下步驟:(1)將氟苯尼考溶于非質(zhì)子溶劑中，在除酸劑和N，N-二甲氨基吡啶存在下，滴加二烴氧基磷酰鹵Π的溶液，滴加溫度為:20-40°C，滴加完畢，于相同溫度反應(yīng)0.5~2小時，加水終止反應(yīng)后用非極性有機溶劑萃取出產(chǎn)物，蒸干后得到氟苯尼考的磷酸酯III ；
(2)將氟苯尼考的磷酸酯III溶解于有機溶劑中，脫除R1和R2，再在甲醇中與NaOH成鹽，加入丙酮析晶，過濾干燥后得到氟苯尼考磷酸二鈉I。
[0011]其中(I)步驟所述二烴氧基磷酰鹵II中，X為氯或溴，氯優(yōu)于溴況與R2為叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、芐基、苯基，R1與R2為相同或不同取代基。為叔丁基或芐基最優(yōu)。
[0012]其中，(I)步驟所述的非極性有機溶劑為二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、異丙醚、石油醚。所述的非極性有機溶劑不與水互溶，但能溶解產(chǎn)物。
[0013]其中，(I)步驟所述的非質(zhì)子溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙睛、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、異丙醚或石油醚。
[0014]其中，(I)步驟所述的除酸劑為雜環(huán)胺、三烷基胺或無機堿。
[0015]其中，(2)步驟所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
[0016]所述(2)步驟脫除R1和R2保護基團的方法為=R1與R2為叔丁基、三苯基甲基時，用酸水解法脫除況與R2為2-氰基乙基取代烷基時，用堿水解法脫除況與R2為苯基時，用金屬還原或者催化氫化 法脫除。
[0017]其中，所述的(I)、(2)步驟在氮氣或惰性氣體中操作。
[0018]該方法以二烷氧基磷酰鹵為磷?；噭?，所用的磷?；噭┝畠r易得，同時在反應(yīng)中加入催化劑N，N- 二甲氨基吡啶，使反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，操作簡單，磷?；虚g體不需純化，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，所得產(chǎn)物水溶性好。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]附圖為氟苯尼考磷酸二鈉合成工藝路線。
【具體實施方式】
[0020]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，需要注意的是以下實施例所涉及的反應(yīng)條件和原料目的在于對本發(fā)明作更好的說明，而不是對本發(fā)明的限制。
[0021]實施例1
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)，4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.42g (0.011 mol)溶解于20ml 二氯甲烷中，于20 °C，滴加二-(叔丁氧基)_磷酰氯2.51 g (0.011 mol)以及IOml 二氯甲烷的溶液。滴加完畢后，保持該溫度攪拌反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程，至原料點消失，反應(yīng)時間為0.5小時，將反應(yīng)液傾入50ml冰水中，分出有機層，水層再用20ml 二氯甲烷萃取一次，合并有機層，水洗，干燥，蒸干得到收率為94%油狀物氟苯尼考-二 -(叔丁氧基)_磷酸酯5.17g，并將其投入50ml已預(yù)先通干燥氯化氫至飽和的甲醇中，室溫攪拌反應(yīng)24小時，減壓蒸干溶劑，將殘余物溶解于50ml二氯甲烷中，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干，殘余物溶解于25ml甲醇中，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml,過濾，丙酮洗滌固體，減壓干燥，得白色粉末狀產(chǎn)品3.95g，收率82.7%。
[0022]實施例2
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)， 4- 二甲氨基吡啶
0.06g(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.428 (0.011 mol)溶解于20ml 二氯甲烷中，于30°C，滴加二-(2-氰基乙氧基)-磷酰氯2.45g (0.01lmol)以及IOml 二氯甲烷的溶液。滴加完畢后，保持該溫度攪拌反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程，至原料點消失，反應(yīng)時間為
0.8小時，將反應(yīng)液傾入50ml冰水中，分出有機層，水層再用20ml 二氯甲烷萃取一次，合并有機層，水洗，干燥，蒸干得到收率為93%油狀物氟苯尼考-二 - (2-氰基乙氧基)-磷酸酯
6.22g，將其投入25ml甲醇中，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml，過濾，丙酮洗滌固體，減壓干燥，得白色粉末狀產(chǎn)品4.09g，收率78%。
[0023]實施例3
