專利名稱：一種含20種氨基酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種含20種氨基酸的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方氨基酸注射液(20AA)是由20種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床作為氨基酸補(bǔ)充劑，預(yù)防和治療肝性腦??；肝病或肝性腦病急性期的靜脈營(yíng)養(yǎng)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH08632006復(fù)方氨基酸注射液(20AA)規(guī)定，每升 20AA注射液中含依地酸二鈉O. 050g。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的NDA號(hào)為19018、商品名為TrophAmine的復(fù)合氨基酸注射液 (19AA)2004年3月24日新修改的說明書(label)中標(biāo)明了每100毫升含焦亞硫酸鈉小于 O. 050g.美國(guó)FDA批準(zhǔn)的NDA號(hào)為18676、商品名為IfepatAmine的復(fù)合氨基酸注射液 (15AA)，其2004年4月29日修改的說明書(label)中標(biāo)明了每100毫升含亞硫酸氫鈉小于 O. IOg.由于氨基酸溶液極易氧化，甚至在微量氧的作用下即可啟動(dòng)氧化反應(yīng)，并進(jìn)而自發(fā)的進(jìn)行，所以在復(fù)方氨基酸注射液的制備中都需要加入抗氧劑，可以說抗氧劑是制備該類制劑的關(guān)鍵成分之一.傳統(tǒng)使用的抗氧劑是亞硫酸鹽類物質(zhì)；80年代后的研究表明亞硫酸鹽類在人體中具有較大的副作用，如對(duì)硫胺、VB1、葉酸、色氨酸的降解，對(duì)DNA及核苷酸的不可逆反應(yīng)， 因此世界各國(guó)紛紛限制其在藥品和食品中的應(yīng)用。在氨基酸溶液的氧化反應(yīng)中，金屬離子的存在，對(duì)氨基酸的氧化反應(yīng)起到催化作用，因此加入依地酸二鈉的目的是用于螯合制劑中的金屬離子，抑制金屬離子催化作用；但是依地酸二鈉對(duì)金屬離子螯合作用是不可逆的，同時(shí)它也可以螯合人體血液中含有的金屬離子如鈣、鎂等金屬離子，這就有可能給人體帶來潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。人體血液中含有金屬離子，而且是血液細(xì)胞和體細(xì)胞中多種酶的活性中心，失去這些金屬離子，血液細(xì)胞及體細(xì)胞中參與生理活動(dòng)的多種酶就失去活性，特別是人體中的微量金屬離子，在人體中起到重要的生理作用，如果被依地酸二鈉螯合，將會(huì)給人體生命活動(dòng)帶來極大損害，有可能危及生命。2008年I月16日，美國(guó)FDA發(fā)布關(guān)于依地酸二鈉的重要安全信息，警示患者和醫(yī)生誤用依地酸二鈉致死的可能性。(宣蕓.誤用依地酸二鈉可能致死.藥物不良反應(yīng)雜志· 2008，10(1) 72)張守潘等報(bào)道依地酸二鈉可引起血小板聚集，出現(xiàn)假性血小板減少，PTCP的臨床發(fā)生率約為O. 09% O. 21%，住院患者的發(fā)生率高于門診、急診患者的發(fā)生率。其主要原因是由于依地酸二鈉作為抗凝劑誘導(dǎo)抗凝血中血小板自身抗體直接作用于血小板膜糖蛋白Ilb/IIIa上，同時(shí)，這種與血小板結(jié)合的自身抗體Fe端可與單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞膜上Fe受體結(jié)合，出現(xiàn)血小板互相聚集、堆積和發(fā)生衛(wèi)星現(xiàn)象。到目前為止，未檢索到有關(guān)含20種氨基酸的藥物組合物公布的中國(guó)專利申請(qǐng)。因此探索生產(chǎn)不含亞硫酸鹽類和依地酸二鈉的20種氨基酸的藥物組合物值得研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研制一種含20種氨基酸的藥物組合物，該組合物不含依地酸二鈉和亞硫酸鹽類。本發(fā)明的另一目的在于提供制備一種含20種氨基酸的藥物組合物的制備方法， 該組合物不含依地酸二鈉和亞硫酸鹽類。由于這種含20種氨基酸的藥物組合物，即復(fù)方氨基酸注射液(20AA)內(nèi)，依地酸二鈉和亞硫酸鹽類的含量為0，因此能徹底消除依地酸二鈉和亞硫酸鹽類對(duì)人體的安全隱患， 使臨床使用更安全。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，一種含20種氨基酸的藥物組合物是由20種氨基酸和/ 或其鹽及輔料按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液(20AA)
