一種止疼劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種止疼劑，其原料藥包括防己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、生甘草、冰片、莪術(shù)、薏苡仁、生白術(shù)、肉蓯蓉。本發(fā)明中藥制劑就是在這個基礎(chǔ)上提出，經(jīng)過大量的臨床用藥觀察，實驗室研究以及相關(guān)安全性檢測后，證實本發(fā)明中藥制劑的組方配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位注射液的劑型進行臨床推廣，給各種因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。
【專利說明】
_種止疼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液 止疼劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨病從專業(yè)角度上來說是"骨病學"，它是骨科疾病三大病學之一，另外兩種分別 為"正骨學"和"筋傷學"。骨病也是骨科疾病中最常見的疾病，它主要分為:先天性骨病、代 謝性骨病、骨壞死、職業(yè)性骨病、地方性骨病、關(guān)節(jié)退行性骨病、骨腫瘤、骨癰疽、骨結(jié)核、骨 關(guān)節(jié)痹證、痿證、筋攣等幾大塊內(nèi)容。在這里請各位讀者注意的是我們平時所說的"骨病"從 專業(yè)術(shù)語來講是不正確的，可以說成是"骨科疾病"或者是更具體的病種。
[0003] 骨病一般包括:風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎、頸椎病、腰椎病、 肩周炎、骨質(zhì)增生、股骨頭壞死、產(chǎn)后風等。
[0004] 風濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥?？煞磸桶l(fā)作并累及心臟。 臨床一以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征.屬變態(tài)反應(yīng)性疾病.是風濕熱的主要 表現(xiàn)之一，多以急性發(fā)熱及關(guān)節(jié)疼痛起病。
[0005] 類風濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病?；?炎持久反復發(fā)作，可導致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。血管炎病變累 及全身各個器官，故本病又稱為類風濕病。
[0006] 退行性關(guān)節(jié)炎又稱肥大性關(guān)節(jié)炎，是指一些老年人常常會有腰痛、腿痛、關(guān)節(jié)痛。 由于它多見于老年人，因而也稱作老年性關(guān)節(jié)炎。老年性退化，是引起退行性關(guān)節(jié)炎的主要 原因。
[0007] 頸椎病又稱頸椎綜合征，是頸椎骨關(guān)節(jié)炎、增生性頸椎炎、頸神經(jīng)根綜合征、頸椎 間盤脫出癥的總稱，是一種以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的疾患。表現(xiàn)為頸椎間盤退變本身及 其繼發(fā)性的一系列病理改變，如椎節(jié)失穩(wěn)、松動;髓核突出或脫出；骨刺形成;韌帶肥厚和繼 發(fā)的椎管狹窄等，刺激或壓迫了鄰近的神經(jīng)根、脊髓、椎動脈及頸部交感神經(jīng)等組織，并引 起各種各樣癥狀和體征的綜合征。
[0008] 肩周炎是以肩關(guān)節(jié)疼痛和活動不便為主要癥狀的常見病癥。本病的好發(fā)年齡在50 歲左右，女性發(fā)病率略高于男性，多見于體力勞動者。如得不到有效的治療，有可能嚴重影 響肩關(guān)節(jié)的功能活動。據(jù)臨床觀察，醫(yī)院常用藥合盛堂宗予以治療，本病早期肩關(guān)節(jié)呈陣發(fā) 性疼痛，常因天氣變化及勞累而誘發(fā)，以后逐漸發(fā)展為持續(xù)性疼痛，并逐漸加重，晝輕夜重， 肩關(guān)節(jié)向各個方向的主動和被動活動均受限。肩部受到牽拉時，可引起劇烈疼痛。
[0009] 骨質(zhì)增生癥又稱為增生性骨關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎(0A)、退變性關(guān)節(jié)病、老年性關(guān)節(jié) 炎、肥大性關(guān)節(jié)炎，是由于構(gòu)成關(guān)節(jié)的軟骨、椎間盤、韌帶等軟組織變性、退化，關(guān)節(jié)邊緣形 成骨刺，滑膜肥厚等變化，而出現(xiàn)骨破壞，引起繼發(fā)性的骨質(zhì)增生，導致關(guān)節(jié)變形，當受到異 常載荷時，引起關(guān)節(jié)疼痛，活動受限等癥狀的一種疾病。
[0010] 股骨頭壞死，又稱股骨頭缺血性壞死，為常見的骨關(guān)節(jié)病之一。大多因風濕病、血 液病、潛水病、燒傷等疾患引起，先破壞鄰近關(guān)節(jié)面組織的血液供應(yīng)，進而造成壞死。其主要 癥狀，從間斷性疼痛逐漸發(fā)展到持續(xù)性疼痛，再由疼痛引發(fā)肌肉痙攣、關(guān)節(jié)活動受到限制， 最后造成嚴重致殘而跛行。
