專利名稱：一種屈螺酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種以3 β，5- 二羥基-15 β，16 β -亞甲基-5 β -雄甾-6烯-17-酮為原料的屈螺酮的制備方法。
背景技術(shù)：
屈螺麗(Drospirenone,6 β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17 α -孕甾-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯)，是一種高效、低毒、無副作用的新一代甾體類避孕藥。與其它同樣通過合成手段得到的孕激素相比，屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄性激素的作用，但對腎上腺皮質(zhì)激素和雌激素受體卻沒有藥理活性，屈螺酮已長期用于制備具有避孕作用的口服給藥的藥物組合物，市場前景廣闊。歐洲專利ΕΡ0076189公開了一種合成屈螺酮的方法，該方法要用丙炔醇引入側(cè) 鏈，需要高壓催化氫化，對工藝條件及設(shè)備要求高，而且該方法在氧化成螺環(huán)的步驟中用到了含重金屬鉻的氧化劑，會(huì)產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，而且鉻毒性較大，對環(huán)境污染嚴(yán)重，使得該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。歐洲專利ΕΡ918791公開了一種采用釕鹽作為氧化劑的屈螺酮合成方法，雖然該方法避免了含金屬鉻的氧化劑，但是只能得到純度不高的屈螺酮，最后還需要通過色譜法來提高屈螺酮的純度，此外，生產(chǎn)過程中的過渡金屬釕元素的去處和處理也較為困難，該方法同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另外，中國專利公開號CN101503455A，
公開日2009年8月12日，公開了一種制備屈螺酮的方法，該方法以市場上可得的3-羥基雄甾-5-烯-15 β，16 β-亞甲基-17-酮為起始原料，經(jīng)過羥基保護(hù)，加成-水解，氧化的同時(shí)成螺環(huán)，最后成三元環(huán)等步驟得到屈螺酮。該方法采用先引入側(cè)鏈再成螺環(huán)，而在引入側(cè)鏈時(shí)用到了市場上不易得到且價(jià)格昂貴的羥基保護(hù)的氯丙醇加成-水解，其次在鈀催化劑催化下氧化并成螺環(huán)，收率低(只有34%)，該方法生產(chǎn)成本高，同樣并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有屈螺酮制備方法所存在的生產(chǎn)成本高、產(chǎn)物收率低、產(chǎn)品質(zhì)量差的問題，提供了一種屈螺酮的制備方法，該制備方法高效，生產(chǎn)成本低，副產(chǎn)物少，對生產(chǎn)設(shè)備無特殊要求，反應(yīng)條件溫和，工藝穩(wěn)定，便于操作且無損環(huán)境，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，并且通過該方法得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率與純度高，無需純化。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種屈螺酮的制備方法,米用3 β，5- 二輕基-15 β，16 β -亞甲基-5 β -雄甾_6烯-17-酮為原料，先與二碘甲烷和鋅銅偶反應(yīng)制得式II化合物，然后式II化合物在金屬鋰與3 —溴丙酸甲酯的THF溶液中進(jìn)行縮合反應(yīng)制得式III化合物，接著式III化合物在乙醇鈉的DMF溶液中進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)制得式IV化合物，最后IV化合物依次用次氯酸鈉氧化、對甲苯磺酸脫水后制得式V化合物，即屈螺酮，所述的制備方法反應(yīng)流程式如下
權(quán)利要求
1.一種屈螺酮的制備方法，其特征在于，采用3β，5-二羥基-15β，16β-亞甲基-5 β -雄留-6烯-17-酮為原料，先與二碘甲烷和鋅銅偶反應(yīng)制得式II化合物，然后式II化合物在金屬鋰與3-溴丙酸甲酯的THF溶液中進(jìn)行縮合反應(yīng)制得式III化合物，接著式III化合物在乙醇鈉的DMF溶液中進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)制得式IV化合物，最后IV化合物依次用次氯酸鈉氧化、對甲苯磺酸脫水后制得式V化合物，即屈螺酮，所述的制備方法反應(yīng)流程式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種屈螺酮的制備方法，其特征在于，所述制備方法的具體步驟如下 (1)制備3β，5-二羥基 _6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-酮 將22(T230ml的THF、13 17g的氯化亞銅及58 62g的鋅粉加入反應(yīng)瓶中，加熱至65 75°C并保持回流反應(yīng):T4h，冷卻至室溫后再加入14. 5 15. 