專利名稱：一類采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法、改性物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚乳酸改性物的制造方法，更確切地說，本發(fā)明涉及一種由乳酸的環(huán)狀二聚物交酯(lactide)或聚乳酸與改性物不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺開環(huán)聚合、自由基接枝和交聯(lián)的反應(yīng)，本發(fā)明還涉及按照上述改性方法得到的改性物以及該改性物的應(yīng)用。
從二十世紀六十年代開始，生物可降解材料(Biodegradable materials)聚乳酸的合成和開發(fā)受到了人們的廣泛關(guān)注。該材料的突出優(yōu)點在于其良好的生物相容性(Biocompatibility)、可降解性以及比較適中的機械強度。眾多文獻指出，聚乳酸材料植入體內(nèi)時基本上沒有明顯炎癥現(xiàn)象的發(fā)生，它降解的產(chǎn)物是生物體內(nèi)可代謝的乳酸，毒性相當?。淮送?，由高分子量的L型聚乳酸加工成的骨固定器的初始拉伸模量(～11GPa)和干骨的模量(～17GPa)相當接近，而且隨著骨損傷的愈合，聚乳酸緩慢降解，使得應(yīng)力能夠正常的沿著骨干傳遞，這樣就在一定程度上避免了使用金屬器件和陶瓷器件時出現(xiàn)的應(yīng)力長期局部集中和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。目前，由于聚合方法的改進和催化劑研究的進展，D，L型聚乳酸的分子量也可達到幾十萬甚至上百萬，其較低廉的價格使得它在醫(yī)學中的應(yīng)用逐漸得到重視?？山到獠牧现踩塍w內(nèi)或作為手術(shù)縫合線時還有一個明顯的優(yōu)點是避免二次手術(shù)或者拆線給病人帶來痛苦。
但是長期的觀察和研究發(fā)現(xiàn)聚乳酸材料仍存在一些問題，這些問題在一定程度上制約了聚乳酸材料的大規(guī)模應(yīng)用。特別是目前組織工程學的發(fā)展對支撐材料(Scaffold)提出了較一般生物可降解材料更多的要求，要求它具有適合的力學和加工性質(zhì)，同時最好能結(jié)合上組織特異的粘附因子、生物因子、正負電荷等以誘導(dǎo)細胞和組織的生長。分子結(jié)構(gòu)和功能基單一的聚乳酸顯然難以達到此目的。此外，聚乳酸屬聚酯類材料，其疏水性的表面所吸附的培養(yǎng)液中的因子不易被細胞生長過程自身分泌的因子所置換，它與親水性表面比較起來不利于細胞生理功能的實現(xiàn)。這也成為組織工程應(yīng)用中的一大限制。因此還有必要改變材料表面的親/疏水狀況。
對聚乳酸合成的報道較多，在諸如美國第4057537號專利的說明書、歐洲第261572號說明書，中國專利1167776A都涉及到。
目前對高分子量聚乳酸改性的專利在中國還沒見報道，對聚乳酸改性的主要文獻如下(1)宋謀道，朱志亮，張邦華等.聚乙二醇改性聚乳酸的研究.高分子學報.1998(4)454(2)熊成東，戴琦，鄧先模.聚乳酸-聚丙二醇嵌段共聚物的研究.化學通報.1994(5)59(3)Eguiburu JL，F(xiàn)ernandez MJ.Graft copolymers for biomedical applicationsprepared by free radical polymerization of poly(l-lactide)macromonomers withvinyl and acrylic monomers.Polymer，1996，373615-3622(4)Joziasse CAP，Veenstra H，Topp MDC.Rubber toughened linear andstar-shaped poly(d，l-lactide-co-glycolide)synthesis，properties and in