專利名稱：屈螺酮中間體3β,5-二羥基-15β,16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及屈螺酮(Drospirenone，6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯)的重要中間體3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制備方法。

背景技術(shù)：
屈螺酮可作為甾族活性物質(zhì)，用作高效無(wú)毒避孕藥的原料。屈螺酮制備過(guò)程中的重要中間體3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制備在EP51143，USP4435327中均采用發(fā)酵法生產(chǎn)中間體，再用合成法制備。其中USP4435327是以去氫表雄酮為原料，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成3β，7α，15α-三羥基-5-雄烯-17酮，再經(jīng)7步反應(yīng)得3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。用此法生產(chǎn)屈螺酮中間體，技術(shù)難度高，設(shè)備投入成本大，廢發(fā)酵液對(duì)環(huán)境有污染。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)(周志等，合成化學(xué)，12卷，499～501)介紹7位CrO3-吡啶氧化，再用三叔丁氧基氫化鋁鋰還原得7位羥基化合物，再經(jīng)反應(yīng)得3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮，與本發(fā)明比較，前合成方法增加了反應(yīng)步驟，合成收率也相應(yīng)下降。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供屈螺酮制備過(guò)程中一個(gè)重要中間體3β，5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的全合成方法，確定其合成工藝路線及反應(yīng)條件。
本發(fā)明提供一種制備屈螺酮(q)
的中間體3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的方法，
所述方法包括以下步驟 (1)以去氫表雄酮醋酸酯為原料，與乙二醇反應(yīng)得3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中間體3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)與溴化劑反應(yīng)得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中間體3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)與脫溴劑反應(yīng)得3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中間體3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)進(jìn)行酸催化水解反應(yīng)得3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)；
(5)中間體3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)與碘化三甲硫鎓反應(yīng)得3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中間體3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)與乙酸酐反應(yīng)得3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中間體3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)與溴化劑反應(yīng)得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中間體7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)與氧化劑反應(yīng)得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中間體3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)與鋅粉反應(yīng)得3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中間體3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)無(wú)水條件下與碳酸堿土金屬鹽反應(yīng)得3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。

在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，中間體3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的制備方法包括以下步驟 (1)以去氫表雄酮醋酸酯為原料，與乙二醇反應(yīng)得3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中間體3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)與過(guò)溴吡啶鹽反應(yīng)得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中間體3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)與叔丁醇鉀反應(yīng)得3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中間體3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)由對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行酸催化水解反應(yīng)得3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)；
(5)中間體3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)與碘化三甲硫鎓反應(yīng)得3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中間體3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)與乙酸酐反應(yīng)得3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中間體3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)與1，3-二溴-5，5-二甲乙內(nèi)酰脲反應(yīng)得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中間體7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)與過(guò)氧化叔丁醇反應(yīng)得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中間體3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)與鋅粉反應(yīng)得3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中間體3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基--5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)在無(wú)水條件下與碳酸鉀反應(yīng)得3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。

