專利名稱：螺酮縮醇衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺酮縮醇(SPiIOketal)衍生物的制備方法、以及適用于制備螺酮縮醇衍生物的合成中間體。
背景技術(shù)：
已知具有特定結(jié)構(gòu)的螺酮縮醇衍生物可用于糖尿病的預(yù)防或治療(專利文獻(xiàn)I 5)。例如，W02006/080421 (專利文獻(xiàn)I)公開了由式(A)[化I]
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物的制備方法，
2.權(quán)利要求I所述的制備方法，其中，式(II)和式(IV)中的Rx表示相同的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，式(II)和式(IV)中的Rx為叔丁基或甲氧基。
4.權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，還包括將式(V)的化合物轉(zhuǎn)換為權(quán)利要求I中定義的式(II)的化合物， [化5]
5.權(quán)利要求I 4任一項(xiàng)所述的制備方法，還包括以下工序 將式(VI)的化合物用有機(jī)金屬試劑進(jìn)行處理，然后與式(VII)的化合物反應(yīng)，得到式(VIII)的工序， [化6]
6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，在式(VI)、式(VII)、和式(VIII)中， P1和P2各自獨(dú)立地選自鋰離子、鈉離子、鉀離子、銫離子、鎂離子、鋅離子、氫原子、可被I個以上R51取代的C1,烷基、可被I個以上R52取代的飽和、部分不飽和、或不飽和的雜環(huán)基、C2_1(l 烯基、-Si(R53)3、-C(=0)R54、和-B (OR55)2 ； P3、P4、P5、和P6各自獨(dú)立地選自可被I個以上R51取代的C1,烷基、可被I個以上R52取代的飽和、部分不飽和、或不飽和的雜環(huán)基、C2_1(l烯基、-Si (R53)3、-C(=0)R54、和-B(OR55)2 ;或者P3和P4、P4和P5、以及P5和P6兩兩可以分別獨(dú)立地為保護(hù)各自的2個羥基并形成環(huán)的二價C1,亞燒基、或擬基； 此處，R51各自獨(dú)立地選自可被I個以上R56取代的芳基、可被I個以上芳基取代的C1,燒氧基、C1^0燒硫基、和芳基砸基； R52各自獨(dú)立地選自C1,烷氧基； R53和R55各自獨(dú)立地選自C1,烷基和芳基； R54為氫原子、C1,烷基、可被I個以上C1,烷氧基取代的芳基、雜芳基、可被I個以上R57取代的氨基、可被I個以上芳基取代的C1,烷氧基、或可被I個以上硝基取代的芳氧基； R56各自獨(dú)立地選自C1,烷基、C1,烷氧基、芳基、和雜芳基； R57各自獨(dú)立地選自C1,烷基和芳基； X為鋰離子、鈉離子、鉀離子、銫離子、鎂離子、鋅離子、或氫原子。
7.權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，在式(VI)、式(VII)、式(VIII)中， P1和P2各自獨(dú)立地選自鋰離子、鈉離子、鉀離子、銫離子、鎂離子、鋅離子、氫原子、CV6烷氧基Cu烷基、芳基甲氧基Cu烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、基團(tuán)-Si (R53) 3、芳烷基、和基團(tuán)-B(OR55)2 ； P3、P4、P5、和P6各自獨(dú)立地選自C^6烷氧基C^6烷基、芳基甲氧基CV6烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、基團(tuán)-Si (R53)3、芳烷基、基團(tuán)-B(0R55)2、Cm烷基羰基、CV6烷氧羰基、和叔丁基；或者，P3和P4、P4和P5、以及P5和P6兩兩可以表示選自-CH2-、-CH (CH3)-、-C (CH3) 2_、和-CHPh-的保護(hù)2個羥基并形成環(huán)的二價基團(tuán)； R53和R55各自獨(dú)立地選自C1,烷基和芳基； X為鋰離子、鈉離子、鉀離子、銫離子、鎂離子、鋅離子、或氫原子。
8.權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，在式(VI)、式(VII)、式(VIII)中， P1和P2選自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、I-甲氧基-I-甲基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、和三苯基甲基； P3、P4、P5、和P6選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、I-甲氧基-I-甲基乙基、四氫吡喃基、和四氫呋喃基。
9.權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，通過將式(VIII)的化合物在選自鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、和樟腦磺酸中的酸的存在下進(jìn)行處理，由此轉(zhuǎn)換為式(V)的化合物。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，用一鍋法進(jìn)行將式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)換為式(V)的化合物的工序。
11.權(quán)利要求5 10任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，將式(VI)的化合物用有機(jī)鋰試劑和鹵化鎂進(jìn)行處理，再與式(VII)的化合物反應(yīng)。
12.權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，在用有機(jī)金屬試劑處理式(VI)的化合物時，在添加有機(jī)鋰試劑后添加齒化鎂。
13.權(quán)利要求11或12所述的制備方法，其中，有機(jī)鋰試劑選自C1,烷基鋰，鹵化鎂選自氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、和氟化鎂。
14.權(quán)利要求I 13任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，η為O。
15.權(quán)利要求I 14任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，m為1，R2和R42為C^6烷基。
16.權(quán)利要求I 15任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，上述式(I)的化合物為由式(Ia)表不的化合物， [化9]
17.式(Ib)的化合物的制備方法，還包括以下工序 將式(VIb)的化合物用有機(jī)金屬試劑進(jìn)行處理，然后，與式(VII)的化合物反應(yīng)，得到式(VIIIb)的化合物的工序，[化 10]
18.權(quán)利要求17所述的制備方法，其中，P1和P2選自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、I-甲氧基-I-甲基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、和三苯基甲基；P3、P4、P5、和P6選自三甲基甲娃燒基、二乙基甲娃燒基、叔丁基_■甲基甲娃燒基、二異丙基甲娃燒基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、I-甲氧基-I-甲基乙基、四氫吡喃基、和四氫呋喃基。
19.權(quán)利要求18所述的制備方法，其中，通過將式(VIIIb)的化合物在選自鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、和樟腦磺酸中的酸的存在下進(jìn)行處理，由此轉(zhuǎn)換為式(Vb)的化合物。
20.權(quán)利要求19所述的制備方法，其中，用一鍋法進(jìn)行將式(VIIIb)的化合物轉(zhuǎn)換為式(Vb)的化合物的工序。
21.式(II)的化合物，[化 18]
22.權(quán)利要求21所述的式(II)的化合物，其中，η為0，Rx為叔丁基或甲氧基。
23.式(IV)的化合物，[化 19]
24.權(quán)利要求23所述的式(IV)的化合物，其中，η為O、m為I、R42為k烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供經(jīng)由式(II)(式中的可變基團(tuán)和變數(shù)的定義如說明書中所述)的螺酮縮醇衍生物的制備方法。
文檔編號C07H19/01GK102656177SQ201080057388
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者大竹義仁, 山本啟介, 川瀨朗, 木村伸彰, 村形政利, 武田直, 永瀨正弘, 江村岳, 池田拓真, 紀(jì)藤康, 西本昌弘, 鷹野宏治 申請人:中外制藥株式會社