專利名稱：屈螺酮及其中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學合成領域，具體涉及屈螺酮及其中間體的制備方法。
背景技術：
屈螺酮(Drospirenone)，為具有21，17內酯結構的甾體化合物，化學名為613，713 ;15P ，16P-二亞甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21， 17-碳內酉旨，分子式C24H3。03，分子量366. 49， CAS登錄號67392-87-4， EINECS登錄號266-679-2，其結構式如式I所示。
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式I 屈螺酮是一種高效、低毒、無副作用的甾體類避孕藥，最早由法國Schering公司于2000年開發(fā)，具有抗鹽皮質激素和抗雄激素的作用，屈螺酮已長期用于制備具有避孕作用的口服給藥的藥物組合物，市場前景廣闊。意大利一項研究顯示，含有屈螺酮的口服避孕藥對骨代謝有良好的影響，因此該藥尤其適用于有骨量減少和骨質疏松癥危險并需要服避孕藥的婦女。 目前屈螺酮的制備方法是通過采用合適的氧化劑氧化相應的17-羥基-17-(3-羥基丙基)甾體化合物得到。已經發(fā)現(xiàn)可用于制備孕甾-21， 17-內酯的氧化劑有鉻酸(參見Sam等，J.Med. Chem. 1995,38,4518-4528);氯鉻酸妣啶鹽(參見歐洲專利EP 075189);重鉻酸吡啶鹽(參見Bittler等，Angew. Chem. [APPlied Chem. ] 1982， 94， 718-719 ;NIickish等，LebigsAnn. Chem. 1988,579-584);釕催化劑存在下的溴酸鉀(參見歐洲專利EP918791);次氯酸鹽(參見中國專利CN 20068026352.8)。 采用含鉻(VI)化合物作為氧化劑時，生成許多副產物，使產物分離和提純變得困難，從而導致了收率降低；另一方面，含鉻(VI)化合物需要進行無害化處理也阻礙了它們的工業(yè)化應用。 使用釕催化的氧化反應(參見歐洲專利EP 918791) —定程度上改善了采用鉻化合物作氧化劑伴隨產生的雜質問題，產物也獲得了提高。但是，生產過程中殘留在藥物中的過渡金屬釕元素的去除和處理也相當困難。 中國專利CN 200580040795和CN 200680026352. 8采用有機或無機次氯酸鹽為氧化劑，采用2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的N-氧化物類似物為催化劑制備本發(fā)明中所提到的化合物，可減少雜質的產生，提高了收率而且還使污染物的排放降低到了最小。但是，存在如下缺陷 1、次氯酸鹽多存在于溶液中，次氯酸鹽溶液在光和熱的作用下會以比較快的速度
進行分解，同時由于次氯酸鹽穩(wěn)定性差，使在不同環(huán)境溫度條件下進行的反應不具備重現(xiàn)
性，工藝配方極易受到天氣情況的影響，大大限制了次氯酸鹽作為氧化劑的應用。 2、次氯酸鹽溶液必須進行嚴格的K1值調控，增加了生產操作程序。 3、采用次氯酸鹽進行氧化反應很難一次進行完全，要使反應進行完全需進行多次氧化。 4、其工藝穩(wěn)定性較差，操作復雜。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是針對現(xiàn)有制備屈螺酮的方法氧化劑不穩(wěn)定、工藝復雜的缺陷，提出新的屈螺酮及其中間體的制備方法。 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案 —種制備屈螺酮的方法，在由鹵代烷烴和緩沖溶液組成的溶劑體系中，由催化劑
催化式II所示化合物與N-鹵代酰胺發(fā)生氧化反應生成屈螺酮(如式I所示)。<formula>formula see original document page 5</formula>
本發(fā)明還提供屈螺酮中間體的制備方法，在由鹵代烷烴和緩沖溶液組成的溶劑體
系中，由催化劑催化式III所示化合物與N-鹵代酰胺發(fā)生氧化反應生成如式IV所示的屈
螺酮中間體。
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本發(fā)明所述方法中，式II所示化合物和式III所示的化合物21位上的羥基氧化為醛，隨后與17位的羥基反應形成半縮醛，半縮醛的準仲羥基進一步氧化形成內酯，反應
