專利名稱：一種制備屈螺酮的方法及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備屈螺酮的新方法以及該方法的中間產(chǎn)物3-羥基保 護(hù)的雄甾-5-烯-15P ， 163-亞甲基-17-酮，屬于合成類固醇方法的技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
屈螺酮(Drospirenone， 6P，7P; 15 P ， 16 P - 二亞甲基-3-氧代-17 a-孕甾-4-烯-21， 17-羧內(nèi)酯)，是一種高效、低毒、無副作用的新一代甾 體類避孕藥。與其它同樣通過合成手段得到的孕激素相比較，屈螺酮的藥 理活性更類似與人體內(nèi)天然黃體酮所表現(xiàn)出的藥理活性，屈螺酮具有抗鹽 皮質(zhì)激素和抗雄激素的作用，但對腎上腺皮質(zhì)激素和雌激素受體卻沒有藥 理活性。含有孕激素屈螺酮的口服避孕藥對骨代謝有良好的影響，因此該 藥尤其適用于有骨量減少和骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)并需要服避孕藥的婦女。由于 具有抗鹽皮質(zhì)激素的特點(diǎn)，可使用屈螺酮作為激素替代物運(yùn)用于臨床研究， 同時(shí)因?yàn)榍萃軌虼龠M(jìn)體內(nèi)水、鈉成分的排泄，保留鉀成分，減少體液 潴留，因而屈螺酮對血壓和血脂則無不良反應(yīng)。屈螺酮的抗雄激素的作用 能減弱皮脂腺活性，減少了許多不良臨床癥狀，如痤瘡等的出現(xiàn)，屈螺酮 抵消這些雌激素相關(guān)效應(yīng)的效果要好于迄今為止開發(fā)的所有其它孕激素， 是目前世界上最成功的激素避孕藥。
德國先靈公司(Schering AG)在1976年申請屈螺酮的物質(zhì)專利(DE 2652761)，見Scheme 1，其中公開了它作為利尿劑的用途。該專利的缺點(diǎn) 是第一步引入側(cè)鏈的原料非常昂貴，成本高。屈螺酮的促孕激素樣活性及 其后以0. 5-50mg的劑量水平作為避孕制劑的功用在DE 3022337中公開。Scheme 1
2000年德國先靈公司(Schering AG)開發(fā)的第四代口服避孕藥屈螺 酮和炔雌醇(Ethinyl estradiol)組成的復(fù)方制劑，作為一種新型的低劑量 單相口服避孕藥，2000年歐盟上市，并于2001獲得美國FDA批準(zhǔn)，商品 名為Yasmin。
工藝專利EP 0075189，見Scheme 2。該專利介紹了一種不同于物質(zhì)專 利的合成路線，但是在氧化成螺環(huán)的步驟中用到了含重金屬鉻的氧化劑， 毒性很大。
專利EP 9704342，對Scheme 2的最后四步進(jìn)行了優(yōu)化，摒棄了含鉻 的氧化劑，改用NaBr03做氧化劑在釕鹽(如RuC13)的催化下反應(yīng)，但是 最后一步在酸性條件下脫水，容易造成屈螺酮轉(zhuǎn)化為差向立體異構(gòu)的異內(nèi) 酯和6， 7-亞甲基的開環(huán)產(chǎn)物。專利WO 2006061309，也對這步氧化提出了 改進(jìn)，使用了 2， 2， 6， 6-Tetramethyl-l-piperidinyloxy， free radical
做氧化劑，但是收率很低。
專利CN101092443報(bào)道了一種新的在17位成螺環(huán)的方法，見Scheme3。
也用到了含重金屬鉻的氧化劑，毒性很大。 Scheme 2
6<formula>formula see original document page 7</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是為了解決上述問題，克服上述反應(yīng)過程長以及含重金屬鉻的 氧化劑毒性很大的問題，提供一種制備屈螺酮的新方法。
本發(fā)明以市場上可得的3-羥基雄甾-5-烯-15P ， 163-亞甲基-17-酮。 即化合物l為起始原料，經(jīng)過3位羥基保護(hù)，17位羰基加成后水解，氧化 AB環(huán)同時(shí)在17位成螺環(huán)，最后在6， 7位成三元環(huán)等四個(gè)步驟制得屈螺酮。 本發(fā)明最突出的優(yōu)勢在于，這是一種全新的合成路線，并且能在一步反應(yīng) 中同時(shí)實(shí)現(xiàn)AB環(huán)氧化和在17位成螺環(huán)，同時(shí)中間體3-羥基保護(hù)的雄甾-5-烯-15P ， 亞甲基-17-酮，當(dāng)保護(hù)基是有機(jī)硅保護(hù)基時(shí)未見文獻(xiàn)報(bào)道，
如3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15P ， 16P-亞甲基-17-酮，(見式2化合 物)。
本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明第一方面涉及一種全新的合成屈螺酮的方法，其包括 i)將式1化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物
ii)將式2化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物<formula>formula see original document page 8</formula>
iii)將式3化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明進(jìn)一步涉及式2化合物及其在制備屈螺酮中的應(yīng)用，
其中R為三甲基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二甲基異丙基硅 基，二乙基異丙基硅基，甲?；?，乙?；?，取代乙酰基，芐基，取代節(jié)基。 本發(fā)明還涉及式3化合物及其在制備屈螺酮中應(yīng)用，