在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(1)中去氫表雄酮醋酸酯與乙二醇的摩爾比例為1∶2-1∶6。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(3)中3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯與叔丁醇鉀的摩爾比為1∶1-1∶4。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(4)中3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯與對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1∶0.04-1∶0.20。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(4)中的反應(yīng)溶劑為丙酮。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(9)中3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)∶鋅粉的重量比為1∶3-1∶3.5。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(9)中的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，鋅粉為200-300目。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(10)中的反應(yīng)溶劑為無(wú)水甲醇。

具體實(shí)施例方式 為制備中間體3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)，必須依次制備以下中間體3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17酮(q04)；3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)。
本發(fā)明用去氫表雄酮醋酸酯(例如由湖北芳通藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，DHA)與乙二醇，在酸催化劑催化下，經(jīng)縮酮反應(yīng)制備3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)，去氫表雄酮醋酸酯與乙二醇的摩爾比是1∶2-1∶6，優(yōu)選1∶3-1∶4，最優(yōu)選1∶3.4。在約80-100℃，優(yōu)選90℃，回流反應(yīng)約0.5-2小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。脫水劑例如但不限于，原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，優(yōu)選原甲酸三乙酯。酸催化劑例如但不限于，對(duì)甲苯磺酸、強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)酯，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。
3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)經(jīng)16位溴化反應(yīng)生成3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)。溴化劑例如但不限于，溴素(Br2)、N-溴代丁二烯亞胺(NBS)和過(guò)溴吡啶鹽。過(guò)溴吡啶鹽優(yōu)于溴素。較低的溫度，有利于反應(yīng)進(jìn)行，例如約10-30℃，優(yōu)選約15-25℃，最優(yōu)選約20℃。3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)與溴化劑的摩爾比為1∶1-1∶4，優(yōu)選1∶2-1∶3，最優(yōu)選1∶2.33。
3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)溶于二甲基亞砜等合適的溶劑中，與脫溴劑進(jìn)行消除反應(yīng)生成3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)。脫溴劑例如但不限于，叔丁醇鉀和叔丁醇鈉，優(yōu)選叔丁醇鉀。適當(dāng)增加叔丁醇鉀的配比，可提高反應(yīng)速度增加反應(yīng)收率，例如3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)∶叔丁醇鉀的摩爾比為1∶1-1∶4，優(yōu)選1∶2-1∶3，最優(yōu)選1∶2.1。反應(yīng)溫度為30-50℃，優(yōu)選35-45℃，最優(yōu)選40℃。
3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)溶于丙酮等合適的溶液中，加入酸催化劑，在17位脫酮保護(hù)基，生成3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17酮(q04)。酸催化劑例如但不限于，對(duì)甲苯磺酸、強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)酯，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。在此水解反應(yīng)中，增加對(duì)甲苯磺酸的比例，可增加反應(yīng)速度，例如3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)∶對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1∶0.04-1∶0.20，優(yōu)選1∶0.06-1∶0.10，最優(yōu)選1∶0.085。反應(yīng)溫度范圍約10～30℃，優(yōu)選約15-25℃，最優(yōu)選約20℃。溫度偏高，會(huì)產(chǎn)生粘稠性物質(zhì)。
3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17酮(q04)與碘化三甲硫鎓發(fā)生硫葉立德環(huán)丙烷化反應(yīng)生成3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)，反應(yīng)在合適的溶劑例如二甲基亞砜中進(jìn)行。反應(yīng)溫度范圍約15～35℃，優(yōu)選約20-30℃，最優(yōu)選約25℃。
3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)在諸如吡啶存在下與乙酸酐發(fā)生?；磻?yīng)保護(hù)羥基，生成3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)。反應(yīng)溫度為85-100℃，優(yōu)選90℃。
3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)7位溴化制得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)，此為丙烯-α鹵代反應(yīng)，一般用四氯化碳作溶劑。溴化劑例如但不限于，N-溴代丁二烯亞胺溴化、1，3-二溴-5，5-二甲乙內(nèi)酰脲和溴素。1，3-二溴-5，5-二甲乙內(nèi)酰脲溴化活性大，用來(lái)取代N-溴代丁二烯亞胺，可提高反應(yīng)收率。反應(yīng)的溫度優(yōu)選為回流溫度。使用1，3-二溴-5，5-二甲乙內(nèi)酰脲時(shí)可用環(huán)己胺作為溶劑。
7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)制得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)。環(huán)氧化試劑例如但不限于，過(guò)氧化氫和過(guò)氧化叔丁醇。兩者比較，過(guò)氧化氫反應(yīng)的立體選擇性差，反應(yīng)收率低。反應(yīng)溫度為65-90℃，優(yōu)選70-85℃，最優(yōu)選76-83℃。
3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)溶于四氫呋喃等合適的溶劑中，與鋅粉發(fā)生消除反應(yīng)，生成3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)。此反應(yīng)選擇200～300目的鋅粉有利于反應(yīng)進(jìn)行。3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)∶鋅粉的重量比為1∶3-1∶3.5。反應(yīng)溫度優(yōu)選回流溫度。
3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)與碳酸堿土金屬鹽在無(wú)水條件下反應(yīng)生成3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。碳酸堿土金屬鹽例如但不限于碳酸鉀和碳酸鈉，優(yōu)選碳酸鉀。無(wú)水條件例如但不限于無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇等，優(yōu)選無(wú)水甲醇。反應(yīng)溫度在10-30℃，優(yōu)選15-25℃，最優(yōu)選20℃。
除另有說(shuō)明外，以上各反應(yīng)均在常壓進(jìn)行。碘化三甲硫鎓的制備方法見(jiàn)JAmer Chem Soc.1965.871355～1364。其它除本發(fā)明中制備的中間體外，所用反應(yīng)物均為市售商品。