vitrodegradation.Polymer，1998，39467-473(5)Breitenbach A，Kissel T.Biodegradable comb polyesterspart 1 synthesis，characterization and structural analysis of poly(lactide)and poly(lactide-co-glycolide)grafted onto water-soluble poly(vinyl alcohol)as backbone，Polymer，1998，393261-3270(6)范昌烈、李兵、劉振華等.DL-丙交酯與2-氫-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷的開環(huán)共聚研究.高等學?；瘜W學報.1995，16(6)971-973(7)Denise C，LiN，RamaniN，Philippe D.Maleation of Polylactide(PLA)byreactive extrusion(采用反應(yīng)擠出法制備馬來酸酐改性聚乳酸)，J Applied PolySci.1999，721079-1091研究者們采用聚二醇或多元醇與丙交酯共聚，將聚醇殘基引入句主鏈，對聚乳酸改性，它增加了聚乳酸鏈的柔順型，并在一定程度上改善其親水性(參見文獻1，2)。采用自由基接枝方法用含乙烯基的醇或丙烯酸改性聚乳酸，在側(cè)鏈上引入-OH或-COOH，改善了它的親水狀況(參見文獻3)。此外，有許多采用丙交酯與乙交酯、己內(nèi)酯、亞磷酸酯等共聚在主鏈上引入其它基團，制備改性聚乳酸，它們在一定程度上改善了聚乳酸的親水性、降解性能和柔韌性(參見文獻4，5，6)。采用不飽和環(huán)狀酸酐為改性物，在文獻(7)中有報導(dǎo)，此文獻中明確提出是首次報道。該研究是在加工的條件下，通過擠出反應(yīng)，在自由基引發(fā)劑的作用下，反應(yīng)條件為180-200℃，引發(fā)劑濃度為0-0.5％，反應(yīng)改善了聚乳酸的親水性能和與其它生物可降解性物質(zhì)，如淀粉的界面親和性能。但在此反應(yīng)過程中，由于高溫條件和擠出操作，使得聚乳酸主鏈有較大程度的降解，可以預(yù)見，改性后的聚乳酸的力學性能和降解時間會降低，這就降低了聚合反應(yīng)效率，也與醫(yī)學應(yīng)用的要求相背。
本發(fā)明的目的是在聚乳酸分子結(jié)構(gòu)中引入具有較大反應(yīng)活性的基團，它除了具有現(xiàn)有改性技術(shù)的特點以外，如改善聚乳酸的親水性和柔韌性，它的活性基團賦予了聚乳酸可再反應(yīng)的基礎(chǔ)，從而可以在聚乳酸上繼續(xù)接上一些生物活性物質(zhì)，如生長因子、粘附因子、組織因子等，使聚乳酸具有生物活性，同時不降低材料的力學強度。
本發(fā)明提供了一種采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法通過改性物在聚乳酸側(cè)鏈上的自由基加成引入環(huán)狀的酸酐或酰亞胺殘基，通過改性物與聚乳酸的開環(huán)反應(yīng)在主鏈上引入不飽和基團，在一定程度上改善了聚乳酸材料的脆性和親水性，同時賦予它具有較大反應(yīng)活性的能發(fā)生開環(huán)反應(yīng)的側(cè)鏈和能發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的主鏈基團，而且反應(yīng)在較溫和的條件下進行，大大降低了改性過程聚乳酸主鏈的降解可能性，比非改性的聚乳酸更優(yōu)良的力學和生物學特征。
本發(fā)明以丙交酯或聚乳酸為原料，采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺為改性物，改性方法路線如下I.以丙交酯為原料 注過氧化苯甲酰的英文縮寫為BPO即，以丙交酯為原料時，將丙交酯與改性物混合均勻后，加入催化劑辛酸亞錫和過氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