優(yōu)選地，所述催化劑為2，2，6，6_四甲基哌啶、2，2，6，6_四甲基哌啶的非氮原子衍生物、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的有機或無機酸鹽、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的N-氧化物、2， 2， 6，6-四甲基哌啶的N-氧化物的衍生物、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的N-羥基化物、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶N-羥基化物的衍生物中任意一種或兩種以上的組合。 本發(fā)明中，催化劑是不可或缺的。催化劑直接參與了氧化反應的全過程，并在氧化劑的作用下得到再生，從而實現(xiàn)自身的氧化還原循環(huán)，使反應可以順利的進行。
本發(fā)明中采用2，2，6，6_四甲基哌啶(TMP)及其衍生物為催化劑，優(yōu)選地，所述2，2，6，6-四甲基哌啶衍生物為2，2，6，6-四甲基哌啶鹽酸鹽(TMP HC1) 、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMP0)、 N-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基_2， 2， 6， 6-四甲基哌啶、4-甲氧基_2，2，6，6-四甲基哌啶鹽酸鹽、4-甲氧基_2，2，6，6-四甲基哌啶-^氧化物，N-羥基-4-甲氧基-2 ， 2 ， 6 ， 6-四甲基哌啶；4-節(jié)氧基_2 ， 2 ， 6 ， 6-四甲基哌啶、4-節(jié)氧基-2 ，2，6，6-四甲基哌啶煙酸鹽、4-芐氧基_2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羥基-4-芐氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；4-羰基_2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羰基_2， 2， 6， 6-四甲基哌啶鹽酸鹽、4-羰基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-N-氧化物或N-羥基-4-羰基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶。 其中，2， 2， 6， 6-四甲基哌啶或它的非氮原子衍生物、2， 2， 6， 6_四甲基哌啶的N-氧
化物或其非氮原子衍生物的N-氧化物、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的N-羥基化物或2， 2， 6， 6-四
甲基哌啶非氮原子衍生物的N-羥基化物是催化劑的氧化-還原循環(huán)過程不同衍化階段。2，
2， 6， 6-四甲基哌啶或它的非氮原子衍生物，2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的的N-羥基化物或其非
氮原子衍生物的N-氧化物(TMP0)和2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的N-羥基化物或其非氮原子衍
生物的N-羥基化物都可獨立或混合作為本發(fā)明中氧化反應的催化劑。 也可直接使用2，2，6，6_四甲基哌啶的或其非氮原子衍生物的N-氧化物及其衍生物作為氧化劑。 本發(fā)明中，催化劑的使用量具有很寬的范圍，根據(jù)成本的考慮，我們優(yōu)先選擇催化 劑物質的量為式II或式III所示化合物物質的量O. 1% _10%。直接使用過量的催化劑作 氧化劑也是可行的，但經濟上是不可行的。 催化劑的氧化還原循環(huán)過程是通過如下方式實現(xiàn)的2，2，6，6_四甲基哌啶或它 的非氮原子衍生物是催化劑前體，它在反應體系中在緩沖溶液和氧化劑的共同作用下， 被氧化成相應的N-氧化物；N-氧化物將底物分子中的醇羥基氧化，自身被還原為相應的 N-羥基化物；N-羥基化物又被氧化劑N-卣代酰胺氧化成N-氧化物從而實現(xiàn)催化劑的氧
化_還原循環(huán)過程，具體過程如下所示
優(yōu)選地，所述緩沖溶液HI值為8-14。式II或式III所示化合物溶解在該溶劑體
系的鹵代烷即有機相中。該溶劑體系ra值由緩沖溶液即水相進行調節(jié)。所述鹵代烷烴為 二氯甲烷或三氯甲烷。 緩沖溶液的作用是吸收反應產生的鹵化氫，保證反應的順利進行。如反應初期反
應體系的ra為14，反應終點時，ra則可降至為8。緩沖溶液體系存在多種替代方案，本發(fā) 明中僅列舉了常見的可實現(xiàn)這一功能的無機試劑，本領域技術人員熟知，其他有機的酸和