本發(fā)明還涉及式4化合物及其在制備屈螺酮中應(yīng)用，
本發(fā)明屈螺酮的制備方法進(jìn)一步可通過下面反應(yīng)路線所示: 反應(yīng)路線
9其中，R為三甲基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二甲基異丙基 硅基，二乙基異丙基硅基，甲?；阴；〈阴；S基，取代節(jié) 基。
由上面所示反應(yīng)路線可看到，在本發(fā)明方法中，以市場上可得的3-羥 基雄甾-5-烯-15 3， 16 3-亞甲基-17-酮為起始原料，即化合物l，經(jīng)過羥 基保護(hù)反應(yīng)，得3-羥基保護(hù)的式2化合物，然后在用羥基保護(hù)的氯丙醇進(jìn) 攻式2化合物的羰基并水解，得到式3化合物，式3化合物在鈀催化劑的 催化下能同時(shí)發(fā)生AB環(huán)的氧化和形成螺環(huán)得到式4化合物，式4化合物在 雙鍵上引入亞甲基形成三元環(huán)，即可得到目標(biāo)化合物屈螺酮。
進(jìn)一步講，上面路線第一步或步驟(i)中保護(hù)基為三甲基硅基，三乙 基硅基，三異丙基硅基，二甲基異丙基硅基，二乙基異丙基硅基，甲?；?， 乙?；?，取代乙?；?，芐基，取代芐基等。
式2化合物中的優(yōu)選保護(hù)基R為三甲基硅基。
同時(shí)中間體3-羥基保護(hù)的雄甾-5-烯-， 16 3-亞甲基-17-酮，當(dāng)保 護(hù)基是有機(jī)硅保護(hù)基時(shí)未見文獻(xiàn)報(bào)道，如3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15 P， 亞甲基-17-酮，(見式2化合物)。
上面路線第二步或步驟(ii)中，式2化合物與羥基保護(hù)的氯丙醇反應(yīng)制得式3化合物，其中氯丙醇的羥基保護(hù)基包括三甲基硅基，三乙基硅 基，三異丙基硅基，二甲基異丙基硅基，二乙基異丙基硅基，甲?；??；〈阴；S基，取代芐基等。
上面路線第三步或步驟(iii)采用催化劑將式3化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化 合物，所述催化劑為鈀催化劑。式3化合物在鈀催化劑的催化下能同時(shí)發(fā)生 AB環(huán)的氧化和形成螺環(huán)得到式4化合物。所述鈀催化劑為四三苯基磷鈀， Pd2(dba)3，或者鈀的無機(jī)鹽的復(fù)合物；所述鈀的無機(jī)鹽的復(fù)合物為氯化鈀或 醋酸鈀與三苯基磷的復(fù)合物。
上面路線第四步或步驟(iv)中采用亞甲基化試劑將式4化合物轉(zhuǎn)變?yōu)?式5化合物。所述亞甲基化試劑為三甲基碘化亞砜。
步驟(i)、步驟(ii)、步驟(iii)或步驟(iv)中的反應(yīng)溶劑， 選自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯、石油醚、甲醇、溴苯等，為常規(guī)試劑， 成本較低。
本發(fā)明的有益效果
1. 本發(fā)明制備的步驟短，尤其是第三步能同時(shí)實(shí)現(xiàn)AB環(huán)氧化和成17 位螺環(huán)。
2. 本發(fā)明的起始原料3-羥基雄甾-5-烯-15P ， 16P-亞甲基-17-酮市 場上可得的。
3. 本發(fā)明的制備過程中不使用重金屬試劑，如重金屬鉻等材料，降低 產(chǎn)品的毒性。
4. 本發(fā)明是一種新的制備屈螺酮的方法，中間體3-三甲基硅氧基雄 甾-5-烯-153， 160-亞甲基-17-酮，未見文獻(xiàn)報(bào)道，開辟了一種新的制備 屈螺酮的路線。
具體實(shí)施例方式
為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解， 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。 實(shí)施例1
3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-， 16 3-亞甲基-17-酮的制備-步驟i
ii將5克三乙胺加入到10克3-羥基雄甾-5-烯-15 P ， 16 ^ -亞甲基-17-酮和200mL二氯甲烷的溶液中。在O度時(shí)，將5. 5克三甲基氯硅烷滴加到 反應(yīng)液中。常溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)液到入100mL水中，靜止，分去 水層。有機(jī)層分別用100mL水和lOOmL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。 旋干后得到淡黃色固體12克，收率97.7%。板層顯示基本無雜質(zhì)。TLC:
乙酸乙酯石油醚=1: 1
'H-麗R(400 MHz, CDC13) S :0. ll(s, 6H) ， 0.97(s， 3H) ， 1.06(s， 3H)， 2.23-1.05(m， 19H)， 3.43(m， 1H)， 5.40(d， 1H)
實(shí)施例2
15 P ， 16 P -亞甲基-3 P -羥基-17 a -孕甾-17 P -羥基-21羥甲基_5-烯 的制備-步驟ii
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.5克的金屬鋰加入到100mL四氫呋喃中。O度時(shí)， 將9克3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15 0 ， 亞甲基-17-酮和100mL四
氫呋喃的溶液加到上述溶液中。30分鐘后將16克氯丙基三甲基硅醚滴加 到反應(yīng)液中，保持溫度O度。反應(yīng)液常溫?cái)嚢柽^夜。