[0011] 骨肉瘤是骨惡性腫瘤中最多見的一種，是從間質(zhì)細胞系發(fā)展而來，腫瘤迅速生長 是由于腫瘤經(jīng)軟骨階段直接或間接形成腫瘤骨樣組織和骨組織。腫瘤部位發(fā)生不同程度的 疼痛是骨肉瘤非常常見和明顯的癥狀，由膨脹的腫瘤組織破壞骨皮質(zhì)，刺激骨膜神經(jīng)末梢 引起。疼痛可由早期的間歇性發(fā)展為數(shù)周后的持續(xù)性，疼痛的程度可有所增強。下肢疼痛可 出現(xiàn)避痛性跛行。
[0012] 諸如此類骨病，雖然其發(fā)病的原因不同、癥狀不同、預后不同，但是一直困擾著幾 類患者療效及主觀感受的癥狀是------疼痛。如何更好的緩解疼痛，減少因服用止痛片甚 至注射杜冷丁等止痛藥，影響著醫(yī)患雙方。
[0013] 近年來，中醫(yī)藥對于骨病疼痛的治療作用逐漸被人們所關(guān)注，中醫(yī)認為骨病導致 的疼痛多"瘀、熱、毒，虛"，因此提出了相應(yīng)的治則治法，不論是中藥的內(nèi)服、外用，還是針 灸、埋線都起到了很好的治療作用，迅速緩解疼痛，減少疼痛復發(fā)，配合西藥對于原發(fā)病的 治療，治愈疾病，使患者的生活質(zhì)量得到提高，進而能夠減少了精神類疾病的發(fā)生率，因此， 本發(fā)明中藥制劑就是在這個基礎(chǔ)上提出，經(jīng)過大量的臨床用藥觀察，實驗室研究以及相關(guān) 安全性檢測后，證實本發(fā)明中藥制劑的組方配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位 注射液的劑型進行臨床推廣，給各種因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液止 疼劑，其配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位注射液的劑型進行臨床推廣，給各種 因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。
[0015] 本發(fā)明提供一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液止疼劑，其原料藥包括防 己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、 生甘草、冰片、莪術(shù)、薏苡仁、生白術(shù)和肉蓯蓉。
[0016] 其中，所述透骨草:防己：延胡索三者的用量質(zhì)量比為3:1:3。
[0017]其中，所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸11重量份~13重量份、五靈脂14重量份~16重量份、沒藥14 重量份~16重量份、海參14重量份~16重量份、土茯苳29重量份~31重量份、天竺黃9重量 份~11重量份、松節(jié)9重量份~11重量份、威靈仙19重量份~21重量份、當歸29重量份~31 重量份、白茍29重量份~31重量份、生甘草19重量份~21重量份、冰片9重量份~11重量份、 莪術(shù)14重量份~16重量份、薏該仁29重量份~31重量份、生白術(shù)39重量份~41重量份、肉灰 蓉29重量份~31重量份。
[0018]其中，所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸12重量份、五靈脂15重量份、沒藥15重量份、海參15重量份、 土茯苳30重量份、天竺黃10重量份、松節(jié)10重量份、威靈仙20重量份、當歸30重量份、白茍30 重量份、生甘草20重量份、冰片10重量份、莪術(shù)15重量份、意該仁30重量份、生白術(shù)40重量 份、肉蓯蓉30重量份。
[0019 ]本發(fā)明還提供上述注射液的制備方法，其包括：
[0020] 第一步，將各原料藥組分分別稱取，洗凈，按所述重量份混合在一起，加入相對于 獲得的混合物質(zhì)量的6~8倍的醇濃度為80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一 過濾液;將濾渣再次用相對于獲得的混合物質(zhì)量的4倍的醇濃度80 %的乙醇溶解，加熱回流 3小時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾液，減壓回收乙醇并濃縮至 藥液濃度為〇.8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積是濃縮藥液體積的5倍，先用 7倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的醇濃度為90%乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；
[0021] 第二步，向第一步所得粉末中加入注射用水，每1000ml注射用水中對應(yīng)的生藥為 300g，微熱促進粉末溶解完全，靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調(diào) 節(jié)劑檸檬酸調(diào)節(jié)pH為6.2~6.8，所得溶液滅菌，分裝，既得。
