專利名稱：合成曲螺酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及合成甾體孕激素曲螺酮的方法。
背景技術(shù)：
曲螺酮化學名為6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸內(nèi)酯。具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素活性的新型合成孕酮，其藥理作用譜非常像天然孕酮，屬甾體孕激素。最早由德國ScheringAG公司研制開發(fā)。利用該原料產(chǎn)品做成的口服避孕藥制劑Yasmin由曲螺酮3mg與炔雌醇30μg組成，具有更好的耐受性，不良反應小等優(yōu)點。目前報道曲螺酮的合成路線如下(1)EP51143，DE19633685，見反應式(1)。

反應式(1)(2)DE2652761，見反應式2.

反應式(2)但是上述合成的方法存在一些缺陷，路線一引入7位羥基收率較低，路線二引入6，7位環(huán)丙專一性較差，所以兩條路線收率較低低，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計更合理的合成曲螺酮的方法。
本發(fā)明提供了一種合成甾體孕激素的方法，具體提供了一種合成曲螺酮的方法。
本發(fā)明的方法以化合物3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-酮(化合物I)為原料(該原料的合成方法參見USP4435327)，在17位引入環(huán)氧，然后再縮合，脫羥及氧化得到曲螺酮，6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸內(nèi)酯(化合物V)。合成路線見反應式(3)
反應式(3)本發(fā)明的另一目是提供了上述關(guān)鍵中間體II、III、IV的合成方法。(1)化合物II的制備將3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-酮(化合物I)17位引入環(huán)氧得到如式II的新化合物。將二甲亞砜30ml，四氫呋喃20ml，叔丁醇鉀5g加熱到60℃-80℃反應0.5小時，冷卻至0℃以下，投入溴代三甲基硫醚8g，在0℃攪拌30分鐘，加入3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-酮，在0℃反應一小時，TLC檢測反應完畢，冰水水析，過濾，烘干，得固體4.95克。
(2)化合物III的制備式II化合物進行開環(huán)縮合，得到式III化合物。將乙醇鈉3.6g溶于30ml無水乙醇中，加熱至30-35℃，投入丙二酸二乙酯9ml，內(nèi)溫上升至35-40℃，繼續(xù)攪拌10分鐘，投入原料II3g，加熱回流3小時，板層檢測反應完畢，降至室溫，水析。過濾，得固體，室溫烘干3.45g。
(3)化合物IV的制備對式III的化合物進行脫羧反應得到式IV化合物。將原料11.2g在氬氣保護下溶解到67mlDMF中，加入水，加熱回流4小時，TLC檢測反應完畢，冷卻至室溫，飽和食鹽水水析，過濾，室溫放置干燥得9.2g。
(4)化合物V的制備對式IV的化合物進行氧化得到式V化合物。在氬氣保護下，將原料V9.2g溶于92ml吡啶，將46毫升水和92毫升吡啶混合，將三氧化鉻溶解到水(92ml)和吡啶(46ml)中，分批滴加到原料中(分為三批，間隔1小時)，加完第一批后加熱到70度反應，加完第三批后板層檢測反應，反應完后，假如乙酸乙酯稀釋，出現(xiàn)固體物硅藻土過濾不溶物，乙酸乙酯洗滌濾餅，分層，乙酸乙酯反萃，干燥，蒸干，(最后升溫60度，盡量蒸去吡啶)，過柱(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得純品5.1g。
本發(fā)明的方法操作簡單，收率高、成本低、有較大的工業(yè)化生產(chǎn)價值。
具體實施例方式實施例1 3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-環(huán)氧操作將DMSO30ml，THF20ml，叔丁醇鉀5g加熱到60度反應0.5小時，冷卻至0度以下，快速投入溴代三甲基硫醚8g，在0度攪拌30分鐘，加入S-10，在0度反應一小時，TLC檢測反應完畢，冰水水析，過濾，烘干，得固體4.95克，板層顯示基本無雜質(zhì)。TLC環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶2實施例2 3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸內(nèi)酯-21-甲酸乙酯操作將乙醇鈉3.6g溶于30ml無水乙醇中，加熱至30-35度，投入丙二酸二乙酯9ml，內(nèi)溫上升至35-40度，繼續(xù)攪拌10分鐘，投入原料3g，加熱回流3小時，板層檢測反應完畢，降至室溫，水析。過濾，得固體，室溫烘干3.45g(不能加熱烘干)。板層顯示上面略有雜質(zhì)。
TLC環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶2實施例3 3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸內(nèi)酯操作將原料11.2g在氬氣保護下溶解到67mlDMF中，加入水，加熱回流4小時，TLC檢測反應完畢，冷卻至室溫，飽和食鹽水水析，過濾，室溫放置干燥得9.2g，直接進行氧化，板層顯示上略有雜質(zhì)。
TLC環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶2實施例4 6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸內(nèi)酯操作在氬氣保護下，將原料9.2g溶于92ml吡啶，將46毫升水和92毫升吡啶混合，將三氧化鉻溶解到水(92ml)和吡啶(46ml)中，分批滴加到原料中(分為三批，間隔1小時)，加完第一批后加熱到70度反應，加完第三批后板層檢測反應，反應完后，假如乙酸乙酯稀釋，出現(xiàn)固體物硅藻土過濾不溶物，乙酸乙酯洗滌濾餅，分層，乙酸乙酯反萃，干燥，蒸干，(最后升溫60度，盡量蒸去吡啶)，過柱(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得純品5.1gTLC環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1。
權(quán)利要求
1.一種合成曲螺酮的方法，其特征在于該方法以化合物3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-酮I為原料，在17位引入環(huán)氧，然后再經(jīng)過縮合，脫羥及氧化得到曲螺酮6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸內(nèi)酯V，以下列反應式所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式II化合物的制備是在DMSO、THF和t-BUOK溶劑中將3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17-酮與溴代三甲基硫醚反應，在其17位引入環(huán)氧，得到式II的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式III化合物的制備是在乙醇鈉的乙醇溶液中，丙二酸二乙酯與式II化合物進行開環(huán)縮合，得到式III化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式IV化合物的制備是在氬氣保護下，在DMF中對式III的化合物進行脫羧反應得到式IV化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式V曲螺酮的合成是對中間體IV在堿性條件下進行氧化脫羥水解，得到式V曲螺酮的化合物
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了合成甾體孕激素曲螺酮的方法，以3β，5－二羥基－6β，7β，15β，16β－二亞甲基－5β－雄甾－17－酮(化合物I)為原料，在17位引入環(huán)氧，然后再縮合，脫羥及氧化制得曲螺酮，本發(fā)明方法操作簡單，收率高，成本低，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J21/00GK101092443SQ200610027940
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月21日
發(fā)明者李金亮, 趙楠 申請人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司, 上海迪賽諾化學制藥有限公司