II.以聚乳酸為原料 即，以聚乳酸為原料時將聚乳酸和改性物混合均勻后，加入催化劑過氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
在本發(fā)明中，可以使用L交酯，D交酯，D，L交酯或它們的混合物，也可使用L聚乳酸，D聚乳酸，D，L聚乳酸或它們的混合物。
在本方法中的不飽和環(huán)狀酸酐為馬來酸酐，不飽和環(huán)狀酰亞胺為馬來酰亞胺，其添加量為相對于交酯或聚乳酸的0.5-30％(重量)。當其添加量低于0.5％時，改性物與聚乳酸的性能差別不大，當超過30％時，改性物的玻璃化溫度太低，室溫下呈粘彈態(tài)，難以成型加工。更好的改性物用量為1-10％。
在本發(fā)明中可以使用能催化聚乳酸合成用交酯的開環(huán)聚合用催化劑，包括稀土金屬，如鈦、鑭等，鎳、鋅、鋁等的有機酸鹽、醇鹽或氧化物，但出于活性和醫(yī)用角度考慮，以辛酸亞錫為好，因為它是美國FDA批準食用的物質(zhì)。在此發(fā)明中，涉及的另一催化劑為能引發(fā)自由基聚合反應(yīng)的物質(zhì)，包括過氧化物、偶氮類化合物、氧化還原引發(fā)劑等，從價格和催化活性及催化溫度考慮，以過氧化苯甲酰為好。本發(fā)明的催化劑用量為相對于交酯或聚乳酸的0.0001-1％(重量)。用量低于0.0001％時，引發(fā)效率太低，難以生成高分子量化合物，用量高于1％時，生成的聚合物分子量也太低，更適合的用量為0001-0.1％。
在本發(fā)明中，最好是在100-180℃下進行反應(yīng)。反應(yīng)溫度不到100℃，則反應(yīng)速度緩慢，當溫度超過180℃，則聚合物易著色。更好的聚合溫度為120-160℃。本發(fā)明的聚合反應(yīng)所需的時間應(yīng)原料為交酯或聚乳酸而不同。原料為交酯時需要的時間較長，但超過30h，聚合物解聚的可能性加大。原料為聚乳酸時需要的時間較短，但低于2h，改性反應(yīng)沒有進行到底，造成原料的浪費和改性物的組成不穩(wěn)定。更佳的改性反應(yīng)時間為6-24h。
采用本發(fā)明的改性方法得到的改性聚乳酸的結(jié)構(gòu)為 分子量分布為10-100萬；玻璃化溫度為38-42℃；熔點136-141℃。
在對本發(fā)明所述材料的細胞相容性實驗研究發(fā)現(xiàn)，它對正常細胞有良好的相容性，正常細胞在材料上可有效地粘附、鋪展、增殖、并分泌功能性物質(zhì)；而對癌細胞的生長則有顯著地抑制作用，抑制率約50％，抑制癌細胞生長的主要方式為誘導(dǎo)細胞的凋亡。因此，根據(jù)材料的這一特性，在醫(yī)學中，除了將此材料應(yīng)用作正常組織的修復(fù)支架外，還將它用于癌組織缺陷的功能化修復(fù)支架，如在手術(shù)切除癌組織的修復(fù)中，利用此材料作支架，在它上面接種組織的正常細胞，經(jīng)培養(yǎng)后移植入切除的癌組織的位置，由于材料對正常細胞的相容性和對癌細胞的凋亡作用，可促進正常細胞在材料上的生長，并促使組織中可能殘留的癌細胞凋亡。這樣可使手術(shù)切除的組織修復(fù)。又如，利用組織細胞本身的遷移性，可將材料單獨用做癌組織缺陷的修復(fù)。此外，利用材料的這個特性，將它用作抗癌藥物的包囊緩釋劑，它對組織的良好相容性大大降低了抗癌藥物對正常組織的副作用；它對癌細胞的促凋亡性質(zhì)可輔助抗癌藥物的治療。
實例1馬來酸酐改性聚乳酸的制備取純化后的D，L-丙交酯300g，相對于交酯的1％(重量)的馬來酸酐，作為催化劑的辛酸亞錫0.001％(重量)和過氧化苯甲酰0.001％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在160℃的恒定溫度下反應(yīng)24h。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后用于各種性能測量。
實例2馬來酸酐改性聚乳酸的制備取聚乳酸300g，相對于聚乳酸的10％(重量)的馬來酸酐，作為催化劑的過氧化苯甲酰0.1％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在120℃的恒定溫度下及反應(yīng)6小時。