[0022]有益的技術(shù)效果
[0023] 本發(fā)明提供的止疼劑配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位注射液的劑型 進行臨床推廣，給各種因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。
【具體實施方式】
[0024] 中醫(yī)藥對于骨病疼痛的治療作用逐漸被人們所關(guān)注，中醫(yī)認為骨病導致的疼痛多 "瘀、熱、毒，虛"，因此提出了相應(yīng)的治則治法，不論是中藥的內(nèi)服、外用，還是針灸、埋線都 起到了很好的治療作用，迅速緩解疼痛，減少疼痛復發(fā)，配合西藥對于原發(fā)病的治療，治愈 疾病，使患者的生活質(zhì)量得到提高，進而能夠減少了精神類疾病的發(fā)生率，因此，本發(fā)明中 藥制劑就是在這個基礎(chǔ)上，經(jīng)過臨床驗證后得出的有效方劑。
[0025] 本發(fā)明提供一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液止疼劑，其原料藥包括防 己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、 生甘草、冰片、莪術(shù)、薏苡仁、生白術(shù)和肉蓯蓉。
[0026] 中藥止痛藥多具辛行、辛散之性，活血每兼行氣，有良好的止痛作用，以"清熱、解 毒、散瘀、補虛"為治法的方劑。本發(fā)明中藥穴位注射液以透骨草、防己、延胡索三藥為君藥 組，其中君藥透骨草，民間用全草入藥，治感冒、跌打損傷，外用治毒瘡、濕疹、疥瘡。藥理學 研究，該藥有效成分與水楊酸類藥物作用相似，具有很好的鎮(zhèn)痛、抗炎、殺菌、斂創(chuàng)的功效， 對于骨性疼痛有很好針對治療效果，防己祛風止痛，利水消腫，對于各類痹癥具有很好的祛 風除濕、清熱止痛作用，對于風濕類疾病、股性關(guān)節(jié)病等有很好的治療作用，延胡索以塊莖 入藥，含20多種生物堿，用于行氣止痛、活血散瘀、跌打損傷等，對于各類瘀血導致的疼痛具 有很好的緩解作用，同時具有很好的抗炎、消腫功效，通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，三藥比例以透骨 草:防己：延胡索比例為3 :1:3為最佳，若改變各藥的使用比例，則達不到臨床預期最佳效 果，例如，若減少透骨草的使用劑量，該方清熱解毒功效降低，抗炎作用下降較明顯，減少防 己用量，其祛風除濕作用不顯著，雖然在動物實驗中指標無法較好表征，但是在臨床實踐中 卻十分顯著，而減少延胡索的使用劑量，其止痛效果明顯降低，未能體現(xiàn)出更好的止痛效 果，因此，在最佳劑量的前提下，才能保證該方具有較好的療效。使用天竺黃清熱豁痰，涼心 定驚的功效，使用松節(jié)、威靈仙、土茯苓等藥配合防己，增強君藥祛風勝濕、清熱止痛功效， 增強其抗炎、消腫作用，其中松節(jié)祛風燥濕，對于風寒濕痹，歷節(jié)風痛，腳痹痿軟，跌打傷痛 具有很好的療效，威靈仙有祛風濕、通經(jīng)絡(luò)只功效，現(xiàn)代醫(yī)學實踐中發(fā)現(xiàn)，該藥對于骨刺、足 跟痛等骨性疼痛具有很好的療效，特別是頑痹更是效果顯著，土茯苓具有很好的解毒除濕、 通利關(guān)節(jié)的功效，對于各類肢體拘攣，筋骨疼痛具有很好的治療作用，使用五靈脂、吳茱萸、 沒藥、莪術(shù)等藥，配合君藥延胡索，促進其理氣活血、化瘀止痛功效，其中五靈脂理氣止痛功 效更為顯著，吳茱萸擅于散寒止痛，而莪術(shù)、沒藥二藥更偏于活血化瘀止痛，瘀血得祛，則新 血得生，迅速改善局部因血瘀導致的刺痛等，對于有外傷或閉合性骨折的情況，其促進局部 機體組織修復功能也得到了臨床驗證，諸藥合用為臣藥；因為本病的病因多虛，因此，本發(fā) 明中藥制劑加入了益氣養(yǎng)血、補脾益腎之藥，如當歸、白芍、薏苡仁、生白術(shù)、肉蓯蓉、海參 等，薏苡仁擅于健脾利濕，生白術(shù)擅于健脾助運，二藥合用，脾氣得健，氣血生化有源，肉蓯 蓉擅于溫補腎陽，海參擅于滋養(yǎng)肺腎之陰，而當歸、白芍二藥為養(yǎng)血活血之重要藥對，因此， 諸藥合用，氣血同補，陰陽同調(diào)，具有較好的補虛功效;加入生甘草清熱解毒、調(diào)和營衛(wèi)，同 時又可以調(diào)和諸藥，為使藥。
[0027]所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份最優(yōu)選分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸11重量份~13重量份、五靈脂14重量份~16重量份、沒藥14 重量份~16重量份、海參14重量份~16重量份、土茯苳29重量份~31重量份、天竺黃9重量 份~11重量份、松節(jié)9重量份~11重量份、威靈仙19重量份~21重量份、當歸29重量份~31 重量份、白茍29重量份~31重量份、生甘草19重量份~21重量份、冰片9重量份~11重量份、 莪術(shù)14重量份~16重量份、薏該仁29重量份~31重量份、生白術(shù)39重量份~41重量份、肉灰 蓉29重量份~31重量份。