有機堿及有機酸與無機堿、有機堿與無機酸的組合也能滿足本發(fā)明中設定PH的功能。
所述緩沖溶液可以是碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液、碳酸鉀-碳酸氫鉀緩沖液、氫氧化鈉_碳酸氫鈉緩沖液、氫氧化鉀_碳酸氫鈉緩沖液、氫氧化鈉_碳酸氫鉀緩沖液或氫氧化 鉀_碳酸氫鉀緩沖液中的任意一種。 所述氧化劑中N-鹵代酰胺中鹵素原子的物質的量至少為式II或式III所示化合 物物質的量的3倍，增加氧化劑的量可促使反應更快更徹底的進行。本發(fā)明中，優(yōu)選氧化劑 中鹵原子含量為式II或式III所示化合物物質的量的3. 5倍。氧化劑可以以固體粉末的 方式加入到反應體系中，也可以先溶解在鹵代烷中，然后滴加到反應體系。兩種添加方式都 可以使反應過程得到很好控制。 本發(fā)明通過采用氧化劑氧化相應的17-羥基-17-(3-羥基丙基)甾體化合物(式 II或式III所示)得到屈螺酮或其中間體。氧化劑是通過氧化催化劑2，2，6，6_四甲基哌 啶或其非氮原子衍生物的N-羥基化物成為2，2，6，6_四甲基哌啶或其非氮原子衍生物的 N-氧化物來實現(xiàn)對底物的氧化過程的。 優(yōu)選地，所述N-鹵代酰胺為N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、l，3-二 氯-二甲海因或1，3-二溴-二甲海因。 更優(yōu)選地，還包括加入淬滅劑終止反應的步驟。所述淬滅劑為具有還原性的堿金 屬亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽，包括亞硫酸酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫 酸酸鉀、焦亞硫酸鉀、硫代硫酸鉀、亞硫酸氫鉀。 更優(yōu)選地，還包括純化結晶步驟。所述純化結晶步驟為將反應混合液分層除去無 機相，有機相經濃縮后，加入醚使產物結晶。通常在濃縮后期加入醚類物質使結晶充分析 出，本發(fā)明中采用了異丙醚來促使結晶充分析出，其體積以ml計為式II或式III所示化合 物質量以g計的5倍。 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所述方法具有如下優(yōu)點 1、采用了緩沖溶液反應體系，使反應體系的ra值在一定的反應內保持穩(wěn)定，避免
了對反應體系Kl值復雜的調節(jié)過程，有利于反應順利進行。 2、采用了環(huán)境友好的、穩(wěn)定性好的N-鹵代酰胺作為氧化劑，避免使用穩(wěn)定性較差
的氧化劑，使氧化反應可以一次性完成，降低了操作的復雜程度和工藝不穩(wěn)定性； 3、通過對反應機理的研究發(fā)現(xiàn)了大量可用作催化劑的化合物，采用了 2，2，6，
6-四甲基哌啶及其衍生物、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的N-氧化物、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶非氮原
子衍生物的N-氧化物等作為反應催化劑，拓展了催化劑的選擇范圍。 4、避免了重金屬污染物的后處理及排放； 5、減少了雜質的產生，提高了產品的收率和質量，收率高達95%以上，產品純度高。
具體實施例方式
本發(fā)明公開了屈螺酮及其中間體的制備方法，本領域技術人員可以借鑒本文內 容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員 來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應用已經通過實施例進 行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發(fā)明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用 進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應用本發(fā)明。 本發(fā)明所述方法中，式II所示化合物21位上的羥基氧化為醛，隨后與17位的羥基反應形成半縮醛，半縮醛的準仲羥基進一步氧化形成內酯，反應式1如下所示
本發(fā)明所述方法中，式III所示的化合物21位上的羥基氧化為醛，隨后與17位的
羥基反應形成半縮醛，半縮醛的準仲羥基進一步氧化形成內酯，反應式2如下所示
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下面結合實施例，進一步闡述本發(fā)明
