專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型大環(huán)內(nèi)酯衍生物、其可藥用的鹽和水合物。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(以下稱為MMP)為鋅依賴性的在細胞外發(fā)揮機能的內(nèi)肽酶(參照非專利文獻I)。MMP主要具有分解維持生物體內(nèi)的彈性纖維或組織的結(jié)構(gòu)所必需的細胞外基質(zhì)(EMC)(例如彈性蛋白、膠原、明膠、層粘連蛋白、纖連蛋白)，在生理條件下使正常組織的重構(gòu)或組織損傷的修復順利進行的作用。進一步地，在生理條件下，MMP的mRNA量、蛋白量或酶活性由各種機構(gòu)控制，不會產(chǎn)生過量的細胞外基質(zhì)的分解。作為MMP的生物體內(nèi)的酶抑制劑物質(zhì)，已知組織金屬蛋白酶抑制劑[tissue inhibitor ofmetalloproteinase(TIMP)]。另一方面已知在癌性血管生成(癌性血管新生)、慢性類內(nèi)濕性關(guān)節(jié)炎、血管內(nèi)膜增厚、血管粥樣硬化癥、出血 性腦卒中、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭、動脈瘤、癌轉(zhuǎn)移、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、間質(zhì)性肺纖維化、慢性副鼻竇炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)等病理狀態(tài)時，MMP的活性控制機構(gòu)崩潰，由于過量的EMC分解的亢進，導致病理狀態(tài)加重(參照非專利文獻1、2)。因此認為，若可以將MMP活性控制機構(gòu)修復成正常狀態(tài)，則對上述疾病的治療是有用的。MMP存在20種以上的同工酶，特別是分子量92kDa的MMP_9(明膠酶B)被證明在上述疾病中誘導mRNA、蛋白質(zhì)及其活性。已知MMP-9不僅分解膠原typelV、彈性蛋白等EMC，而且分解細胞因子(例如白細胞介素(IL)-1 i3、IL-8、腫瘤生長因子(TGF)-P)增強活性，對炎癥反應有加重作用。此外，分解內(nèi)源性的蛋白質(zhì)分解酶抑制劑(例如，組織因子蛋白酶抑制劑(tissue factor protease inhibitor) > α 1-抗胰蛋白酶、α 1-抗胰凝乳蛋白酶)，使蛋白酶級聯(lián)活化，進一步使病理狀態(tài)惡化。一般CCffD是以由于支氣管炎、肺氣腫或兩者的并發(fā)而發(fā)作的阻塞性換氣障礙為特征的疾病。COPD 的國際治療指南 GOLD (Global Initiative for Chronic ObstructiveLung Disease)中定義“CCPD為以完全不可逆的氣流限制為特征的疾病。該氣流限制為進行性的，與對于有害粒子或氣體的異常炎癥反應相關(guān)?！保⒅赋鰧ρ装Y狀態(tài)的改善可以成為病因療法。COPD中的肺氣腫為肺泡壁破壞，肺泡的微細結(jié)構(gòu)空洞的癥狀。肺氣腫使換氣效率和肺整體的彈性收縮力降低，最終使肺機能降低。已知肺氣腫的發(fā)病與由于吸煙、大氣污染、有害氣體等活化或新浸潤在肺中的炎癥細胞(例如肺泡巨噬細胞、中性粒細胞)釋放的MMP-9或MMP-12緊密相關(guān)(參照非專利文獻3)。與肺氣腫相關(guān)的細胞中，中性粒細胞、肺泡巨噬細胞、上皮細胞由于TNFa (腫瘤壞死因子)、IL-1 (白細胞介素-1)等炎癥刺激，MMP-9的產(chǎn)生增強或活化。有報告指出COPD患者的MMP-9量增大，與肺機能的降低相關(guān)(參照非專利文獻4)。作為現(xiàn)狀的藥物療法，臨床上廣泛利用氣道擴張藥(抗膽堿藥、β 2受體激動劑等)，雖然在患者的QOL改善方面表現(xiàn)出效果，但是仍然不能令人滿意。作為特異性降低ΜΜΡ-9的機能的方法，考慮有抑制酶活性的方法、抑制伴隨著炎癥反應的ΜΜΡ-9的mRNA或蛋白質(zhì)的產(chǎn)生的方法。對于酶抑制劑，作為現(xiàn)有技術(shù)，至今發(fā)現(xiàn)一些化合物，雖然嘗試適用于癌性血管生成、癌轉(zhuǎn)移、慢性阻塞性肺病(COPD)等，但是作為藥物還未完成。特別是酶抑制劑由于長期給藥可能對骨骼肌有副作用，還未作為藥物實際應用。對于具有大環(huán)內(nèi)酯骨架的抗生素(紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素)，報告了體外抗炎癥作用。此外，報告了羅紅霉素具有MMP-9產(chǎn)生抑制效果(參照非專利文獻3)，但是其IC50值為10 μ M以上，作為積極治療上述疾病的藥物是不充分的。進一步地，由于具有強抗菌活性，由于長期給藥導致腸道內(nèi)細菌叢的變化，存在胃腸障礙、發(fā)現(xiàn)耐性菌等問題，從該觀點考慮，具有抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯衍生物在上述疾病中的使用是有限的。即，現(xiàn)狀是不存在將抗菌活性與其它所需活性(ΜΜΡ-9產(chǎn)生抑制作用等)完全分離的例子。進一步地，為了治療包括COPD的中性粒細胞優(yōu)勢性非感染性炎癥性疾病，公開了使用阿奇霉素的技術(shù)(參見專利文獻I)，但是未與抗菌活性分離。此外，有對于將鍵合在紅霉素類抗生素的5位上的德糖胺的2’位羥基衍生化得到的化合物(參照專利文獻2、非專利文獻6)的報告，但是沒有將抗菌活性與ΜΜΡ-9產(chǎn)生抑制作用分離的記載。[專利文獻l]W002/087596[專利文獻2]日本特開昭55-151598[非專利文獻I] Circ.Res.，90:520-530 (2003)[非專利文獻 2]Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,28,12-24(2003)[非專利文獻 3]Nature Reviews/Drug Discovery, Vol.1,437-446(2002)[非專利文獻 4]Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，26，602-609 (2002)[非專利文獻 5]Mediator of Inf lamation, 13, 313-319 (2004)[非專利文獻 6]Heterocycles, Vol.31，N0.2，305-319 (1990)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供具有強的MMP-9產(chǎn)生抑制活性且抗菌作用得到分離的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。本發(fā)明人為了發(fā)現(xiàn)具有強的MMP-9產(chǎn)生抑制活性且抗菌作用得到分離的大環(huán)內(nèi)酯化合物進行了各種研究。以往，紅霉素類抗生素的衍生化研究主要目標在于提高抗菌活性，因此認為表現(xiàn)活性所必須的鍵合在5位上的德糖胺上的取代基，特別是存在化學轉(zhuǎn)換的難易性、主要研究停留在反應的保護基團或藥 物前體化的以2’位的羥基為中心進行衍生化研究時，發(fā)現(xiàn)具有強的MMP-9產(chǎn)生抑制活性且抗菌作用得到分離的化合物，從而完成了本發(fā)明。