按本發(fā)明制備的3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮含量可達(dá)99.0％以上，用以后續(xù)反應(yīng)中制備屈螺酮，以HPLC檢測(cè)產(chǎn)品含量達(dá)99.5％以上。
本發(fā)明以去氫表雄酮醋酸酯為原料，采用全合成法制備屈螺酮中間體，克服了發(fā)酵法生產(chǎn)上的缺點(diǎn)，為合成屈螺酮找到了新途徑。
以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作舉例說(shuō)明，這些實(shí)施例旨在闡述本發(fā)明最佳實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的啟示，結(jié)合本領(lǐng)域常識(shí)所作的各種變化均落在本申請(qǐng)權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1、3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)的制備 在四口瓶中加入62.5g的去氫表雄酮醋酸酯，35.75ml的乙二醇，0.125g的對(duì)甲苯磺酸，90.0ml的原甲酸三乙酯，加熱至90℃回流反應(yīng)約1小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤確定反應(yīng)終點(diǎn)。蒸去溶劑直至溫度上升至110℃，將此熱的溶液倒入預(yù)熱并加有10ml吡啶的700ml甲醇中，攪拌0.5小時(shí)。加入200ml水，降溫至室溫，抽濾，水洗，干燥得69.0g 3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯。熔點(diǎn)140～142℃。
實(shí)施例2、3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)的制備 在四口反應(yīng)瓶中，加入112.5ml的四氫呋喃，加入37.5g 3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)，攪拌溶解后加入含有過(guò)溴吡啶鹽75g與112ml四氫呋喃配制的溶液中，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，保持反應(yīng)溫度在20℃。點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)，加入225ml的水稀釋，減壓蒸出四氫呋喃。抽濾，水洗，濾餅干燥后用85％的乙醇重結(jié)晶，得41.0g 3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯。熔點(diǎn)176～179℃。
實(shí)施例3、3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)的制備 四口反應(yīng)瓶中加入240ml的二甲基亞砜，19.0g 3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)，攪拌溶解后，加入11.0g叔丁醇鉀，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于40℃反應(yīng)20小時(shí)，倒入2000ml的無(wú)水乙醚中，充分?jǐn)嚢韬螅o止分層，分出有機(jī)相并減壓濃縮至干，用85％乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得13.2g 3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯。熔點(diǎn)157～162℃。
實(shí)施例4、3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)的制備 四口反應(yīng)瓶中加入400ml丙酮，加入10g的3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)，加入0.5g的對(duì)甲苯磺酸與50ml水配制的溶液，在15～20℃反應(yīng)15～20小時(shí)。加入160ml的水，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，析出的固體抽濾，用水洗滌，真空干燥得7.8g 3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17酮。熔點(diǎn)185～190℃。
實(shí)施例5、3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)的制備 四口反應(yīng)瓶中通入氮?dú)?，加?5ml二甲基亞砜，加入7.5g碘化三甲硫鎓，升溫至40～45℃，攪拌15分后，降至室溫。加入0.6g氫化鈉，于25℃溶解1小時(shí)，在此溫度下，滴加3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)5g與50ml二甲基亞砜配制的溶液，約0.5小時(shí)加完，在20～30℃保溫反應(yīng)，點(diǎn)板跟蹤確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)物倒入200ml 0～5℃的水中，過(guò)濾，濾餅水洗至中性，粗品用甲醇∶二氯甲烷為25∶1的混合溶劑重結(jié)晶，得3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮3.3g。熔點(diǎn)為234.2～238.1℃。
實(shí)施例6、3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)的制備 三口反應(yīng)瓶中加入3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)12.5g，25ml吡啶，12.5ml乙酸酐，升溫至90℃，約反應(yīng)1.5～2.0小時(shí)。反應(yīng)液降溫至室溫，倒入1250ml的水中，攪拌2小時(shí)后，于冰箱中靜止過(guò)夜。過(guò)濾，水洗，真空干燥得3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮13.5g。熔點(diǎn)為135～140℃。
實(shí)施例7、7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)的制備 三口反應(yīng)瓶中加入3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮33g，加入300ml的環(huán)己胺，升溫至80℃使溶液變清。冷卻至65℃，加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲42.9g，升溫至回流反應(yīng)30分，冷卻至約10℃，加入150ml水，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾析出物，水洗濾餅。濾餅溶于二氯甲烷中，用鹽水洗滌。有機(jī)相真空濃縮得35g 7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮。熔點(diǎn)161～165℃。
實(shí)施例8、3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)的制備 三口反應(yīng)瓶中加入10g 7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)，175ml苯，0.15g乙酰丙酮氧釩，攪拌升溫至76～83℃。在40分鐘內(nèi)滴加完10.5ml過(guò)氧化叔丁醇(6.5％)與30ml苯配制的溶液，，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分。冷卻至室溫，加入125ml異丙醚，水洗。有機(jī)相分別依次用(10％)亞硫酸氯鈉，(5％)碳酸氫鈉洗，飽和鹽水洗。合并有機(jī)相，真空減壓濃縮得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮6.2g。熔點(diǎn)191～195℃。
實(shí)施例9、3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)的制備 三口反應(yīng)瓶中加入3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)6.1g，，四氫呋喃30ml，乙醇30ml。待反應(yīng)瓶中物料溶解后，加入20g鋅粉升溫至回流，反應(yīng)約2.0小時(shí)。冷至室溫，過(guò)濾，濾餅用100ml二氯甲烷洗。合并有機(jī)相，加碳酸氫鈉飽和溶液，調(diào)節(jié)水層PH至中性。有機(jī)層水洗，濃縮有機(jī)相至約10ml，加60ml異丙醚，常壓濃縮至稠狀。放置15小時(shí)，過(guò)濾，少量異丙醚洗。干燥，得4.2g 3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。熔點(diǎn)207～211℃。