[0028]所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份最優(yōu)選分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸12重量份、五靈脂15重量份、沒藥15重量份、海參15重量份、 土茯苳30重量份、天竺黃10重量份、松節(jié)10重量份、威靈仙20重量份、當歸30重量份、白茍30 重量份、生甘草20重量份、冰片10重量份、莪術(shù)15重量份、意該仁30重量份、生白術(shù)40重量 份、肉蓯蓉30重量份。
[0029 ]本發(fā)明還提供上述注射液的制備方法，其包括：
[0030] 第一步，將各原料藥組分分別稱取，洗凈，按所述重量份混合在一起，加入相對于 獲得的混合物質(zhì)量的6~8倍的醇濃度為80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一 過濾液;將濾渣再次用相對于獲得的混合物質(zhì)量的4倍的醇濃度80 %的乙醇溶解，加熱回流 3小時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾液，減壓回收乙醇并濃縮至 藥液濃度為〇.8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積是濃縮藥液體積的5倍，先用 7倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的醇濃度為90%乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；
[0031] 第二步，向第一步所得粉末中加入注射用水，每1000ml注射用水中對應(yīng)的生藥為 300g，微熱促進粉末溶解完全，靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調(diào) 節(jié)劑檸檬酸調(diào)節(jié)pH為6.2~6.8，所得溶液滅菌，分裝，既得。
[0032]防己：味苦、辛，性寒，入膀胱、腎經(jīng)，具有利水消腫，祛風止痛的功能，用于水濕內(nèi) 停所致水腫，小便不利，風濕痹痛等證。 辛，性溫，入肺、肝二經(jīng)，具有祛風勝濕、活血止痛的功效，用于風濕關(guān)節(jié)痛；外用治瘡瘍腫 毒。
[0034] 延胡索：味苦、辛，性溫，歸肝、心、胃經(jīng)，具有善行走散，可升可降，具有活血散瘀， 行氣止痛的功效，主治胸痹心痛，脅肋、脘腹諸痛，頭痛、腰痛、疝氣痛、筋骨痛、痛經(jīng)、經(jīng)閉， 產(chǎn)后瘀腹痛，跌打損傷等證。
[0035] 吳茱萸:性熱，味辛、苦，具有散寒止痛，降逆止嘔，助陽止瀉的功效，用于用于厥陰 頭痛，寒疝腹痛，寒濕腳氣，經(jīng)行腹痛，脘腹脹痛，嘔吐吞酸，五更泄瀉，外治口瘡，高血壓等 證。
[0036] 五靈脂:味甘，性溫，入肝經(jīng)，具有活血散瘀的功效，用于心腹淤血作痛，痛經(jīng)，血瘀 經(jīng)閉，產(chǎn)后淤血腹痛等證。
[0037] 沒藥：味苦，辛，性平，入肝、脾、心、腎經(jīng)，有活血止痛、消腫生肌的功效，主治胸腹 瘀痛、痛經(jīng)、經(jīng)閉、癥瘕、跌打損傷、癰腫瘡瘍、腸癰、目赤腫痛等證。
[0038] 海參:味甘咸，補腎，益精髓，攝小便，壯陽療痿，其性溫補，足敵人參，故名海參。海 參具有提高記憶力、延緩性腺衰老，防止動脈硬化以及抗腫瘤等作用。
[0039] 土茯苓:味甘、淡，性平，肝經(jīng)；胃經(jīng);脾經(jīng)，具有解毒，除濕，利關(guān)節(jié)的功效，主治梅 毒，淋濁，筋骨攣痛，腳氣，疔療瘡，癰腫，瘰疬，梅毒及汞中毒所致的肢體拘攣，筋骨疼痛等 證。
[0040]天竺黃:味甘，性寒，具有清熱豁痰，涼心定驚的功效，主治熱病神昏譫妄，中風痰 迷不語，小兒驚風抽搐，癲癇。痰熱咳嗽等證。
[0041 ]松節(jié)：味苦，性溫，歸肝經(jīng)。功效為祛風燥濕，止痛。用于主風寒濕痹，歷節(jié)風痛;腳 痹痿軟;跌打傷痛等證。
[0042] 威靈仙：拉丁名clematidisradixetrhizoma，味辛、咸，性溫，有小毒，入膀胱經(jīng)，具 有祛風除濕，通絡(luò)止痛，消痰水，散癖積的功效，主治痛風頑痹、風濕痹痛，肢體麻木，腰膝冷 痛，筋脈拘攣，屈伸不利，腳氣，瘧疾，癥瘕積聚，破傷風，扁桃體炎，諸骨鯁咽等證。
[0043] 當歸：拉丁名AngelicaeSinensisRadix，味甘、辛，性溫，入肝、心、脾經(jīng)，具有補血 活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便的功效，主治心血不足之頭暈?zāi)垦＃氲》α?，心悸氣短，血?？?虛，沖任虛寒或淤血阻滯之月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)痛，產(chǎn)或腹痛，及其他血瘀作痛及陰虛血少腸燥之 便秘等證。
[0044]白茍:拉丁名PaeoniaeRadixAlba，味苦、酸，性涼，入肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血柔肝，緩中 止痛，斂陰收汗的功效，主治胸腹脅肋疼痛，瀉痢腹痛，自汗盜汗，陰虛發(fā)熱，月經(jīng)不調(diào)，崩 漏，帶下等證。