SP，本發(fā)明為:(I)式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，[化1]
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， 含有虛線的雙線為單鍵， R4為: 氫原子、 被選自取代基組2中的I 3個基團取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(取代基組2包含鹵原子、碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、氰基、氨基磺?；?、 和被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、芳基、雜芳基和硝基”中的I 3個基團取代或未取代的芳基或雜芳基)、 被選自取代基組2中的I 3個基團取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基、 被選自取代基組2中的I 3個基團取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的炔基、或 碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R12為氫原子、被選自“鹵原子、和被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I 3個基團取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的烷?；⒁蚁┗驶?、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、或被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 5個基團取代或未取代的芳基、或碳原子數(shù)為7 12的芳烷基， R13和R15各自獨立地表示氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、碳原子數(shù)為2 6的烷?；⑻荚訑?shù)為I 6的烷基磺?；?、或被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 5個基團取代或未取代的芳基、或碳原子數(shù)為7 12的芳烷基，或R13和R15與各自鍵合的氮原子一起為5 6元環(huán)的環(huán)狀雜環(huán)， R23為被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個基團取代或未取代的芳基、或雜芳基， R24為環(huán)上可以含有I 3個雜原子的被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 5個基團取代或未取代的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、或式-(CH2) J-D- (CH2) k-R25 所不的基團(式中，D表示結(jié)合鍵、雜原子或式 -NHCO2- 所示的基團，R25表示氫原子、被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個基團取代或未取代的芳基、雜芳基或環(huán)上可以含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、式-NR37R38 (式中，R37和R38各自獨立地表示氫原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、或被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個基團取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、芳基或雜芳基)所示的基團、式-NHCOR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團、式-NHSO2R37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團、 或式-NHC0NHR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團，j和k各自獨立地表示O 6的整數(shù))。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3是碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是叔丁基除外)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為甲基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為 被選自“鹵原子、氰基、羧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷基磺?；被?、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、被選自取代基組I中的I 5個基團取代或未取代的芳基、被選自取代基組I中的I 3個基團取代或未取代的雜芳基、式-CO-N(- (CH2) fR36) - (CH2)m-R32 所不的基團(式中，l、m、R36、R32的定義與上述相同)、 和式-NR41R42所示基團 (式中R41、R42的定義與上述相同)”中的I 3個基團取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、或 被選自“鹵原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、氰基、硝基、羥基、氧代基、和被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I 3個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為 被選自氰基、羧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷基磺?；被?