O度時(shí)，將8mL甲醇加入到反應(yīng)液中，并且攪拌過夜。將反應(yīng)液倒入 300mL水中，攪拌1小時(shí)后過濾，濾餅用水洗至中性，干燥后，得類白色 固體7.08克，收率81.3%。板層顯示基本無雜質(zhì)。TLC: 二氯甲烷甲醇 =4: 1
實(shí)施例3
15 P ， 16 P -亞甲基-3 3 -羥基-17 a -孕甾-17 P _羥基-21羥甲基-5-烯 的制備-步驟ii
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0度時(shí)，將0. 02克的金屬鋰加入到0. 124克3-三甲基 硅氧基雄甾-5-烯-15P ， 亞甲基-17-酮和5mL四氫呋喃的溶液中，然
后加入0.222克氯丙基三甲基硅醚。反應(yīng)液常溫?cái)嚢柽^夜。 —
加入5mL甲醇，并且攪拌過夜。加入10mL水中，攪拌1小時(shí)后過濾， 濾餅用水洗至中性，干燥后，得類白色固體0.1克，收率83.4%。板層顯
12示基本無雜質(zhì)。TLC: 二氯甲垸甲醇=4: 1 實(shí)施例4
15 3 ， 亞甲基-3-氧代-17a -孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧內(nèi)酯的制 備-步驟iii
將6克15 P ， 16 3 _亞甲基-3-羥基-17 a -孕甾_5_烯-17 3 _羥基-21羥 甲基，4. 8克四三苯基磷鈀，11.5克碳酸鉀，13克溴苯和150mLDMF的混 合物在135度下攪拌5小時(shí)。冷卻到室溫，反應(yīng)液過濾后倒入150mL水中。 每次用150mL乙酸乙酯萃取，共萃取三次。將乙酸乙酯相混合，分別用150mL 水洗兩次，150mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥。將乙酸乙酯相旋 干，得到油狀物。將此油狀物用硅膠柱純化(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯 =3/1)，得粗品6克，收率100%。此粗品可以直接用于下一步。
實(shí)施例5
15 P ， 16 0 -亞甲基-3-氧代-17 a -孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧內(nèi)酯的制 備-步驟iii
將0. 1克15P，16P-亞甲基-3-羥基-17a-孕甾-5-烯-17 3-羥基-21 羥甲基，0. 16克四三苯基磷鈀，1.01克碳酸鉀，1.21克溴苯和4mLDMF的 混合物在100度下攪拌5小時(shí)。冷卻到室溫，反應(yīng)液過濾后倒入10mL水中。 每次用10mL乙酸乙酯萃取，共萃取三次。將乙酸乙酯相混合，分別用lOmL 水洗兩次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥。將乙酸乙酯相旋干， 得到油狀物。將此油狀物用硅膠柱純化(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯二3/1)， 得粗品0.08克，收率82%。此粗品可以直接用于下一步。
實(shí)施例6
6 P ， 7 3 ; 15 P ， 16 0 -二亞甲基-3-氧代-17 ct -孕甾-4-烯-21， 17-羧內(nèi) 酯(屈螺酮)的制備-步驟iv
在室溫下將4克60%NaH分批加入24克三甲基碘化亞砜的240mLDMS0 溶液中。然后加入6克15 3,16 3-亞甲基-3-酮-17a-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內(nèi)酯的40mLDMS0溶液。反應(yīng)液常溫?cái)嚢?0小時(shí)。向反應(yīng)液中加 入300mL乙酸乙酯和lOOmL水。靜止，分層，水層再用lOOmL乙酸乙酯萃 取。合并乙酸乙酯層，分別用100mL水，50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鎂干燥。將乙酸乙酯層旋干，得油狀物。將此油狀物用硅膠柱純化(流動(dòng) 相石油醚/乙酸乙酯=3/1)。得到的固體用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得 到1.3克純的屈螺酮，收率36%。板層顯示基本無雜質(zhì)。TLC:乙酸乙酯 石油醚=2: 1。根據(jù)HPLC測定的純度是98。/0。比旋光值(lmg/ml， methanol) -189° 。
HPLC條件Gemini C18 IIOA， 250 * 4. 6 mm， UV 245 nm， 30° C， 1. 5mL/min， stop time 52min， post time 28min， Omin 64%H20 360/oCH3CN， 45min 10%H20 90%CH3CN， 45. 5min 0%H20 100%CH3CN。
實(shí)施例7
6 P ， 7 P ; 15 P ， 16 P -二亞甲基-3-氧代-17 a -孕甾-4-烯-21， 17-羧內(nèi) 酯(屈螺酮)的制備-步驟iv
在室溫下將0. 19克60%NaH分批加入2克三甲基碘化亞砜的20mL匿S0 溶液中。然后加入0. 5克15P，16P-亞甲基-3-酮-17a-孕甾-4， 6-二烯 -21， 17-羧內(nèi)酯的5mLDMS0溶液。反應(yīng)液常溫?cái)嚢?0小時(shí)。補(bǔ)加0. 19克 60%NaH，反應(yīng)5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入5mL乙酸乙酯和5mL水。靜止，分 層，水層再用10mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，分別用10mL水，5mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。將乙酸乙酯層旋干，得油狀物。將此 油狀物用硅膠柱純化(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯=3/1)。得到O. l克純的 屈螺酮，收率34%。板層顯示基本無雜質(zhì)。TLC:乙酸乙酯石油醚=2: 1。 根據(jù)HPLC測定的純度是98Q/。。比旋光值(lmg/ml， methanol) -188° 。