[0045]生甘草:味甘，性平，入十二經(jīng)，有清熱解毒，調(diào)和藥性，祛痰止咳的作用，并能健脾 和中，緩急止痛，主要用于脾胃虛弱之腹脹納呆，乏力;能緩解腹中拘攣性疼痛，緩和某些藥 物的烈性和毒性，減輕藥物對機體的毒副作用或?qū)ξ改c道的刺激，通過加入甘草能起到補 氣中和，調(diào)和各組分的作用。
[0046] 冰片：拉丁名BorneolumSyntheticum，味辛、苦，性涼，入心、肺經(jīng)，具有通諸窮，散 郁火，去翳明目，消腫止痛的功效，主治中風口噤，熱病神昏，驚癇痰迷，氣閉耳聾，喉痹，口 瘡，中耳炎，癰腫，痔瘡，目亦翳膜，蟯蟲病等證。
[0047]莪術(shù):味辛、苦，性溫，入肝、脾經(jīng)，具有破血行氣，消積止痛的功效，用于氣滯血瘀 所致的癥瘕痞塊，胸腹瘀痛，閉經(jīng)，痛經(jīng)，脘腹脹痛，跌打損傷，血瘀腫痛等證。
[0048] 薏苡仁:拉丁名Co i c i sSemen，味甘、淡，性微寒，入肺、脾、大腸經(jīng)，具有健脾止瀉， 利水除痹，排瘡膿的功效，主治濕困肺胃之泄瀉;濕邪侵漬肌膚之全身水腫，小便不利;濕熱 阻于氣血之痹通以及毒熱蘊結(jié)于肺腸之肺癰、腸癰等證。
[0049] 生白術(shù)：拉丁名 atracty lodismacrocephalaerhizoma，味苦、甘，性溫，入脾、胃經(jīng)， 具有健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎的作用，用于脾胃虛弱，食少脹滿，倦怠乏力，泄瀉，水 濕停留、痰飲、水腫，表虛自汗等證。
[0050] 肉蓯蓉：為列當科肉蓯蓉屬植物肉蓯蓉和管花肉蓯蓉的肉質(zhì)莖，拉丁名 herbacistanches，味甘、咸，性溫，入腎，大腸經(jīng)，有補腎陽、益精血，潤腸通便的作用，用于 腎陽虛衰，精血不足之陽痿早泄，不孕不育，腰膝酸痛，耳鳴耳聾，尿頻尿數(shù)，腎虛腸燥及產(chǎn) 后血虛、病后津液不足的便秘等證。
[0051] 以下采用實施例來詳細說明本發(fā)明的實施方式，借此對本發(fā)明如何應(yīng)用技術(shù)手段 來解決技術(shù)問題，并達成技術(shù)效果的實現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實施。
[0052]實施例1注射液1
[0053]將防己10g、透骨草30g、延胡索30g、吳茱萸12g、五靈脂15g、沒藥15g、海參15g、土 茯苓30g、天竺黃10g、松節(jié)10g、威靈仙20g、當歸30g、白芍30g、生甘草20g、冰片10g、莪術(shù) 15g、薏該仁30g、生白術(shù)40g、肉灰蓉30g分別稱取，洗凈，混合在一起，加入3kg的醇濃度為 80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一過濾液；將濾渣再次用1.6kg的醇濃度 80 %的乙醇溶解，加熱回流3小時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾 液，減壓回收乙醇并濃縮至藥液濃度為〇.8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積 是濃縮藥液體積的5倍，先用7倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積 的醇濃度為90%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末，向所 得粉末中加入注射用水，每l〇〇〇ml注射用水中對應(yīng)的生藥為300g，微熱促進粉末溶解完全， 靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調(diào)節(jié)劑檸檬酸調(diào)節(jié)pH為6.5，所得 溶液滅菌，分裝，既得。
[0054] 毒理學研究
[0055] 選用健康KM小鼠60只，SPF級，雌雄各半，體重20±2g。
[0056]本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，處理成含生藥0.611g/ml、1.7795g/ml的 藥液，其中選用高濃度注射液進行急毒性實驗、采用低濃度注射液進行長期毒性實驗。 [0057]表1小鼠的給藥劑量及天數(shù)
[0058]
L〇〇59J 各批小鼠隨機分成空白組、給藥組，雌性各半，根據(jù)表1所示，給藥組分別給予稀釋 后的不同劑量的本發(fā)明注射液肌肉注射注射(模擬人體穴位注射），〇 . 2ml/20g體重，2次/ 天;空白組給予生理鹽水肌肉注射注射，0.2ml/20g體重，2次/天。其中急毒性實驗小鼠給藥 7d，長期毒性試驗小鼠給藥7+21d，共28d，自由飲食、飲水。
[0060]給藥后，每天觀察小鼠的一般狀況及死亡情況，觀察指標:毛發(fā)是否整潔、有光澤； 口腔有無分泌物;上眼瞼是否下垂，眼球有無震顫和突出；有無結(jié)膜充血與流淚；活動是否 自如，對刺激反應(yīng)是否敏捷;有無共濟失調(diào);呼吸是否正常;有無腹灣、腹脹、便秘，糞便顏色 有無改變;有無拒食、消瘦等情況;并每天記錄小鼠的體重變化和進食量。分別與實驗觀察 結(jié)束后1天處死小鼠，解剖觀察其心、肝、脾、腎、胸腺、大腦是否有病理變化并稱取各臟器的 重量。