、被選自“碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、硝基、和被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I個基團取代或未取代的苯基、吡啶基、 式-CO-NH-(CH2)2-NMe2所不的基團、和 式-NR41R42 (式中R41、R42的定義與上述相同)所示的基團中的I個基團取代的碳原子數(shù)為I 6的燒基、或 被選自“碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基和氧代基”中的I 2個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3為: 被選自氰基、羧基、碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷基磺酰基氨基、被選自“碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、硝基、和被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基”中的I個基團取代或未取代的苯基、吡啶基、 式-CO-NH-(CH2)2-NMe2所不的基團、和 式-NR41R42 (式中R41、R42的定義與上述相同)所示的基團中的I個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的燒基、或 被選自“碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基和氧代基”中的I 2個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的烯基。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨立地表示: 氫原子、 被選自“被選自取代基組I中的I 5個取代基取代或未取代的芳基、被選自取代基組I中的I 3個取代基取代或未取代的雜芳基、羧基和碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基”中的I 3個取代基取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是R3為甲基時，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基和式-NHCO2-(CH2)n-R31 (式中，n、R31的定義與上述相同)所示的基團”中的I 5個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式 -(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
9.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2都表示氫原子或 R1為碳原子數(shù)為I 6的烷基， R2表示: 氫原子、 被I個“被I個被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的苯基”取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是，R3為甲基時，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基和羥基”中的I 2個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式 -(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
10.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自為甲基。
11.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨立地為 氫原子、或 碳原子數(shù)為I 6的烷基。
12.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R1和R2各自獨立地為: 氫原子、 被選自“被選自取代基組I中的I 5個取代基取代或未取代的芳基、被選自取代基組I中的I 3個取代基取代或未取代的雜芳基、羧基和碳原子數(shù)為2 7的烷氧基羰基”中的I 3個取代基取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是R3為甲基時，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基、羥基和式-NHCO2-(CH2)n-R31 所示的基團 (式中，n、R31的定義與上述相同)”中的I 5個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式 -(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
13.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R1和R2都表示氫原子，或 R1為碳原子數(shù)為I 6的烷基， R2表示: 氫原子、 被I個“被I個被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的苯基”取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基(但是，R3為甲基時，R1和R2都不表示甲基)、或 被選自“被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亞氨基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基、嗎啉代基、碳原子數(shù)為7 12的芳烷氧基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基和羥基”中的I 2個基團取代的碳原子數(shù)為2 6的烷基， 或R1和R2與各自鍵合的氮原子一起形成式-(CH2)p-Y- (CH2)q-所不的環(huán)狀結(jié)構(gòu) (式中，P、q、Y的定義與上述相同)。
14.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自為甲基。
15.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨立地為 氫原子、或 碳原子數(shù)為I 6的烷基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為-c( = O) -所示的基團， R7為羥基， R8為氫原子或輕基， R9為氫原子。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基或碳原子數(shù)為2 6的烷酰基， Z為式-NR14-CH2-所不的基團， R14為氫原子、碳原子數(shù) 為I 6的烷基或碳原子數(shù)為2 6的烷酰基， R7為羥基或碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基， R8為羥基， R9為氫原子。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為氫原子、甲基或乙?；? Z為式-NR14-CH2-所不的基團， R14為氫原子、甲基或乙?；? R7為羥基或乙酰氧基， R8為羥基， R9為氫原子。