專(zhuān)利名稱：特定氨基-噠嗪類(lèi)，與其組合物，及其使用方法
特定氨基-噠嗪類(lèi)，與其組合物，及其使用方法
本申請(qǐng)案主張2010年4月23日申請(qǐng)之美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案案號(hào)61/327，538及2010 年11月10日申請(qǐng)之案號(hào)61/412，302之權(quán)益，基于所有目的，其揭示內(nèi)容已以引用之方式完整并入本文中。
相較于所有其它細(xì)胞，骨骼與心臟肌肉細(xì)胞之細(xì)胞骨架具有獨(dú)特性。其系由幾近結(jié)晶排列之緊密堆棧細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)(稱為肌原纖維節(jié))組成。該肌原纖維節(jié)呈細(xì)纖維絲與粗纖維絲交指狀排列之精細(xì)結(jié)構(gòu)。粗纖維絲系由肌球蛋白組成，系一種負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)導(dǎo)ATP水解之化學(xué)能成為張力并指揮動(dòng)作之運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)。細(xì)纖維絲系由呈螺旋排列之肌動(dòng)蛋白單體組成。肌動(dòng)蛋白纖維絲上與四種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)結(jié)合，可在鈣離子之調(diào)控下收縮。在細(xì)胞內(nèi)之鈣流入量會(huì)引發(fā)肌肉收縮；粗與細(xì)纖維絲相互滑動(dòng)，驅(qū)使肌球蛋白運(yùn)動(dòng)域與細(xì)肌動(dòng)蛋白纖維絲重復(fù)交互作用。
在人類(lèi)細(xì)胞之13種不同肌球蛋白種類(lèi)中，肌球蛋白-1I型負(fù)責(zé)骨骼、心臟及平滑肌之收縮。此類(lèi)型肌球蛋白之氨基酸組成及整體結(jié)構(gòu)均與其它12種肌球蛋白顯著不同。肌球蛋白-1I形成均二聚體，使得兩個(gè)球形頭域共同藉由一條呈α -螺旋之長(zhǎng)螺旋尾連結(jié)，形成肌原纖維節(jié)之粗纖維絲之核心。該球形頭具有催化域，在此進(jìn)行肌動(dòng)蛋白之結(jié)合及肌球蛋白之ATPase酶功能。一旦與肌動(dòng)蛋白纖維絲結(jié)合，所釋出之磷酸酯(參考ADP-Pi形成 ADP)訊號(hào)會(huì)改變催化域之構(gòu)形，進(jìn)而改變自球形頭延伸出來(lái)之輕鏈接合桿臂域之取向；此動(dòng)作稱為力擊。這種隨著肌動(dòng)蛋白產(chǎn)生之肌球蛋白頭取向變化造成其中粗纖維絲部份會(huì)隨其所結(jié)合之細(xì)肌動(dòng)蛋白纖維絲運(yùn)動(dòng)。來(lái)自肌動(dòng)蛋白纖維絲(受Ca2+調(diào)節(jié))之球形頭解除結(jié)合，配合催化域與輕鏈回復(fù)其起始構(gòu)形/取向，即完成催化周期，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)及肌肉收縮。
原肌球蛋白(tropomyosin)及肌I丐蛋白(troponin)介導(dǎo)I丐對(duì)肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白之交互作用之影響。肌鈣蛋白復(fù)合物系由三種多肽鏈組成肌鈣蛋白C，其會(huì)結(jié)合鈣離子；肌鈣蛋白I，其會(huì)結(jié)合肌動(dòng)蛋白；及肌鈣蛋白T，其會(huì)結(jié)合原肌球蛋白。骨骼肌鈣蛋白 -原肌球蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)肌球蛋白一次延伸經(jīng)過(guò)數(shù)個(gè)肌動(dòng)蛋白單位之結(jié)合位置。
肌鈣蛋白，系上述三種多肽之復(fù)合物，為一種與脊椎動(dòng)物肌肉中肌動(dòng)蛋白纖維絲緊密相關(guān)之輔助蛋白質(zhì)。肌鈣蛋白復(fù)合物與肌肉型原肌球蛋白共同作用，介導(dǎo)肌球蛋白 ATPase依賴Ca2+之活性，藉以調(diào)節(jié)肌肉收縮。肌鈣蛋白多肽T、I及C系分別依據(jù)其原肌球蛋白結(jié)合性、抑制性及鈣結(jié)合性命名。肌鈣蛋白T會(huì)與原肌球蛋白結(jié)合，且成信其負(fù)責(zé)安置肌鈣蛋白復(fù)合物至肌肉細(xì)纖維絲上。肌鈣蛋白I會(huì)與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，由肌鈣蛋白I及T與原肌球蛋白所形成之復(fù)合物抑制肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白之交互作用。骨骼肌鈣蛋白C可以結(jié)合至多四個(gè)鈣分子。研究顯示，當(dāng)肌肉中鈣濃度升高時(shí)，肌鈣蛋白C即曝露出肌鈣蛋白I之結(jié)合位置，驅(qū)使其離開(kāi)肌動(dòng)蛋白。結(jié)果亦造成原肌球蛋白分子位移，藉以曝露出肌動(dòng)蛋白上之肌球蛋白結(jié)合位置，并刺激肌球蛋白ATPase酶活性。
人類(lèi)骨骼肌系由不同類(lèi)型之收縮纖維組成，依據(jù)其肌球蛋白型態(tài)分類(lèi)，稱為慢速纖維或快速纖維。表I綜合說(shuō)明構(gòu)成此等肌肉類(lèi)型之不同蛋白質(zhì)。
表I
肌肉纖維類(lèi)型快速骨骼慢速骨骼肌球蛋白重鏈IIa, (lib*), Ilx/d心臟β肌鈣蛋白I (TnI)TnI快速SKTnI慢速SK肌釣蛋白T (TnT)TnT快速SKTnT慢速SK肌鈣蛋白C (TnC)TnC快速SKTnC慢速/心臟原肌球蛋白ΤΜ-β/ΤΜ-α/ΤΡΜ 3ΤΜ-β / TM-as
*MHC IIb不會(huì)表現(xiàn)在人類(lèi)肌肉中，但出現(xiàn)在嚙齒類(lèi)及其它哺乳動(dòng)物中。
健康人體中，大多數(shù)骨骼肌系由快速及慢速纖維二者組成，但其各別比例會(huì)隨肌肉型態(tài)變化。慢速骨骼纖維(通常稱為I型纖維)具有較類(lèi)似心臟肌肉之結(jié)構(gòu)，且主要用于精細(xì)及姿勢(shì)控制。其通常具有較高氧化能力，較能抗拒連續(xù)使用時(shí)之疲勞?？焖俟趋兰∪饫w維(通常稱為II型纖維)分成快速氧化型(IIa)及快速糖酵解型(Ilx/d型)纖維。 雖然此等肌肉纖維具有不同肌球蛋白類(lèi)型，但其具有許多種共同組成份，包括肌鈣蛋白及原肌球蛋白調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)?？焖俟趋兰∪饫w維容易產(chǎn)生較大張力，但比慢速骨骼肌肉纖維更快疲勞，因此其功能適于緊急大動(dòng)作，如自椅子上起身或防止跌倒。