實施例1 : 在三口燒瓶內加入配制好的ra為14的碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液600ml，加入 51. 2mmo1式II所示化合物的二氯甲烷溶液。攪拌下加入0. 45g(2. 5mmol) 2， 2， 6， 6-四甲基 哌啶鹽酸鹽?？刂品磻渭訙囟?5"C于1小時內滴加15. lg的1，3-二氯-5，5-二甲基海 因的二氯從甲烷溶液或將N-鹵代烷分為若干份慢慢加入。添加完畢，保溫反應至TLC顯示 底物點完全消失。加2g焦亞硫酸鈉淬滅反應。靜置分層，有機相濃縮至結晶出現(xiàn)，加入適
量異丙醚繼續(xù)濃縮至近干。降溫至ot:，過濾即得產物。 實施例2: 將三口燒瓶內加入配制好的ra為12的氫氧化鉀-碳酸氫鉀緩沖液600ml，加入 20g式III所示化合物的二氯從甲烷的溶液。攪拌下加入0.8g(5. lmmol)N-羥基-2，2，6， 6-四甲基哌啶?？刂品磻渭訙囟?5t:于1小時內滴加23. 9g的N-氯代琥珀酰亞胺的二 氯甲烷溶液。添加完畢，保溫反應至反應完全(TLC檢測顯示底物點完全消失)。加適量2g 亞硫酸鈉淬滅反應。靜置分層，有機相濃縮至結晶出現(xiàn)，加入100ml異丙醚繼續(xù)濃縮至近
干。降溫至or，過濾即得產物。 實施例3 : 將三口燒瓶內加入配制好的ra為12的碳酸鉀-碳酸氫鉀緩沖液，加入式II所示 化合物的二氯甲烷的溶液。攪拌下加入0.4g的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物?？刂品?應滴加溫度15t:于1小時內滴加31. 9g的N-溴代琥珀酰亞胺的二氯甲烷溶液。添加完畢， 保溫反應至反應完全(TLC檢測顯示底物點完全消失)。加適量亞硫酸氫鈉淬滅反應。靜置 分層，有機相濃縮至結晶出現(xiàn)，加入100ml繼續(xù)濃縮至近干。降溫至ot:，過濾即得產物。
實施例4 : 將三口燒瓶內加入配制好的ra為12的碳酸鉀-碳酸氫鉀緩沖液600ml，加入式 III所示化合物的三氯甲烷的溶液。攪拌下加入0. 67g的4-芐氧基-2， 2， 6， 6-四甲基哌 啶-N-羥基化物。控制反應滴加溫度15"于1小時內滴加1，3-二溴-5，5-二甲基海因的 三氯甲烷溶液。添加完畢，保溫反應至反應完全(TLC檢測顯示底物點完全消失)。加適量 焦亞硫酸鉀淬滅反應。靜置分層，有機相濃縮至結晶出現(xiàn)，加入100ml異丙醚繼續(xù)濃縮至近
干。降溫至or，過濾即得產物。 實施例5 :本發(fā)明所述方法的收率測定 將實施例1-4所述方法制備的產物，放置于7(TC的恒溫熱風循環(huán)烘箱中，保溫烘 干24小時至重量不再降低為止；立即采用天平稱量其重量，并根據(jù)下列公式計算收率收 率=產物干重/反應底物重量 實施例1和實施例3采用式II所示化合物進行氧化反應，所得產物屈螺酮收率在 97% -99% ;實施例2和實施例4采用式III所述化合物進行氧化反應，所得屈螺酮的收率 在96% -98%。 將實施例1-4所述方法制備的產物質量采用HPLC進行測定；實施例1和實施例3 采用式II所示化合物進行氧化反應，所得產物屈螺酮中間體純度在96% _98%之間；采用 采用式III所示化合物進行氧化反應，所得產物屈螺酮中間體純度在98. 5% -99. 2%之間。
權利要求
一種制備屈螺酮的方法，其特征在于，在由鹵代烷烴和緩沖溶液組成的溶劑體系中，由催化劑催化式II所示化合物與N-鹵代酰胺發(fā)生氧化反應生成屈螺酮。式IIFSA00000020351400011.tif
2. —種制備如式IV所示的屈螺酮中間體的方法，其特征在于，在由鹵代烷烴和緩沖溶 液組成的溶劑體系中，由催化劑催化式III所示化合物與N-鹵代酰胺發(fā)生氧化反應生成屈 螺酮中間體。<formula>formula see original document page 2</formula>式IV 式III
3. 根據(jù)權利要求l或2所述的方法，其特征在于，所述催化劑為2，2，6，6-四甲基哌啶、 2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的非氮原子衍生物、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的有機或無機酸鹽、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶的N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物的衍生物、2， 2， 6， 6-四甲基 哌啶的N-羥基化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-羥基化物的衍生物中任意一種或兩種以上 的組合。