[0061] 所有實驗數(shù)據(jù)均以均數(shù)士標準差p(±S；)表示，使用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計，采 用t檢驗，P<0.05或P<0.01為有統(tǒng)計學意義。
[0062] 結(jié)果
[0063] 給藥后小鼠的一般情況:給藥期間，無一死亡，上述指標均無異常出現(xiàn)，小鼠精神 狀況良好。
[0064]藥物對小鼠體重增長的影響：各濃度給藥組的體重增長與空白組相比。體重均顯 著增加(Ρ<〇·〇1)。
[0065] 藥物對小鼠臟器指數(shù)的影響
[0066] 各組小鼠的主要臟器(心、肝、脾、腎、胸腺、大腦）肉眼觀察顏色鮮紅，表面光滑，未 發(fā)現(xiàn)腫脹、游血、發(fā)白的異常改變。各批小鼠給藥組與空白組比較，心指數(shù)、肝指數(shù)、脾指數(shù)、 腎指數(shù)、胸腺指數(shù)和腦指數(shù)均無顯著性差異(Ρ>〇.05)。
[0067] 討論
[0068] 本實驗結(jié)果表明，小鼠給藥后未出現(xiàn)中毒癥狀和死亡發(fā)生，無法測出LD5Q，說明小 鼠對本品的最大耐受量至少為最高累積日劑量35.59g/kg，相當于成人日劑量的152倍。各 組小鼠日進食量接近，但給藥組的小鼠體重增長較快，與空白組比較有統(tǒng)計學意義，提示該 處方可能還有促進生長的作用。臟器指數(shù)是反映藥物對臟器影響，尤其是毒性的重要指標。 臟器指數(shù)增加表示臟器有充血、水腫、增生、肥大等變化，臟器指數(shù)下降表示臟器萎縮、退行 性變化等，而肝、腎是中藥毒性作用的最主要臟器。急毒性及長期毒性實驗中，給與小鼠不 同濃度的藥物后，各主要臟器經(jīng)肉眼觀察無異常病變，各組小鼠心指數(shù)、肝指數(shù)、脾指數(shù)、腎 指數(shù)、胸腺指數(shù)、腦指數(shù)接近，經(jīng)t檢驗均無顯著性差異，提示該本發(fā)明注射液無明顯的鞭臟 器毒害作用，安全范圍較大。
[0069]臨床觀察
[0070] 對于諸多骨病導致的疼痛，我們選取其中較為嚴重的癌癥骨轉(zhuǎn)移患者做臨床觀察 研究，若能證實對于癌性疼痛都能有較好的療效，那么對于其他因素導致的骨性疼痛應(yīng)亦 有較好的療效。
[0071] 臨床資料
[0072] 2015年12月~2016年3月，我們共收治以骨痛為臨床癥狀的癌性骨轉(zhuǎn)移患者98例， 所有病例均由病理、影像和骨掃描證實。男47例，女51例;年齡39-63歲，平均55.1歲；原發(fā)病 肺癌29例，乳腺癌22例，直腸癌15例，前列腺癌9例，胃癌8例，子宮內(nèi)膜癌8例，肝癌8例。隨機 分為治療組55例，單純放療組53例，兩組臨床資料比較無顯著性差異。
[0073]治療方法 [0074]中醫(yī)療法治療組
[0075]在常規(guī)放射治療癌癥基礎(chǔ)上，采用本發(fā)明實施例1制備的中藥制劑穴位注射液1， 以骨癌轉(zhuǎn)移部位局部取穴以及取腎俞穴，常規(guī)消毒后，每穴位注射〇.5ml，每日1次。
[0076]單純放療組
[0077]兩組均用直線加速器X線體外照射，每周3次，每次350cGy(腫瘤組織量），共照射4 周，照射總量42Gy/12次。
[0078]觀察指標
[0079]①疼痛分級(按患者主訴），
[0080] I級:無痛；
[0081] II級:輕度，雖有痛感，但可以忍受，睡眠不受干擾，能正常生活；
[0082] III級：中度，疼痛明顯，不能忍受，要求止痛，睡眠受干擾；IV級：重度，劇烈疼痛， 可伴有自主神經(jīng)功能表現(xiàn)或被動體位，睡眠嚴重受干擾;V級:極度，患者所能陳述的最嚴重 疼痛。
[0083]②中藥止痛膏及放療的不良反應(yīng)。
[0084]療效評定標準
[0085]完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，輕度緩解(MR)，無效(NR)。
[0086]統(tǒng)計方法采用
[0087]采用SPSS15.0統(tǒng)計學軟件，對數(shù)據(jù)進行X2檢驗，以P<0.05為有統(tǒng)計學差異。
[0088] 結(jié)果
[0089] 治療1周后兩組療效比較
[0090] 表2治療1周后兩組療效比較
[0091]
[0093] 兩組療效經(jīng)統(tǒng)計學處理，*P<0.05
[0094]表2可以看出，使用本發(fā)明提供的穴位注射液整體疼痛效果明顯減輕。
[0095] 治療4周后兩組療效比較
[0096] 表3治療4周后兩組療效比較
[0097]
[0098] 兩組療效經(jīng)統(tǒng)計學處理，，<0.05
[0099] 表3可以看出，使用本發(fā)明提供的穴位注射液整體疼痛效果明顯減輕。
[0100] 不良反應(yīng)
[0101] 兩組患者均有人出現(xiàn)放射性皮膚反應(yīng)，經(jīng)皮科會診后，未經(jīng)特殊處理，自然痊愈。 治療組無中藥過敏反應(yīng)。
[0102] 結(jié)論
[0103] 綜上所述，本發(fā)明中藥制劑對于癌癥骨轉(zhuǎn)移導致的癌性疼痛具有很好的止痛作 用。
[0104] 比較例1穴位注射液2
[0105] 采用與實施例1相同的制備方法，藥材用量除透骨草外完全相同，透骨草的使用量 為 logo