肌肉收縮及產(chǎn)生張力系透過(guò)支配運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之神經(jīng)刺激所控制。各運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可能支配許多(約100-380)條肌肉纖維進(jìn)行一次完整收縮，稱為運(yùn)動(dòng)單元。當(dāng)要求肌肉收縮時(shí)，從腦干或脊柱之運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元以神經(jīng)脈沖送出刺激(作用電位)至運(yùn)動(dòng)單元中各纖維。神經(jīng)與 及肌肉纖維之間之接觸區(qū)為一種專(zhuān)一化之突觸，稱為神經(jīng)肌肉接合點(diǎn)(NMJ)。此時(shí)，神經(jīng)中之膜去極化作用電位透過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)之釋放轉(zhuǎn)譯成肌肉纖維中之脈沖。 Ach啟動(dòng)肌肉中之第二作用電位，其延著纖維快速傳播，并進(jìn)入膜之內(nèi)褶中，稱為t-小管。 T-小管經(jīng)由二氫吡啶受體(DHPR)，與肌肉中肌漿質(zhì)網(wǎng)(SR)之Ca2+蓄池進(jìn)行物理性連接。 DHPR之刺激會(huì)活化SR中第二個(gè)Ca2+通道(蘭尼堿受體(ryanodine receptor)),啟動(dòng)SR 之蓄池釋出Ca2+至肌漿中，在此與肌鈣蛋白復(fù)合物交互作用，開(kāi)始肌肉收縮。若肌肉刺激停止，鈣會(huì)透過(guò)依賴ATP之Ca2+泵(SERCA)迅速補(bǔ)回SR。
肌肉功能可能受到疾病中許多機(jī)轉(zhuǎn)破壞。其實(shí)例包括與老化相關(guān)之衰弱(稱為肌肉減少癥)及與如癌癥、心臟衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性腎病/洗腎相關(guān)之惡病質(zhì)癥候群。嚴(yán)重之肌肉功能障礙可由神經(jīng)肌肉疾病引起(如肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、 脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)及重癥肌無(wú)力)或肌肉疾病(如肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥)。此外，肌肉功能可能因復(fù)健相關(guān)之缺陷而受損，如彼等與自手術(shù)后恢復(fù)時(shí)相關(guān)者(例如手術(shù)后肌肉無(wú)力)、長(zhǎng)期臥床或中風(fēng)復(fù)健。其中使肌肉功能受損之疾病或病癥實(shí)例包括外周血管疾病 (例如跛行)、慢性疲勞癥候群、代謝癥候群及肥胖。
因此，需要發(fā)展一種可調(diào)控骨骼肌肉收縮力之新穎化合物。仍舊需要一種可開(kāi)發(fā)新作用機(jī)轉(zhuǎn)且在短期及長(zhǎng)期之癥狀解除、安全性及患者死亡率上均具有更佳結(jié)果，且具有改善之醫(yī)療指數(shù)之制劑。
提供一種式I化合物
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥用鹽，其中m為O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥用鹽，其中m為I。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R8及R9分別為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6分別為Cu烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6分別為甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6與其所鍵結(jié)之碳原子共同形成選自下列之基團(tuán):c3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、3-8元雜環(huán)烷基及3-8元雜環(huán)烯基，其分別可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、0Ra、OC(O)Ra,OC (O) ORa、NRbRc、C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc、S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C卜6 烷基及 C卜6 鹵烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6與其所鍵結(jié)之碳原子共同形成C3_8環(huán)烷基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、0Ra、OC (O) Ra、OC (O) ORa、NRbRc,C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc, S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C1^6 烷基及 C1^61 燒基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6與其所鍵結(jié)之碳原子共同形成選自下列之基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，其分別可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、ORa、OC (O) Ra、OC (O) ORa、NRbRc、C (O) Ra、C (O) ORa、C (O)NRbRc, S (O) R\ SO2Ra, SO2NRbRc, C1^6 烷基及(^_6 