異亮氨酸7.480—10.120g亮氨酸11.560—15.640g賴氨酸醋酸鹽9.010—12.190g甲硫氨酸1.020—1.380g苯丙氨酸1.360—1.840g蘇氨酸3.910—5.290g色氨酸1.275—1.725g纈氨酸9.010—12.190g精氨酸7.480—10.120g組氨酸3.995—5.405g丙氨酸7.055—9.545g甘氨酸5.355—7.245g門冬酰胺0.468—0.633g門冬氨酸2.125—2.875g谷氨酸4.845—6.555g鹽酸鳥氨酸1.411—I. 909g脯氨酸6.035—8.165g絲氨酸3.145^.255g
N-乙酰-L-酪氨酸 0.731—0.989g N—乙酰一L-半胱氨酸 O. 680—0. 920g 梓檬酸O. 10 — 2. OOg注射用水適量
pH值調(diào)節(jié)劑適量總量為1000ml； 所述組合物的pH值為5. 5-6. 5 ；
所述pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一種或二種， 濃度均為 O. lmol/L-lmol/L ；按照本發(fā)明的技術(shù)方案，一種含20種氨基酸的藥物組合物的處方重量份數(shù)比例
為
異亮氨酸8.80g亮氨酸13.60g賴氨酸醋酸鹽10.60g甲硫氨酸1.20g苯丙氨酸1.60g蘇氨酸4.60g色氨酸1.50g纈氨酸10.60g精氨酸8.80g組氨酸4.70g丙氨酸8.30g甘氨酸6.30g門冬酰胺0.55g門冬氨酸2.50g谷氨酸5.70g鹽酸鳥氨酸1.66g脯氨酸7.1 Og絲氨酸3.70gN-乙酰-L-酪氨酸0.86gN—乙酰_L-半胱氨酸檸檬酸0. 40—0. 80g注射用水適量pH值調(diào)節(jié)劑適量
總量為1000ml;所述組合物的pH值為5. 8-6. 2所述pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一種或二種， 濃度均為O. lmol/L ；按照本發(fā)明的技術(shù)方案，一種含20種氨基酸的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(I)按處方稱取各原、輔料；(2)取全量80%左右的注射用水，加熱到100°C，保溫通氮?dú)?0min以上，控制水溫 80-850C，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸溶解，備用；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，加入門冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、組氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、門冬酰氨、鹽酸鳥氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸和賴氨酸醋酸鹽，攪拌至溶解；(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，使藥液降溫至50°C左右，繼續(xù)加入色氨酸，攪拌溶解，調(diào)節(jié) pH5. 5至6. 5，加注射用水定容到規(guī)定量，均勻攪拌，按每IOOOml溶液加入活性炭O. 5g，保溫吸附15min,然后回濾15min以上；
6
(5)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將粗濾液經(jīng)O. 45um、0. 22um微孔濾芯連續(xù)精濾；(6)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞軋蓋，于115°C -121。。滅菌10-30min，燈檢，即得；(7)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml或 500ml封口，115°C _121°C滅菌10_30min，燈檢，再放入阻氧劑并套上外袋，密封后即得。在我們進(jìn)行一種含20種氨基酸的藥物組合物研究中發(fā)現(xiàn)，只要處于溶液狀態(tài)的氨基酸同極微量的氧氣一經(jīng)接觸，就能促發(fā)氨基酸的氧化分解反應(yīng)，此后該化學(xué)反應(yīng)就能自動(dòng)進(jìn)行下去，并不一定需要外界氧氣的不斷參與，金屬離子在這個(gè)過程中起到催化作用。 因此，盡管產(chǎn)品溶液密封在輸液瓶中，外界氧氣無(wú)法進(jìn)入，產(chǎn)品還是會(huì)不斷分解，直至變質(zhì)無(wú)法使用。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加抗氧化劑，實(shí)際上限于技術(shù)條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平，并不能完全解決氨基酸的氧化分解反應(yīng)問題。