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-C ( = O) -所示的基團， R7和R8與各自鍵合的碳原子一起形成式(II)所示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)， R35為氫原子、被I 3個芳基或雜芳基取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、或被I 3個被I 3個雜芳基取代的雜芳基取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基， R9為氫原子。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-C ( = O) -所示的基團， R7和R8與各自鍵合的碳原子一起形成式(II)所示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)， R35為氫原子、或4-(4-(吡啶-3-基)咪唑基)丁基， R9為氫原子。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-CR5R6-所不的基團，或式-C ( = N-OH)-所不的基團， R5和R6 —方為氫原子另一方為式 -NR13R15所示的基團 (式中，R13和R15各自獨立地表示氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為2 6的烷酰基、或碳原子數(shù)為I 6的烷基磺?；?、或式-OR12所示的基團 (式中，R12表示氫原子、被I個被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代或未取代的碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R7為羥基或式 -OR22所示的基團 (式中，R22表示用被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代或未取代的碳原子數(shù)為I 6的烷基、或碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R8為羥基， R9為氫原子。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， R4為甲基， Z為式-CR5R6-所不的基團、或式-C ( = N-OH)-所不的基團， R5和R6 —方為氫原子另一方為式 -NR13R15所示的基團 (式中，R13和R15各自獨立地表示氫原子、甲基、乙?；蚣谆酋；?、或式 -OR12所示的基團 (式中，R12表示氫原子、被I個被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R7為羥基或式 -OR22所示的基團 (式中，R22表示被I個被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基取代的碳原子數(shù)為2 6的烷?；?， R8為羥基， R9為氫原子。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， Rltl為式(V)所示的基團， R29為氫原子， R30為羥基或碳原子數(shù)為2 6的烷酰氧基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， Rltl為式 -OCO-R24所示的基團 (式中R24為式-(CH2) j-D- (CH2) k-R25 所不的基團(式中，D表示結(jié)合鍵、或式-NHCO2- 所示的基團，R25表示氫原子、被選自“鹵原子、被I個或2個碳原子數(shù)為I 6的烷基取代或未取代的氨基、環(huán)上含有I 3個雜原子的碳原子數(shù)為3 6的環(huán)狀烷基、羥基、碳原子數(shù)為I 6的烷基、碳原子數(shù)為I 6的烷氧基和硝基”中的I 3個基團取代或未取代的苯基、或吡啶基、式-NR37R38 (式中，R37和R38的定義與上述相同)所示的基團、 式-NHCOR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團、式-NHSO2R37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團、 或式-NHC0NHR37 (式中，R37的定義與上述相同)所示的基團，j和k各自獨立地表示O 2的整數(shù)))。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中， Rltl為式-OCO-R24所示的基團 (式中R24為式-(CH2) j-D- (CH2) k-R25 所不的基團(式中，D表示結(jié)合鍵、或式-NHCO2- 所示的基團，R25表示氫原子、被I個碳原子數(shù)為I 6的烷氧基取代或未取代的苯基、吡啶基、或式-NR37R38 (式中，R37和R38各自獨立地表示氫原子、碳原子數(shù)為I 6的烷基)所示的基團，j和k各自獨立地表示O 2的整數(shù)))。
26.式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽， [化6]ψ MtX IOU Jii'SN O[ I R..1 Vj IiVh- \UMr fl[式中， R1’表示甲基， R2’表示: 氫原子、 被選自被選自“鹵原子、甲氧基、羥基和二甲基氨基”中的I個取代基取代或未取代的苯基、和吡啶基中的I個取代基取代的甲基， 被選自“氨基、二甲基氨基、苯二甲酰亞氨基和芐氧基羰基氨基”中的I個基團取代的乙基或丙基， 2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯基、 芐氧基羰基、或 被選自“硝基、氨基、二甲基氨基”中的I個基團取代的苯基，或 R1和R2可以同樣地表不卩比淀基甲基、或_■甲基氣基苯基甲基， V表示-C ( = O) -所示的基團， R7表不輕基， R8’表示氫原子或羥基， R7’和R8’可以與各自鍵合的碳原子一起形成式(VII)所示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)， [化7]
全文摘要
式(I)和式(VI)所示的化合物由于具有MMP-9產(chǎn)生抑制作用，作為對于癌性血管生成、慢性類內(nèi)濕性關(guān)節(jié)炎、經(jīng)皮經(jīng)血管的冠狀動脈形成術(shù)后的血管內(nèi)膜增厚、血管粥樣硬化癥、出血性腦卒中、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭、動脈瘤、癌轉(zhuǎn)移、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、間質(zhì)性肺纖維化、慢性副鼻竇炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)的預防藥以及治療藥，作為副作用比以往的MMP酶活性抑制劑小的藥物是有用的。
文檔編號C07H17/08GK103193840SQ20131007575
公開日2013年7月10日 申請日期2007年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月1日
發(fā)明者樫村政人, 川村円, 朝賀俊文, 高山喜好, 荻田晴久 申請人:大正制藥株式會社