[0106] 比較例2穴位注射液3
[0107] 采用與實施例1相同的制備方法，藥材用量除延胡索外完全相同，延胡索的使用量 為 logo
[0108] 實驗研究 [0109] 材料與方法
[0110] 材料
[0111] 實驗動物
[0112] KM小鼠、SD大鼠、日本大耳白兔，雌雄兼用。
[0113] 儀器及試劑
[0114] 酚紅系上海三愛思試劑有限公司出品；松節(jié)油系上海香料廠生產(chǎn)；氨水系上海化 工二廠生產(chǎn)；二甲苯(含量>99.0%)系中國醫(yī)藥(集團）公司上?；瘜W試劑公司出品；注射 用氨芐西林鈉系上海四藥有限公司出品。
[0115] 喉頭噴霧器系上海市嘉定區(qū)醫(yī)療設(shè)備廠生產(chǎn);額鏡系上海醫(yī)用聽診器廠生產(chǎn);721 分光光度計系上海第三分析儀器廠生產(chǎn)；電子天平系上海天平儀器廠生產(chǎn)；離心機系上海 手術(shù)器械廠生產(chǎn);奧林帕斯光學顯微鏡由日本生產(chǎn)。
[0116] 藥物
[0117] 本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，比較例1制備的中藥穴位注射液2,比較 例2制備的中藥注射液3，均處理成生藥濃度為1 g/ml溶液。
[0118] 乙酰水楊酸，上海九福藥業(yè)有限公司出品，臨用時用蒸餾水配制成0.95%濃度供 實驗用。
[0119]實驗方法 [0120]抗炎作用觀察
[0121] KM小鼠耳廓腫脹抑制實驗
[0122] 選擇體重25 ± 3g小鼠，雌雄兼用，隨機分為4組，每組20只。對照組注射生理鹽水， 發(fā)明組注射本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，比較1組注射比較例1制備的中藥穴位 注射液2，比較2組注射比較例2制備的中藥穴位注射液3，均注射0. lml/10g體重，連續(xù)3天。 第4天給藥后lh，于小鼠右耳廓正反面滴二甲苯2滴，30min后頸椎脫位處死小鼠，沿耳廓基 線剪下兩耳，在同一部位用打孔器打下耳片(直徑9mm)稱重。以兩耳片重量之差代表炎性腫 脹程度，進行組間t檢驗，并按以下公式求出各組的腫脹抑制率。
[0123] 腫脹抑制率（％ )=對照組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度/對照組平均腫脹度X 100%
[0124] 大鼠肉芽腫抑制實驗
[0125] 選擇體重300 ± 20gSD大鼠，隨機分5組，分別為生理鹽水(NS)對照組、發(fā)明組、比較 1組、比較2組和阿斯匹林(AS)組。在乙醚淺麻醉無菌條件下作腹部切口，在兩側(cè)腹股溝皮下 各埋入30± lmg的無菌棉球1個，用前每個棉球加氨節(jié)西林lmg/0. lml，50°C烘箱干。除阿司 匹林組為灌胃給藥外（5mg/kg體重），其余各組術(shù)前l(fā)h及術(shù)后me(肌肉注射）給藥，均注射 O.lml/lOg體重，連續(xù)7天。末次給藥lh后大鼠斷頸處死，剝離取出棉球肉芽組織，放入60°C 烘箱干燥4h。取出后稱重，減去原棉球重量即為肉芽腫干重。計算并比較各組平均肉芽腫 重/100g體重。
[0126] 對關(guān)節(jié)疼痛的抑制作用
[0127] 選擇體重300 ± 20gSD大鼠，隨機分6組，分別為生理鹽水(NS)對照組、模型對照組、 發(fā)明組、比較1組、比較2組和阿斯匹林(AS)組。在乙醚淺麻醉條件下，將大鼠左下肢固定在 自制操作臺上，垂直墜落30g砝碼，高度40cm，對大鼠左下肢造成閉合性骨折，然后左下肢肌 肉注射本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，比較1組注射比較例1制備的中藥穴位注射 液2，比較2組注射比較例2制備的中藥穴位注射液3，均注射0. lml/10g體重，阿司匹林組為 灌胃給藥(5mg/kg體重），觀察大鼠因疼痛導致的扭體次數(shù)。
[0128] 結(jié)果
[0129] 本發(fā)明中藥制劑的抗炎作用
[0130]本發(fā)明中藥制劑對小鼠耳廓腫脹的影響，見表4。
[0131]表4本發(fā)明中藥制劑對小鼠耳廓腫脹的影響(；X±S；) 「01321
[0133] 與發(fā)明組比較，*P<0.05,與對照組比較，λΡ<0.05
[0134] 在用二甲苯制作的小鼠耳廓腫脹模型上觀察到，本發(fā)明中藥制劑明顯抑制小鼠耳 廓的腫脹，其腫脹抑制率達54.07%。結(jié)果表明，本發(fā)明中藥制劑能明顯對抗二甲苯所致小 鼠耳廓炎性水腫，當加入透骨草量過少時，消炎效果明顯減弱。
[0135] 本發(fā)明中藥制劑對大鼠棉球肉芽腫的影響，見表5
[0136] 表5本發(fā)明中藥制劑對大鼠棉球肉芽腫的影響
[0137]
[0139] 與發(fā)明組比較，*P<0.05,與阿司匹林組比較，ΔΡ<0.05
[0140] 在大鼠棉球肉芽腫模型上觀察到，本發(fā)明中藥制劑明顯抑制肉芽腫生長，肉芽腫 抑制率超過阿斯匹林組。
[0141 ]對關(guān)節(jié)疼痛模型大鼠疼痛扭體反應(yīng)的影響
[0142] 表6對關(guān)節(jié)疼痛模型大鼠疼痛扭體反應(yīng)的影響6c±s，η=1〇)
[0143]