實(shí)施例10、3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的制備 三口反應(yīng)瓶中加入3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)4.5g，無(wú)水甲醇45ml，攪拌溶解。加入2.2g碳酸鉀，室溫反應(yīng)1.0小時(shí)。加入250ml二氯甲烷，水洗。有機(jī)相濃縮至約38ml，冷卻靜止5小時(shí)。過(guò)濾，用少量異丙醚洗濾餅。干燥，得3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)3.9g。熔點(diǎn)202.4～205.8℃。
權(quán)利要求
1.一種制備屈螺酮(q)
的中間體3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的方法，
所述方法包括以下步驟
(1)以去氫表雄酮醋酸酯為原料，與乙二醇反應(yīng)得3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中間體3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)與溴化劑反應(yīng)得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中間體3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)與脫溴劑反應(yīng)得3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中間體3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)進(jìn)行酸催化水解反應(yīng)得3β-羥基雄甾-5，15 -二烯-17-酮(q04)；
(5)中間體3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)與碘化三甲硫鎓反應(yīng)得3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中間體3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)與乙酸酐反應(yīng)得3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中間體3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)與溴化劑反應(yīng)得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中間體7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)與氧化劑反應(yīng)得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中間體3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)與鋅粉反應(yīng)得3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中間體3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)無(wú)水條件下與碳酸堿土金屬鹽反應(yīng)得3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟
(1)以去氫表雄酮醋酸酯為原料，與乙二醇反應(yīng)得3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中間體3β-乙酰氧基-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q01)與過(guò)溴吡啶鹽反應(yīng)得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中間體3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯(q02)與叔丁醇鉀反應(yīng)得3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中間體3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)由對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行酸催化水解反應(yīng)得3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)；
(5)中間體3β-羥基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)與碘化三甲硫鎓反應(yīng)得3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中間體3β-羥基-15β，16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)與乙酸酐反應(yīng)得3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中間體3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)與1，3-二溴-5，5-二甲乙內(nèi)酰脲反應(yīng)得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中間體7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)與過(guò)氧化叔丁醇反應(yīng)得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中間體3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)與鋅粉反應(yīng)得3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中間體3β-乙酰氧基-5-羥基-15β，16β-亞甲基--5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)在無(wú)水條件下與碳酸鉀反應(yīng)得3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中去氫表雄酮醋酸酯與乙二醇的摩爾比例為1∶2-1∶6。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟(3)中3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亞乙二氧基雄甾-5-烯與叔丁醇鉀的摩爾比為1∶1-1∶4。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟(4)中3β-羥基-17-亞乙二氧基雄甾-5，15-二烯與對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1∶0.04-1∶0.20。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(4)中的反應(yīng)溶劑為丙酮。
7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟(9)中3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-環(huán)氧基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)∶鋅粉的重量比為1∶3-1∶3.5。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(9)中的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，鋅粉為200-300目。
9.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟(10)中的反應(yīng)溶劑為無(wú)水甲醇。
全文摘要
本發(fā)明提供從去氫表雄酮醋酸酯制備屈螺酮中間體3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的方法。
文檔編號(hào)C07J71/00GK101125879SQ20061003011
公開(kāi)日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2006年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月16日
發(fā)明者王愛(ài)玲, 郁春輝, 潘正官, 張秋華 申請(qǐng)人:王愛(ài)玲, 郁春輝, 潘正官, 張秋華