鹵烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6與其所鍵結(jié)之碳原子共同形成環(huán)丁基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代滷素、CN、氧代、0Ra、0C(0)Ra、OC (O) ORa、NRbRc、C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc、S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc, C1^6 烷基及 C卜6 鹵烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6與其所鍵結(jié)之碳原子共同形成環(huán)丁基，其可視需要經(jīng)一個(gè)或二個(gè)鹵素取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，或其藥用鹽，其中R5及R6與其所鍵結(jié)之碳原子共同形成選自下列之基團(tuán)環(huán)丁基、3-氟環(huán)丁基及3，3-二氟環(huán)丁基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中該化合物為式V(a)或V(b)，或其藥用鹽
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Rni及Rn其中之一為氫及另一個(gè)為鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中鹵素及R7相對(duì)于環(huán)丁基環(huán)彼此呈反式組態(tài)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中鹵素及R7相對(duì)于環(huán)丁基環(huán)彼此呈順式組態(tài)。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的化合物，其中Rni及Rn其中之一為氫及另一個(gè)為弗I。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R7為苯基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、0R\ OC(O) R\ OC(O) 0R\ OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC (O) Ra、NRdC (0) 0R\ NRdC (0) NRbRc, NRdC (0) C (0) NRbRc, NRdC (S) R\ NRdC (S) 0R\NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc, C (0) Ra、C (0) 0R\ C (0) NRbRc,C (S) Ra、C (S) 0R\ C (S) NRbRc, C (NRe) NRbRc, SR\ S (0) Ra、SO2Ra, SO2NRbRc, C1^6 烷基、C1^ 鹵烷基、C2-6稀基、C2_6塊基、C3_8環(huán)燒基、C3_8環(huán)稀基、3-8兀雜環(huán)燒基、3-8兀雜環(huán)稀基、C6_1(l芳基、C7_n芳烷基，及5-10元雜芳基，其中各該C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、3-8元雜環(huán)燒基、3-8元雜環(huán)烯基、C6_1(l芳基、C7_n芳燒基及5-10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)￥取代基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R7為5-10元雜芳基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、0Ra、OC(O) R\ OC(O)0Ra、OC (O) NRbRc, NRbR' NRdC (O) Ra、NRdC (0) 0R\ NRdC (0) NRbRc, NRdC (0) C (0) NRbRc, NRdC (S) Ra、NRdC (S) 0R\ NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc, C (0) R\ C (0) 0Ra、C (0) NRbRc、C (S) Ra、C (S) ORa、C (S) NRbRc、C (NRe) NRbRc、SRa、S (0) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C卜6 烷基、C1-U齒燒基、C2_6稀基、C2_6塊基、C3_8環(huán)燒基、C3_8環(huán)稀基、3-8兀雜環(huán)燒基、3-8兀雜環(huán)稀基、C6,芳基、C7_n芳烷基，及5-10元雜芳基，其中各該C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、3-8元雜環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烯基、C6_10芳基、C7_n芳烷基及5-10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)￥取代基取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，或其藥用鹽，其中R7為吡啶基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、0R\ OC (O) Ra、OC (O) 0R\ OC (O) NRbRc, NRbRc,NRdC (O) Ra、NRdC (O) ORa、NRdC (O) NRbRc、NRdC (O) C (O) NRbRc、NRdC (S) Ra、NRdC (S) ORa、NRdC (S)NRbRc、NRdC (NRe) NRbRc、NRdS (O) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc' C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc、C (S) Ra、C (S) ORa、C (S) NRbRc、C (NRe) NRbRc、SRa、S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C1^6 