[0144] 與空白組比較，#P<0.05,與模型組比較ZP<0.01，與發(fā)明組比較，λΡ<0.05
[0145] 在大鼠關(guān)節(jié)疼痛模型上，采用本發(fā)明中藥制劑明顯具有很好的止痛效果，而如果 延胡索的使用量過少則會減弱止疼效果。
[0146] 結(jié)論
[0147] 通過本發(fā)明中藥穴位注射液的實驗研究，其具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫功效，并 通過了安全性評估，具有很好的臨床推廣價值。
[0148] 所有上述的首要實施這一知識產(chǎn)權(quán)，并沒有設(shè)定限制其他形式的實施這種新產(chǎn)品 和/或新方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將利用這一重要信息，上述內(nèi)容修改，以實現(xiàn)類似的執(zhí)行情 況。但是，所有修改或改造基于本發(fā)明新產(chǎn)品屬于保留的權(quán)利。
[0149] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任 何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等 效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所 作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種止疼劑，其特征在于：原料藥包括防己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、 海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、生甘草、冰片、莪術(shù)、薏該仁、生白術(shù)和肉蓯 蓉。2. 如權(quán)利要求1所述的止疼劑，其特征在于:所述透骨草：防己：延胡索三者的用量質(zhì)量 比為3:1:3。3. 如權(quán)利要求1或2所述的止疼劑，其特征在于:各原料藥的重量份分別為防己10重量 份、透骨草30重量份、延胡索30重量份、吳茱萸11重量份~13重量份、五靈脂14重量份~16 重量份、沒藥14重量份~16重量份、海參14重量份~16重量份、土茯苳29重量份~31重量 份、天竺黃9重量份~11重量份、松節(jié)9重量份~11重量份、威靈仙19重量份~21重量份、當 歸29重量份~31重量份、白茍29重量份~31重量份、生甘草19重量份~21重量份、冰片9重 量份~11重量份、莪術(shù)14重量份~16重量份、薏該仁29重量份~31重量份、生白術(shù)39重量份 ~41重量份、肉灰蓉29重量份~31重量份。4. 如權(quán)利要求1至3所述的止疼劑，其特征在于:各原料藥的重量份分別為防己10重量 份、透骨草30重量份、延胡索30重量份、吳茱萸12重量份、五靈脂15重量份、沒藥15重量份、 海參15重量份、土茯苳30重量份、天竺黃10重量份、松節(jié)10重量份、威靈仙20重量份、當歸30 重量份、白茍30重量份、生甘草20重量份、冰片10重量份、莪術(shù)15重量份、意該仁30重量份、 生白術(shù)40重量份、肉灰蓉30重量份。5. 如權(quán)利要求1至4所述止疼劑的制備方法，其特征在于，包括： 第一步，將各原料藥組分分別稱取，洗凈，按所述重量份混合在一起，加入相對于獲得 的混合物質(zhì)量的6~8倍的醇濃度為80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一過濾 液;將濾渣再次用相對于獲得的混合物質(zhì)量的4倍的醇濃度80%的乙醇溶解，加熱回流3小 時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾液，減壓回收乙醇并濃縮至藥 液濃度為〇. 8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積是濃縮藥液體積的5倍，先用7 倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的醇濃度為90%乙醇洗脫，收 集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末； 第二步，向第一步所得粉末中加入注射用水，每l〇〇〇ml注射用水中對應(yīng)的生藥為300g， 微熱促進粉末溶解完全，靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調(diào)節(jié)劑檸 檬酸調(diào)節(jié)pH為6.2~6.8，所得溶液滅菌，分裝，既得。
【文檔編號】A61P29/00GK106039232SQ201610602412
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月25日 公開號201610602412.1, CN 106039232 A, CN 106039232A, CN 201610602412, CN-A-106039232, CN106039232 A, CN106039232A, CN201610602412, CN201610602412.1
【發(fā)明人】孫文朋
【申請人】孫文朋