專利名稱：用于制備取代的1-O-酰基-2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種 用于制備1-0-?；?2-脫氧-2-氟-4-硫代-P -D-阿拉伯呋喃糖的方法及其中間體。
背景技術(shù)：
關(guān)于抗病毒和抗腫瘤活性，4’ -硫代核苷類是有吸引力的化合物。例如，1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-P -D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(4’_硫代-FAC)被證實(shí)具有優(yōu)異的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性[Y. Yoshimura et al ； J. Org. Chem. 1997,62, 3140-3152 ；S. Miura etal，Cancer Lett. 1998，129，103-110 ；S. Miura et al, Cancer Lett. 1999，144，177-182 ；Y. Yoshimura et al, Bioorg. Med. Chem. 2000,8,1545-1558 ；D. A. Zajchowski et al, Int.J. Cancer 2005，114，1002-1009] 本發(fā)明尤其涉及ー種用于制備式I的化合物的新方法，
權(quán)利要求
1.一種用于制備式I的化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其用于制備式I的化合物，其中 R1表示苯甲酰基，和 R2表不甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其用于制備式IIP的化合物，
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(I)中，使用0.5-1. 5摩爾當(dāng)量的氫化鋁鋰(LiAlH4)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟(I)和/或所述步驟(2)在(TC至30°C的溫度下進(jìn)行。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(2)中，使用2-5摩爾當(dāng)量的甲磺酰氯和2-5摩爾當(dāng)量的三こ胺。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(3)中的所述反應(yīng)在N-甲基吡咯烷酮中在50°C至100°C的溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(4)中的所述反應(yīng)在20°C至100°C的溫度下，用0.01-5摩爾當(dāng)量的H2SO4，在四氫呋喃(THF)與水的混合物中進(jìn)行。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(4)中，通過從庚烷與こ酸異丙酯或こ酸こ酯的溶劑混合物中結(jié)晶來進(jìn)行所述ニ醇VIII的分離。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(5)中，在-5°C至20°C的溫度下使用0. 2-3摩爾當(dāng)量的氫化鈉和1-2摩爾當(dāng)量的磺?；诉溥颉?br> 11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟出)中，使用1-3摩爾當(dāng)量的氟化四丁基銨。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟￠)中，在所述第一部分步驟中獲得的反應(yīng)混合物在20°C至70°C的溫度下與硫酸(H2SO4)反應(yīng)。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(7)的部分步驟a)中，使用1-4摩爾當(dāng)量的ニ氯化硼。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(7)的部分步驟b)中，使在部分步驟a)中獲得的甲醇和吡啶的反應(yīng)混合物發(fā)生反應(yīng)。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(7)的所述部分步驟在0°C至-80°C的溫度下進(jìn)行。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用2-5摩爾當(dāng)量的苯甲酰氯，在2-10摩爾當(dāng)量的吡啶存在下進(jìn)行步驟(8)。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用0.5-1摩爾當(dāng)量的過硫酸氫鉀制劑，在水與丙酮的溶劑混合物中進(jìn)行步驟(9)。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(9)中，所述亞砜XIII通過從甲基叔丁基醚中結(jié)晶而進(jìn)行分離。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用至少5摩爾當(dāng)量的こ酸酐，在0. 01-2摩爾當(dāng)量的硫酸氫鉀存在下進(jìn)行步驟(10)。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(10)中，所述產(chǎn)物I通過從こ醇中結(jié)晶而進(jìn)行分離。
21.一種用于制備式I的化合物的方法
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中使用至少5摩爾當(dāng)量的こ酸酐，在0.01-2摩爾當(dāng)量的硫酸氫鉀存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中產(chǎn)物IIP通過從こ醇中結(jié)晶而進(jìn)行分離。
24.用于制備式X的化合物的方法，
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中使用1-3摩爾當(dāng)量的氟化四丁基銨。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中將在第一部分步驟中獲得的反應(yīng)混合物在20°C 至70°C的溫度下與硫酸(H2S04)反應(yīng)。
27.一種通過根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法產(chǎn)生的中間體，所述中間體選自.1-0-芐基-3，4-0-異亞丙基-L-阿拉伯糖醇；.1-0-芐基-3，4-0-異亞丙基-2，5- 二 -0-甲磺酰基-L-阿拉伯糖醇；.1.4-脫水-5-0-芐基-2，3-0-異亞丙基-4-硫代-D-核糖醇；.1，4-脫水-5-0-芐基-2，3-0-磺酰基-4-硫代-D-核糖醇；.1.4-脫水-5-0-芐基-2-脫氧-2-氟-4-硫代-D-阿拉伯糖醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備具有式I的1-O-酰基-2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖的方法及其中間體，其中R1表示-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)-芳基；以及R2表示C1-C6-烷基、C1-C4-全氟烷基或芳基。
文檔編號C07D333/78GK102656154SQ201080057198
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者戴維·福格特倫德, 邁克爾·哈利, 邁克爾·桑德 申請人:天秤醫(yī)藥股份有限公司