烷基、C卜6 鹵烷基、C2_6 烯基、C2_6塊基、C3_6環(huán)燒基、C3_6環(huán)稀基、3-6兀雜環(huán)燒基、3-6兀雜環(huán)稀基、苯基、奈基、C7_n芳烷基，及5-10元雜芳基，其中各該Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、3-8元雜環(huán)燒基、3-8元雜環(huán)烯基、C6_10芳基、C7_n芳燒基及5-10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)￥取代基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，或其藥用鹽，其中R7為2-吡啶基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、0R\ OC(O) R\ OC(O) 0R\ OC(O)NRbRc,NRbRc、NRdC(O) R\ NRdC(0)0Ra、NRdC (0) NRbRc、NRdC(O)C(O) NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC (S) ORa、NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc, C (0) Ra、C (0) 0R\ C (0) NRbRc,C (S) Ra、C (S) 0R\ C (S) NRbRc, C (NRe) NRbRc, SR\ S (0) Ra、SO2Ra, SO2NRbRc, C1^6 烷基、C1^ 鹵烷基、C2-Q稀基、C2_6塊基、C3_6環(huán)燒基、C3_6環(huán)稀基、3-6兀雜環(huán)燒基、3-6兀雜環(huán)稀基、苯基、奈基、C7_n芳烷基，及5-10元雜芳基，其中各該Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、3-8元雜環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烯基、C6,芳基、C7_n芳烷基及5-10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)Rf取代基取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中X為一個(gè)鍵結(jié)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物系具有式XII(a)，或其藥用鹽
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R2為苯基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O)R\ (CH2)n0C (O) 0R\ (CH2)nOC (O) NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC (O) Ra、(CH2)nNRdC (O) ORa、(CH2)nNRdC (O)NRbRc, (CH2)nNRdC (O) C (O) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) R\ (CH2)nNRdC (S) 0Ra、(CH2)nNRdC (S) NRbRc, (CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS (0) R\ (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC (0) ORa、(CH2) nC (0) NRbRc、(CH2) nC (S) Ra、(CH2) nC (S) ORa、(CH2) nC (S) NRbRc、(CH2) nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1^6 烷基、(^_6 鹵烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2)nC3_8環(huán)烷基、(CH2) n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元雜芳基，其中各該Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2) nC3_8環(huán)烷基、(CH2) n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)礦取代基取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R2為5-10元雜芳基，其可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)0R\ (CH2)nNRdC (0) NRbRc, (CH2)nNRdC (O)C(O) NRbRc、(CH2)nNRdC (S) Ra、(CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS (0) Ra、(CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC (S) Ra、(CH2)nC (S) ORa、(CH2) nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc^CV6 烷基、鹵烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8環(huán)烷基、(CH2)n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) 5-10元雜芳基，其中各該C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8環(huán)烷基、(CH2)n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)礦取代基取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，或其藥用鹽，其中R2系選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分別可視需要經(jīng)1、2、3或4個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O) R\ (CH2)nOC(O) 0R\ (CH2)nOC (O) NRbRc、(CH2)nNRbRc,(CH2)nNRdC(O) R\ (CH2)nNRdC(O) 0R\ (CH2)nNRdC(O) NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) R\ (CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC (S) NRbRc、(CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS(O)R'(CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC (S) ORa、(CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra、(CH2) nS02Ra、(CH2)nSO2NRbRc, CV6 烷基、C^6 鹵烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2) nC3_8 環(huán)烷基、(CH2) n3_8 元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元雜芳基，其中各該CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8環(huán)烷基、(CH2) n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)Rf取代基取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，或其藥用鹽，其中R2系選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分別可視需要經(jīng)選自(CH2) nC (O) ORa及(CH2) nC (O) NRbRc之取代基取代；且可視需要經(jīng)1、2或3個(gè)選自下列之其它取代基取代鹵素、CN、氧代、(CH2)n0R\ (CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)R\ (CH2)nNRdC (0) 0R\ (CH2)nNRdC(O) NRbRc、(CH2)nNRdC (O)C(O) NRbRc、(CH2)nNRdC(S) Ra、(CH2)nNRdC(S)0Ra、(CH2)nNRdC (S) NRbRc、(CH2)nNRdC (NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O) R\ (CH2)nNRdSO2Ra' (CH2)nNRdS02NRbRc、(CH2) nC (0) Ra、(CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S) R\ (CH2)nC (S) 0Ra、(CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1^6烷基、CV6鹵烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2) nC3_8環(huán)烷基、(CH2) n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5-10元雜芳基，其中各該Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2) nC3_8環(huán)烷基、(CH2)n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、.3、4或5個(gè)￥取代基取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，或其藥用鹽，其中R2系選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分別可視需要經(jīng)(CH2) nC (O) NRbRc取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，或其藥用鹽，其中R2系選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分別可視需要經(jīng)(CH2)nNRdC (O) Ra取代，其中Ra為CV6烷基或3-8元雜環(huán)烷基，其分別可視需要經(jīng)1、2或3個(gè)選自下列之其它取代基取代鹵素、CN、氧代、(CH2)n0Ra、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)R\ (CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2)nNRdS(O) R\ (CH2)nNRdS02R\ (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O)ORa' (CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S) R\(CH2)nC(S) 0R\ (CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2) nSRa、(CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra,(CH2)nSO2NRbRc, CV6 烷基、C^6 鹵烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2) nC3_8 環(huán)烷基、(CH2) n3_8 元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元雜芳基，其中各該CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8環(huán)烷基、(CH2) n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)Rf取代基取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，或其藥用鹽，其中R2系選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分別可視需要經(jīng)(CH2)nNRdC (O) Ra取代，其中Ra系選自C^6烷基、C^6烷基-OH及k烷基-NH2,其分別可視需要經(jīng)1、2或3個(gè)選自下列之其它取代基取代齒素、CN、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)0R\ (CH2)nNRdC (0) NRbRc, (CH2) nNRdS02Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC (0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc^ Ch 烷基、C^6 鹵烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2)nC3_8 環(huán)烷基、(CH2) n3-8 元雜環(huán)烷基、(CH2)n 苯基、(CH2)n 萘基及(CH2) n5_10 元雜芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，或其藥用鹽，其中R2系選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基及苯并異噁唑基，其分別可視需要經(jīng)1、2、3或4個(gè)選自下列之取代基取代鹵素、CN、氧代、(CH2)n0Ra、(CH2)nOC(O)R\ (CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc,(CH2)nNRdC(O) R\ (CH2)nNRdC(O) 0R\ (CH2)nNRdC(O) NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) R\ (CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC (S) NRbRc、(CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS(O)R'(CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC (S) ORa、(CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra、(CH2) nS02Ra、(CH2)nSO2NRbRc, CV6 烷基、C^6 鹵烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2) nC3_8 環(huán)烷基、(CH2) n3_8 元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元雜芳基，其中各該CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8環(huán)烷基、(CH2) n3-8元雜環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元雜芳基可視需要經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)Rf取代基取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R1系選自氫、鹵素、CN、CF3及甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，或其藥用鹽，其中R1為氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R3系選自氫、鹵素、CN、CF3及甲基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，或其藥用鹽，其中R3為氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，其中R4為氫。
37.一種選自表2中之化合物，或其藥用鹽。
38.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中該藥物組合物系調(diào)配物成經(jīng)口、舌下、皮下、非經(jīng)腸式、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、肺內(nèi)、陰道、直腸或眼內(nèi)投藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，其中該藥物組合物系調(diào)配成經(jīng)口投藥。
41.一種以根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽于制備醫(yī)藥上之用途，其系供治療選自下列之疾病或病癥神經(jīng)肌肉疾病、肌肉消瘦病癥、肌肉病變、復(fù)健相關(guān)之缺陷、外周血管疾病、外周動(dòng)脈疾病、衰弱、肌肉萎縮及疲勞、代謝癥候群、慢性疲勞癥候群及肥胖。
42.一種以根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽于制備醫(yī)藥上之用途，其系供治療選自下列之疾病肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)及重癥肌無(wú)力。
43.一種以根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽于制備醫(yī)藥上之用途，其系供治療選自下列之疾病外周血管疾病及外周動(dòng)脈疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)化合物，或其藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及m均如本文中之定義。亦提供一種藥物組合物，其包含式I化合物，或其藥用鹽。亦提供一種使用式I化合物或其藥用鹽之方法。式I
文檔編號(hào)A61K31/50GK103002897SQ201180021470
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者L.W.阿什克拉夫特, G.伯格尼斯, S.科里比, 莊智媛, J.加迪娜, B.P.莫甘, A.R.穆西, 錢(qián)向平, J.沃林頓, Z.楊, 盧普平, A.羅梅羅 申請(qǐng)人:賽特凱恩蒂克公司