4. 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化劑物質的量為式II或式III 所示化合物物質的量0. 1% -10%。
5. 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述緩沖溶液ra值為12-14，所述鹵 代烷烴為二氯甲烷或三氯甲烷。
6. 根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于，所述緩沖溶液為碳酸鈉_碳酸氫鈉緩沖 液、碳酸鉀_碳酸氫鉀緩沖液、氫氧化鈉_碳酸氫鈉緩沖液、氫氧化鉀_碳酸氫鈉緩沖液、氫 氧化鈉_碳酸氫鉀緩沖液或氫氧化鉀_碳酸氫鉀緩沖液。
7. 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述N-鹵代酰胺為N-氯代琥珀酰亞 胺、N-溴代琥珀酰亞胺、1， 3- 二氯-二甲海因或l，3-二溴-二甲海因。
8. 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述N-鹵代酰胺中鹵素原子的物質 的量至少為式II或式III所示化合物物質的量的3倍，優(yōu)選為3. 5倍。
9. 根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述2， 2， 6， 6-四甲基哌啶衍生物為2， 2， 6，6-四甲基哌啶鹽酸鹽、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶鹽酸鹽、4_甲氧基-2， 2，[6， 6-四甲基哌啶-N-氧化物，N-羥基-4-甲氧基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶；4-節(jié)氧基-2， 2，[6，6-四甲基哌啶、4-節(jié)氧基_2，2，6，6-四甲基哌啶煙酸鹽、4-節(jié)氧基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羥基-4-芐氧基-2 ， 2 ， 6 ， 6-四甲基哌啶；4-羰基_2 ， 2 ， 6 ， 6-四甲基哌啶、4_羰基_2， 2， 6， 6-四甲基哌啶鹽酸鹽、4-羰基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-N-氧化物或N-羥基_4-羰基_2，2，6，6-四甲基哌啶。
10. 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于，還包括加入淬滅劑終止反應的步驟。
11. 根據(jù)權利要求io所述的方法，其特征在于，所述淬滅劑為堿金屬亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽。
12. 根據(jù)權利要求10所述的方法，其特征在于，所述淬滅劑包括亞硫酸酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸酸鉀、焦亞硫酸鉀、硫代硫酸鉀、亞硫酸氫鉀。
13. 根據(jù)權利要求1、2或10所述的方法，其特征在于，還包括純化結晶步驟。
14. 根據(jù)權利要求13所述的方法，其特征在于，所述純化結晶為將反應混合液分層去除無機相，將有機相濃縮后，加入醚析出結晶。
15. 根據(jù)權利要求14所述的方法，其特征在于，所述醚為異丙醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學合成領域，具體涉及屈螺酮及其中間體的制備方法。本發(fā)明所述方法是在2，2，6，6-四甲基哌啶及其衍生物存在條件下，17-羥基-17-(3-羥基丙基)甾體化合物與N-鹵代酰胺發(fā)生氧化反應生成屈螺酮或其中間體。本發(fā)明所述方法工藝穩(wěn)定，操作簡單，收率高達95％以上，產品純度高，具有廣闊的工業(yè)應用前景。
文檔編號C07J53/00GK101775057SQ201010114509
公開日2010年7月14日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權日2010年2月9日
發(fā)明者李衛(wèi)鵬 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司