專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備氨基酸n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備氨基酸N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐的方法。
背景技術(shù)：
化學(xué)合成的聚氨基酸或聚肽是一類(lèi)具有與天然蛋白質(zhì)或多肽相似結(jié)構(gòu)的生物高分子材料。通過(guò)氨基酸的均聚或共聚得到的聚氨基酸不僅力學(xué)性能優(yōu)良，同時(shí)也具有低毒、良好的生物相容性和生物降解性。因此，聚氨基酸表現(xiàn)出比一般天然纖維和化學(xué)纖維更優(yōu)的性能，廣泛應(yīng)用于工、農(nóng)、醫(yī)等各領(lǐng)域，尤其在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域中顯示出獨(dú)特的藥用價(jià)值。目前合成聚氨基酸的諸多方法中，利用氨基酸N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐(N-CarboxyAnhydride,簡(jiǎn)稱(chēng)NCA)的開(kāi)環(huán)聚合已成為制備聚氨基酸的最主要途徑。繼1947年Wood等(R.B.Woodward;C.H.Schramm, J.Am.Chem.Soc., 69,1551-1552，1947)首次用 L-亮氛酸-NCA和D.L-丙氨酸-NCA合成出聚肽后，此法已在合成蛋白質(zhì)大分子的模型化合物等生物化學(xué)領(lǐng)域中廣泛使用。氛基酸-NCA最早是由 Leuchs (H.Leuchs, Chem.Ber., 41, 1721, 1906)制備得到，所采用的方法是將N-脂肪或芳香氧羰基氨基酸酰氯進(jìn)行分子間環(huán)合，因此氨基酸-NCA又叫做Leuchs酸酐。目前，在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界中，制備氨基酸-NCA的最常用方法是 Fuchs-Farthing 法(A.Fathing, J.Chem.Soc., 3213-3217，1950; F.Fuchs, Chem.Ber.，55，2943，1922)(見(jiàn)反應(yīng)式I )，該方法是將光氣和氨基酸在各種合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)生成相應(yīng)的氨基酸-NCA。與此同時(shí)，各種氨基酸化合物和光氣的反應(yīng)也不斷有報(bào)道，如氨基酸銅絡(luò)合物、N-三甲基硅氧羰基氨基酸三甲基硅酯、N-羰基氨基酸鈉鹽等。然而，此方法最主要的缺點(diǎn)是使用高毒性的光氣作為原料，需要非常特殊的操作和安全保護(hù)設(shè)備。因此，工業(yè)上使用這種方法生產(chǎn)氨基酸-NCA是具有一定的安全隱患的，且不環(huán)保。
權(quán)利要求
1.一種制備氨基酸N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐的方法，包括:以無(wú)水四氫呋喃作為溶劑，在一種三光氣分解催化劑的存在下，將氨基酸與三光氣進(jìn)行反應(yīng)生成相應(yīng)的氨基酸N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐，其中所述三光氣分解催化劑選自活性炭、吡啶、三乙胺、哌啶、哌嗪、嗎啡啉、1-甲基嗎啡啉的一種或它們的任意混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括以下步驟: a.將氨基酸或其衍生物懸浮于無(wú)水四氫呋喃中，加入三光氣分解催化劑； b.在一定溫度下滴加三光氣，滴加完畢后，在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)至體系澄清透明； c.進(jìn)一步將反應(yīng)體系過(guò)濾、濾液濃縮、用石油醚沉淀、過(guò)濾得產(chǎn)物粗品； d.將產(chǎn)物粗品重結(jié)晶，得純化的終產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述三光氣分解催化劑為活性炭、吡唆、三乙胺的一種或它們的任意混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中催化劑的加入量為I至100重量％，優(yōu)選1.5至30重量％，最優(yōu)選1.5至10重量％,以氨基酸的重量比計(jì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，在 步驟a和b中，反應(yīng)溫度控制在25-70°C，優(yōu)選28-670C ;反應(yīng)時(shí)間控制在2-6小時(shí)，優(yōu)選2.5-5.5小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中三光氣與氨基酸的摩爾投料比為0.30-0.65:1，優(yōu)選0.34-0.60:1,更優(yōu)選 0.36-0.55:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，在步驟c中，反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土助濾，將所得濾液濃縮至原體積的10-70%，優(yōu)選15-40%,再加入石油醚到上述的濃縮濾液中，所述石油醚用量按每克氨基酸加入約IOml至IOOml體積的石油醚計(jì)，之后過(guò)濾得粗品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，在步驟d中，所使用的溶劑選自乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷中的一種或它們的任意混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，所述氨基酸為丙氨酸，所述三光氣分解催化劑為活性炭，其用量?jī)?yōu)選為1.5至10重量％，最優(yōu)選1.5至3.5重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述氨基酸N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐(氨基酸-NCA)選自L-丙氨酸-NCA、D-丙氨酸-NCA、DL-丙氨酸-NCA、y -芐基-L-谷氨酸-NCA、Y _芐基-D-谷氨酸-NCA、y -芐基-DL-谷氨酸-NCA、e -三氟乙?；?L-賴氨酸-NCA、e -三氟乙酰基-D-賴氨酸-NCA、e -三氟乙?；?DL-賴氨酸_NCA、L_酪氨酸_NCA、D_酪氨酸-NCA和DL-酪氨酸-NCA。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備氨基酸N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐的方法。所述方法包括以無(wú)水四氫呋喃作為溶劑，在一種三光氣分解催化劑的存在下，將氨基酸與三光氣進(jìn)行反應(yīng)生成相應(yīng)的氨基酸N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐。在所述方法中，通過(guò)引入三光氣分解催化劑，有助于提高加快三光氣的分解速率，不僅縮短了反應(yīng)時(shí)間，而且可顯著地提高氨基酸-NCA的收率。特別是當(dāng)氨基酸中的R基團(tuán)較短時(shí)，反應(yīng)收率大大提高。
文檔編號(hào)C07D263/44GK103204821SQ20131007593
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月11日
發(fā)明者李國(guó)弢, 韋暢勇, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司