HPLC條件Gemini C18 110A， 250 * 4. 6 mm， UV 245 nm， 30° C， 1. 5mL/min， stop time 52min， post time 28min， 0min 64%H20 36%CH3CN， 45min 10%H20 90。線CN， 45. 5min 0歸酵線CN。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行 業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明
14書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本 發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍 內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等同物界定。
權(quán)利要求
1. 一種制備屈螺酮的方法，其包括i)將式1化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物ii)將式2化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物iii)將式3化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物iv)將式4化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物，即屈螺酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(i)中保護(hù)基為三甲 基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二甲基異丙基硅基，二乙基異丙基硅 基，甲?；阴；?，取代乙?；?，芐基，取代芐基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(ii)中，式2化合 物與羥基保護(hù)的氯丙醇反應(yīng)制得式3化合物，其中氯丙醇羥基的保護(hù)基包括 三甲基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二甲基異丙基硅基，二乙基異丙 基硅基，甲?；?，乙?；?，取代乙酰基，芐基，取代芐基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(iii)采用催化劑將式3化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物，所述催化劑為鈀催化劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(iii)中式3化合物 在鈀催化劑的催化下能同時(shí)發(fā)生AB環(huán)的氧化和形成螺環(huán)得到式4化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述鈀催化劑為四三 苯基磷鈀、Pd2(dba)3或者鈀的無機(jī)鹽的復(fù)合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述鈀的無機(jī)鹽的復(fù)合物 為氯化鈀或醋酸鈀與三苯基磷的復(fù)合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(iv)中采用亞甲基 化試劑將式4化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述亞甲基化試劑為三甲 基碘化亞砜。
10. —種用于制備屈螺酮的式2化合物，具有以下通式
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的式2化合物，其特征在于，式2化合物中的 保護(hù)基R為三甲基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二甲基異丙基硅基， 二乙基異丙基硅基，甲酰基，乙?；〈阴；S基，取代芐基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的式2化合物，其特征在于，式2化合物中的 保護(hù)基R為三甲基硅基。
13. —種用于制備屈螺酮的式3化合物，具有以下通式
14.一種用于制備屈螺酮的式4化合物，具有以下通式:<formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的制備屈螺酮(6β，7β；15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯)的方法以及該方法的中間產(chǎn)物3-羥基保護(hù)的雄甾-5-烯-15β，16β-亞甲基-17-酮。本發(fā)明以市場上可得的3-羥基雄甾-5-烯-15β，16β-亞甲基-17-酮為起始原料，經(jīng)過羥基保護(hù)，加成-水解，氧化的同時(shí)成螺環(huán)，最后成三元環(huán)等步驟制得屈螺酮。
文檔編號(hào)C07J53/00GK101503455SQ200910047370
公開日2009年8月12日 申請日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月11日
發(fā)明者何訓(xùn)貴, 星 劉, 呂小銀, 元 王 申請人:藥源藥物化學(xué)(上海)有限公司