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)， 4-二甲氨基吡啶0.068(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.42g (0 .011 mol)溶解于20ml三氯甲烷中，于20°C，滴加二-(三苯基甲氧基)-磷酰氯6.61 g (0.011 mol)以及IOml三氯甲烷的溶液。滴加完畢后，保持該溫度攪拌反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程，至原料點消失，反應(yīng)時間為0.5小時，將反應(yīng)液傾入50ml冰水中，分出有機層，水層再用20ml三氯甲烷萃取一次，合并有機層，水洗，干燥，蒸干得到收率為89%油狀物氟苯尼考-二 -(三苯基甲氧基)-磷酸酯11.09g,并將其投入50ml己預(yù)先通干燥氯化氫至飽和的甲醇中，室溫攪拌反應(yīng)24小時，減壓蒸干溶劑，將殘余物溶解于50ml 二氯甲燒中，水洗至中性,無水硫酸鈉干燥,蒸干,殘余物溶解于25ml甲醇中，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml，過濾，丙酮洗滌固體，減壓干燥，得白色粉末狀產(chǎn)品3.44g，收率69.5%。
[0024]實施例4
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)， 4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.42g (0.011 mol)溶解于20ml 二氯甲烷中，于20°C，滴加二一(芐氧基)磷酰氯2.92g (0.011 mol)以及IOmll 二氯甲烷的溶液。保持該溫度攪拌反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程，至原料點消失，反應(yīng)時間為I小時，將反應(yīng)液傾入50ml冰水中，分出有機層，.水層再用20ml 二氯甲烷萃取一次，合并有機層，水洗，干燥，蒸干得到收率為96%油狀物氟苯尼考-二 -(芐氧基)-磷酸酯6.3g，將其投入25ml甲醇中，加入10% Pd/C
0.04g，室溫下通氫氣常壓攪拌反應(yīng)24小時，過濾除去催化劑，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PHflO，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml，過濾，丙酮洗滌固體，減壓干燥，得白色粉末狀產(chǎn)品3.98g，收率80.5%。
[0025]實施例5
室溫下，將實施例1中所得白色粉末0.1g與飲用水Iml加入比色管中，稍用力振蕩，于澄明燈下觀察，完全溶解澄清。
【權(quán)利要求】
1.一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:合成了一種水溶性氟苯尼考衍生物，即氟苯尼考磷酸二鈉。
2.一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:以非質(zhì)子溶劑溶解氟苯尼考，以二烴氧基磷酰鹵為磷?；噭?，在除酸劑和4-二甲氨基吡啶的催化作用下?；铀K止反應(yīng)，使用非極性有機溶劑萃取產(chǎn)物，蒸干后得到氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯；將氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯溶于有機溶劑中，用相應(yīng)方法脫去烴基，再在甲醇中與氫氧化鈉成鹽，加入丙酮析晶，得到氟苯尼考磷酸二鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:所述非質(zhì)子溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，1- 二氯乙烷、1，2- 二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或異丙醚中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:所述二烴氧基磷酰齒為二烴氧基磷酰氯或二烴氧基磷酰溴。
5.權(quán)利要求2、4中所述二烴氧基磷酰鹵中兩個烴氧基可以相同或不同，所述烴氧基為叔丁氧基、三苯基甲氧基、2-氰基乙氧基、芐氧基、苯氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:所述除酸為雜環(huán)胺、三烷基胺或無機堿中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:所述氟苯尼考、磷酰化試劑、除酸劑、4-二甲氨基吡啶摩爾比為1:1.1~2:1.1~2:0.05~0.1，所述非質(zhì)子溶劑用量為氟苯尼考重量的5~20倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:所述反應(yīng)溫度為20~40°C，反應(yīng)時間為0.5~2h。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:所述非極性有機溶劑為二氯甲烷、1，1- 二氯乙烷、1，2- 二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或異丙醚中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于:所述用于溶解氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一種或幾種。
【文檔編號】C07F9/09GK103923118SQ201410135637
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月8日
【發(fā)明者】彭學東, 張梅, 趙金召, 弓旻 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司