實(shí)踐中是加入亞硫酸鹽類抗氧劑，或加入依地酸二鈉螯合金屬離子，以阻止氨基酸的氧化分解反應(yīng)(如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH08632006)，但僅此并不能消除溶液中的微量氧，且依地酸二鈉具有毒性，因此給制劑的安全性留下了隱患。要解決氨基酸的氧化分解反應(yīng)需要從三方面入手一是盡可能降低溶液中的氨基酸同氧氣接觸，阻止環(huán)境氧進(jìn)入溶液，減少溶劑中溶入的氧；二是解決微量金屬離子的催化問題；三是要阻止溶液中殘存的微量氧的作用。這三個(gè)環(huán)節(jié)解決得好，就可以切斷氨基酸的氧化分解反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明技術(shù)方案的基本原理是通過加熱注射用水，驅(qū)除溶解于水中的微量氧； 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，能較好地抑制外界氧氣的再溶入；同時(shí)由于加入的檸檬酸與N-乙酰-L-半胱氨酸具有協(xié)同增效作用，不僅可抑制了溶液中微量金屬離子的催化作用，還能切斷了氨基酸溶液中殘存的極微量氧氣作用，從而較好地解決了氨基酸的被氧化問題，保護(hù)了本發(fā)明的一種含20種氨基酸藥物組合物制劑的穩(wěn)定。出乎意料之外的是我們發(fā)現(xiàn)加熱的檸檬酸溶液具有較好的殺菌作用，這在配制易被空氣中細(xì)菌污染的氨基酸制劑時(shí)創(chuàng)造了良好的條件.同時(shí)還發(fā)現(xiàn)檸檬酸溶液的殺菌效果與檸檬酸的濃度成正相關(guān)，與所加熱的溫度成正相關(guān).當(dāng)檸檬酸的濃度大于O. I %，溶液溫度大于80°c，保溫30分鐘時(shí)，殺滅芽孢桿菌孢子的殺滅對(duì)數(shù)大于2. 00 ;而當(dāng)溶液溫度大于90°C，保溫5分鐘時(shí)，該殺滅對(duì)數(shù)大于5. 00.本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于I.通過加熱的方法，解決了溶于水中的微量氧問題；2.通過全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)，解決了工藝過程中環(huán)境氧再溶入問題；3.通過新發(fā)現(xiàn)的檸檬酸與N-乙酰-L-半胱氨酸的組合抗氧化劑的抗氧化作用，很好地解決了氨基酸的被氧化問題，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)檸檬酸對(duì)N-乙酰-L-半胱氨酸的抗氧化作用有很好的協(xié)同增效作用；4.通過檸檬酸的熱溶液的殺菌作用，對(duì)保證所配制產(chǎn)品的質(zhì)量創(chuàng)造了良好條件。通過上述優(yōu)點(diǎn)的綜合作用，本發(fā)明生產(chǎn)出的產(chǎn)品完全不含對(duì)人體有毒副作用的亞硫酸鹽類和依地酸二鈉，徹底解決這類成分對(duì)人體的危害，使所得產(chǎn)品更安全也更穩(wěn)定。同時(shí)可以大大節(jié)省生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)備改造投入，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，成本低廉。
以下通過有關(guān)試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明一 .抗氧化劑組合檸檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸用量的試驗(yàn)按本發(fā)明的處方(但處方中的N-乙酰-L-半胱氨酸的量按以下表中的量加入) 和制備工藝，配制復(fù)方氨基酸注射液(20AA)不同的樣品，樣品中檸檬酸及N-乙酰-L-半胱氨酸的用量見表I :表I樣品中抗氧化劑檸檬酸用量
權(quán)利要求