5g的3β，5_ 二羥基-15 β，16 β -亞甲基-5 β -雄甾-6烯-17-酮，然后向反應(yīng)器中滴加63飛5g 二碘甲烷，控制滴加速度使反應(yīng)溫度維持在室溫，二碘甲烷滴加完畢后保溫反應(yīng)至TLC檢測顯示底物點(diǎn)完全消失，滴加6(T65g，質(zhì)量濃度為33 36%的醋酸溶液，收集析出的固體，干燥后即得3β，5-二羥基 _6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-酮； (2)制備3 β，5- 二羥基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二亞甲基-5 β -雄留-17 β -羥基-21-甲酸甲酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入142 162ml，濃度為I. Γ . 6mol/L的金屬鋰的THF溶液，降溫至0 2 °C后加入7. 8 8. 2g的3 β，5- 二羥基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二亞甲基-5 β -雄甾-17-酮并攪拌3(T40min，然后滴加48 52ml，含3. 5 3. 7g的3-溴丙酸甲酯的THF溶液，控制滴加速度使反應(yīng)溫度維持在(T2°C，滴加完畢后反應(yīng)液在室溫?cái)嚢? 12h，最后將反應(yīng)液倒入25(T350ml的水中，攪拌f 3h后過濾，將過濾物水洗至pH呈中性后干燥，得3β，5-二羥基_6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17β-羥基-21-甲酸甲酯； (3)制備3β，5-二羥基_6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸內(nèi)酯 將13. 2 15. 6g的乙醇鈉溶于ll(Tl30ml的DMF中后加入反應(yīng)瓶，然后加入14. 5 16g的3β，5-二羥基_6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17β-羥基-21-甲酸甲酯，升溫至75 8(TC后保溫反應(yīng)至TLC檢測顯示底物點(diǎn)完全消失，接著降至室溫，加水析料并收集析出的固體，得@，5-二羥基-60，7@，15@，160-二亞甲基-50-雄甾-21，17-羧酸內(nèi)酷； (4)制備屈螺酮 在反應(yīng)瓶中加入190 210ml的THF及9 I Ig的β，5-二羥基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二亞甲基-5β-雄留-21，17-羧酸內(nèi)酯，攪拌至呈乳狀后降溫至8 12°C，然后滴加118 122g，質(zhì)量濃度為4. 8^5. 1%的次氯酸鈉溶液，控制滴加速度使反應(yīng)溫度維持在13 15°C，次氯酸鈉溶液滴加完畢后保溫反應(yīng)至TLC檢測顯示底物點(diǎn)完全消失，立即加入淬滅劑淬滅反應(yīng)，攪拌3(T40min后用二氯甲烷進(jìn)行萃取，有機(jī)相干燥后加入2 3g甲苯磺酸并于室溫下攪拌8 10h，減壓蒸餾除去溶劑，得屈螺酮粗品，對屈螺酮粗品用甲醇重結(jié)晶，得屈螺酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種屈螺酮的制備方法，其特征在于，步驟(4)中萃取時(shí)二氯甲烷的用量為20(T230ml，萃取次數(shù)2 3次，萃取后合并有機(jī)相。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種屈螺酮的制備方法，其特征在于，步驟(4)中有機(jī)相采用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述的一種屈螺酮的制備方法，其特征在于，步驟(4)中重結(jié)晶時(shí)甲醇的用量為屈螺酮粗品質(zhì)量的2 4倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種屈螺酮的制備方法，其特征在于，步驟(4)中淬滅劑加入量以加至反應(yīng)液顏色變?yōu)闊o色為準(zhǔn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的一種屈螺酮的制備方法，其特征在于，所述淬滅劑為連二亞硫酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種屈螺酮的制備方法,其目的在于解決現(xiàn)有屈螺酮制備方法所存在的生產(chǎn)成本高、產(chǎn)物收率低、產(chǎn)品質(zhì)量差的問題。本發(fā)明采用3β,5-二羥基-15β,16β-亞甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮為原料，先與二碘甲烷和鋅銅偶反應(yīng)引入6β,7β環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，接著依次在金屬鋰與3-溴丙酸甲酯的THF溶液及乙醇鈉的DMF溶液中進(jìn)行縮合反應(yīng)與內(nèi)酯化反應(yīng)，最后用次氯酸鈉氧化、對甲苯磺酸脫水后便得屈螺酮。本發(fā)明的制備方法高效，生產(chǎn)成本低，副產(chǎn)物少，對生產(chǎn)設(shè)備無特殊要求，反應(yīng)條件溫和，工藝穩(wěn)定，便于操作且無損環(huán)境，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，并且通過該方法得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率與純度高，無需純化。
文檔編號C07J53/00GK102887934SQ20121035084
公開日2013年1月23日 申請日期2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月20日
發(fā)明者徐偉, 沈?qū)W全, 包戚明, 鄭列為 申請人:杭州福斯特藥業(yè)有限公司