專利名稱：制備2-甲基噻唑-5-羧酸酯的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯和硫代乙酰胺制備4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的改進(jìn)方法。
眾所周知，4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯和硫代乙酰胺反應(yīng)可以生成4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯。實際上，該過程是由兩個反應(yīng)組成的-首先是成環(huán)反應(yīng)，然后是脫水反應(yīng)。先有的制備噻唑的方法包括酸催化脫水反應(yīng)。
并入本文作為參考文獻(xiàn)的美國專利5045554(Alt等，91年9月)公開了利用4，4，4-三氟-2-氯乙酰醋酸乙酯和硫代乙酰胺制備2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)，產(chǎn)物還可進(jìn)一步用于制備殺菌劑噻唑羧酸苯胺。該反應(yīng)通過將反應(yīng)物在二甲基甲酰胺中回流，一步制得噻唑，但是其離析出的產(chǎn)物收率只有38%。
因而對于工業(yè)化生產(chǎn)來說需要有更高收率的方法。本發(fā)明的目的之一就是提供這樣的方法。本發(fā)明的第二個目的是使這種方法在更短的循環(huán)時間內(nèi)完成而且適用于更大的生產(chǎn)規(guī)模。本發(fā)明的第三個目的是使這種方法在較低溫度下實施，這樣可減少用熱量從而節(jié)約能源。
本發(fā)明供在胺的存在下利用4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺反應(yīng)來制備4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的方法，其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩爾用量均超過所述的4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯。
所述的胺可以是伯胺、仲胺或叔胺;其中以烷基胺為佳，最好是三乙胺。
硫代乙酰胺與4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩爾比應(yīng)大約為1.05至2.0比1，如果在1.1至1.5比1之間則更好，在1.2∶1左右則最好。
胺堿也是摩爾過量的，用量至少為反應(yīng)所需當(dāng)量數(shù)的二倍或更多;獲得最佳結(jié)果所需的最少用量是所需當(dāng)量數(shù)的2.5倍。所述的堿必須接著硫代乙酰胺和4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的初始接觸之后加入，以獲得最佳的反應(yīng)效果。
本發(fā)明所用的硫代乙酰胺可以通過購置或者單獨制備來獲得，或者象并入本文作為參考文獻(xiàn)的共同未決的美國申請?zhí)?..(同時申請，代理人案號4121(3199)A)中所公開的那樣，通過乙腈和硫化氫的催化反應(yīng)，用本反應(yīng)的同一容器來進(jìn)行制備。
這里所用的詞“烷基”是指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這里所用的詞“鹵烷基”是指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或更多的氫原子被氯、溴、碘和氟中的一種原子所取代。這里所用的詞“鹵”是指選自氯、溴、碘和氟中的一個、二個或三個原子。
初始溫度并不重要，它可以在室溫至大約60℃的范圍內(nèi)。最初的反應(yīng)物的混合可能會導(dǎo)致放熱的發(fā)生。當(dāng)所有反應(yīng)組分加在一起后需要將反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱以完成反應(yīng)。該溫度一直升到乙腈溶液的回流溫度。一般來說要完成該反應(yīng)回流大約一小時已足夠了。
實施例本發(fā)明所述的反應(yīng)產(chǎn)率異常之高，下面實施例將說明這一點。
實施例12-乙基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的制備將硫代乙酰胺(9.02g，0.12mol)和60ml乙腈加入帶有電動攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的250ml三頸燒瓶中。用15分鐘時間將2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯(21.86g，0.10mol)逐滴地加到上述溶液中，此間會發(fā)生輕微的放熱使溫度升至50℃。在室溫下不斷攪拌讓混合物反應(yīng)二小時使之不斷產(chǎn)生黃色固體沉淀。然后逐滴加入三乙胺(35ml，0.25mol)，在加三乙胺的同時會有白色煙霧產(chǎn)生。反應(yīng)溫度升至大約50℃。將反應(yīng)物緩緩地回流一小時，其顏色由黃色變成棕色。冷卻后加入水(25ml)。用乙醚(2×100ml)提取該混合物，然后用10%HCl(25ml)進(jìn)行洗滌。在1mm真空中濃縮和干燥過夜，分離得到22.15g棕色固體狀的所需化合物，其純度為97.8%(重量)，熔點為30-32℃，反應(yīng)的收率為90.6%。
實施例22-甲基-4-三氟甲基)噻唑-5-羧酸的制備通常象所述那樣進(jìn)行實施例1的反應(yīng)，其產(chǎn)物酯不用離析就可用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酸。下面是這種方法的一個實施例。
將硫代乙酰胺(500.6g，666mol)和乙腈(4升)裝入帶有電動攪拌裝置、熱電偶和回流冷凝器的22升燒瓶中，隨即發(fā)生吸熱溶解。用40分鐘加入2-氯-4，4，4-三氟乙酸醋酸乙酯(1105g，5.06mol)到此溶液中。然后會產(chǎn)生輕微的放熱，將溫度升高至55.8℃。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2.3小時使之產(chǎn)生黃色固體沉淀。然后緩慢加入三乙胺(1380g，13.64mol)。反應(yīng)溫度上升到大約52℃。將反應(yīng)物緩慢回流一小時(里面溫度為75.8℃)，冷卻至46℃后，用10分鐘時間加入40%氫氧化鈉溶液(16.3mol，用1304g 50%NaOH和326ml水制備)。可注意到產(chǎn)生的放熱，同時溫度升至53.6℃。將混合物置于95mm真空中，將反應(yīng)物中的溶劑蒸去直至蒸出液中只存在(皂化)水為止。在剩余的反應(yīng)混合物中加入2升水和1.5Kg冰。然后用15分鐘時間加入濃HCl(1500ml，18mol)使pH小于2。再加2升水和2Kg冰，將產(chǎn)物進(jìn)行過濾，并用12升水洗濾器，在真空干燥箱中將產(chǎn)物進(jìn)行干燥，從而獲得825g米色的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸固體，其純度為97.6%，收率為75.4%。
權(quán)利要求
1.制備4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的方法，它包括a)將4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺接觸，b)此后加入胺并加熱回流反應(yīng)物直至反應(yīng)基本完成；其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩爾用量超過所述的4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩爾用量。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的胺是三乙胺。
3.權(quán)利要求2的方法，其中硫代乙酰胺與4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯之比值是大約1.05至2.0。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的比值大約是1.2。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述的三乙胺對4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大約是2.0至3.0。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述的4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯是2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯。
7.制備4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸的方法，它包括a)將4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺接觸;b)此后加入胺并加熱回流反應(yīng)物直至反應(yīng)基本完成;c)此后將4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸;其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩爾用量超過所述的4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩爾用量。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的胺是三乙胺。
9.權(quán)利要求8的方法，其中硫代乙酰胺與4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大約是1.05至2.0。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的比值大約是1.2。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述的三乙胺對4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大約是2.0至3.0。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述的4-(鹵)-2-氯乙酰酯酸烷酯是2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯，所產(chǎn)生的4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸是4-(三氟甲基)-2-甲基噻唑-5-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明提供制備4-鹵甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的改進(jìn)方法，其中包括在胺如三乙胺的存在下將4-(鹵)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液與硫代乙酰胺接觸反應(yīng)。
文檔編號C07D277/56GK1102410SQ9311432
公開日1995年5月10日 申請日期1993年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月20日
發(fā)明者A·H·霍里斯, G·H·施勞吉 申請人:孟山都公司