1. 一種含20種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是由20種氨基酸和/或其鹽及輔料按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液異亮氨酸7.480—10.120g亮氨酸11.560—15.640g賴氨酸醋酸鹽9.010—12.190g甲硫氨酸1.020—1.380g苯丙氨酸1.360—1.840g蘇氨酸3.910—5.290g色氨酸1.275—1.725g纈氨酸9.010—12.190g精氨酸'7.480—10.120g組氨酸3.995—5.405g丙氨酸7.055—9.545g甘氨酸5.355—7.245g門冬酰胺0.468—0.633g門冬氨酸2.125—2.875g谷氨酸4.845—6.555g鹽酸鳥氨酸1.411—I. 909g脯氨酸6.035—8.165g絲氨酸3.145—4.255gN-乙酰-L-酪氨酸 0.731—0.989g N—乙酰_L-半胱氨酸 0_ 680—O. 920g 檸檬酸O. 10 — 2. OOg注射用水適量 pH值調(diào)節(jié)劑適量總量為1000ml；所述組合物的PH值為5. 5-6. 5 ；所述PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一種或二種，濃度均為 O. lmol/L-lmol/Lo
2.根據(jù)權(quán)利要求I的一種含20種氨基酸的藥物組合物，其處方的重量份數(shù)比例為 異亮氨酸8.80g亮氨酸13.60g賴氨酸醋酸鹽 10.60g甲硫氨酸1.20g苯丙氨酸1.60g蘇氨酸4.60g色氨酸1.50g纈氨酸10.60g精氨酸8.80g組氨酸4.70g丙氨酸8.30g甘氨酸6.30g門冬酰胺0.55g門冬氨酸2.50g谷氨酸5.70g鹽酸鳥氨酸I. 66g脯氨酸7.1 Og絲氨酸3-70gN-乙酰-L-賂氨酸0.86gN—乙酰一L-半胱氨酸梓檬酸0. 40 — 0. 80g注射用水適量pH值調(diào)節(jié)劑適量總量為IOOOml;所述組合物的PH值為5. 8-6. 2 ；所述PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一種或二種，濃度均為 O. lmol/Lo
3.根據(jù)權(quán)利要求I，2所述的一種含20種氨基酸的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)按處方稱取各原、輔料；(2)取全量80%左右的注射用水，加熱到100°C以上，保溫通氮?dú)?0min以上，控制水溫 80-850C，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸溶解，備用；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，加入門冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、組氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、門冬酰氨、鹽酸鳥氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸和賴氨酸醋酸鹽，攪拌至溶解；(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，使藥液降溫至50°C左右，繼續(xù)加入色氨酸，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH5.5 至6. 5，加注射用水定容到規(guī)定量，均勻攪拌，按每IOOOml溶液加入活性炭O. 5g，保溫吸附 15min,然后回濾15min以上；(5)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下,將粗濾液經(jīng)O.45um、0. 22um微孔濾芯連續(xù)精濾；(6)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞軋蓋，于 115。。-121。。滅菌 10-30min，燈檢，即得；(7)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml或500ml封口，115°C _121°C滅菌10-30min，燈檢，再放入阻氧劑并套上外袋，密封后即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含20種氨基酸的藥物組合物，該組合物的特征在于它是由20種氨基酸和/或其鹽及檸檬酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和適量的pH調(diào)節(jié)劑配制而成的不同濃度的注射液；該組合物不含亞硫酸鹽類抗氧化劑和依地酸二鈉，克服了亞硫酸鹽類物質(zhì)和依地酸二鈉對(duì)人體的危害，使所得產(chǎn)品在臨床使用上更安全。經(jīng)加速試驗(yàn)，檢測(cè)結(jié)果表明本發(fā)明一種含20種氨基酸的藥物組合物即復(fù)方氨基酸注射液(20AA)的穩(wěn)定性和安全性比同類產(chǎn)品更好。
文檔編號(hào)A61K31/401GK102600139SQ20121004667
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月28日
發(fā)明者鄭飛雄 申請(qǐng)人:鄭飛雄