實例3馬來酰亞胺改性聚乳酸的制備取純化后的D，L-丙交酯300g，相對于交酯的0.5％(重量)的馬來酰亞胺，作為催化劑的辛酸亞錫0.0001％(重量)和過氧化苯甲酰0.001％(重量)，于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在180℃的恒定溫度下反應(yīng)30h。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后用于測量各種性能。
實例4馬來酰亞胺改性聚乳酸的制備取聚乳酸300g，相對于聚乳酸的30％(重量)的馬來酰亞胺，作為催化劑的過氧化苯甲酰1％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在100℃的恒定溫度下及反應(yīng)2小時。
實例5馬來酸酐改性聚乳酸的制備取聚乳酸300g，相對于聚乳酸的5％(重量)的馬來酸酐，作為催化劑的過氧化苯甲酰0.5％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在140℃的恒定溫度下及反應(yīng)10小時。
實例6馬來酰亞胺改性聚乳酸的制備取純化后的D，L-丙交酯300g，相對于交酯的20％(重量)的馬來酰亞胺，作為催化劑的辛酸亞錫0.8％(重量)和過氧化苯甲酰0.6％(重量)，于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在180℃的恒定溫度下反應(yīng)28h。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后用于測量各種性能。
發(fā)明效果本發(fā)明所選的兩種改性物——不飽和環(huán)狀酸酐(1)和不飽和環(huán)狀酰亞胺(II)，除了其本身有良好的生物相容性以外，它具有比采用過的改性物更大的反應(yīng)活性，它可以開環(huán)共聚和自由基接枝兩種方式與丙交酯和聚乳酸反應(yīng)，產(chǎn)物中含有可再修飾的、具有較大反應(yīng)活性的酸酐基團、酰亞胺基團和乙烯基團。本發(fā)明在一定程度上改善了聚乳酸材料的脆性和親水性，同時賦予它可再修飾的結(jié)構(gòu)鏈，并根據(jù)使用用途的要求再增加強度，或結(jié)合一些細胞因子以滿足組織工程的要求。此方面的研究正在進行，目前已取得了一些令人感到興奮的結(jié)果。
由本發(fā)明的方法得到的改性聚乳酸可非常有效地用于組織支架，組織內(nèi)固定材料及農(nóng)業(yè)、包裝等領(lǐng)域的生物降解聚合物。


圖1為采用Nicolet 20 SXB型紅外光譜儀對聚乳酸和改性聚乳酸的結(jié)構(gòu)進行測試的結(jié)果(為方便結(jié)構(gòu)的對比，用手描結(jié)果顯示)。圖中a聚乳酸；b改性聚乳酸；c改性聚乳酸和聚乳酸的差譜。紅外光譜圖中非常清楚的表明了分子結(jié)構(gòu)的變化，在圖c中，1734cm-1和1773cm-1處出現(xiàn)的雙吸收峰是酸酐鍵的特征強吸收，這說明體系中引入了酸酐鍵。在3000cm-1附近有三處烷基C-H的伸縮振動也出現(xiàn)了變化，這說明了體系中出現(xiàn)了新形式的烷基，這些變化無疑是CH＝CH鍵和CH鍵的變化所產(chǎn)生的。在圖b中和圖c中1600cm-1附近處均出現(xiàn)了吸收峰，這是碳碳雙鍵特征吸收出現(xiàn)的位置，此外，差減譜中3060cm-1也出現(xiàn)了碳碳雙鍵中CH＝CH的吸收，這是對碳碳雙鍵存在的進一步證明。碳碳雙鍵顯然是通過馬來酸酐在聚乳酸分子的末端進行開環(huán)反應(yīng)引入的。結(jié)果顯示改性物以開環(huán)共聚和自由基接枝的反應(yīng)方式與丙交酯或聚乳酸反應(yīng)生成了改性聚乳酸。其結(jié)構(gòu)中含有 和 圖2-1和圖2-2和表1為采用Instroll 1011拉伸機對聚乳酸及改性聚乳酸的力學性能測試結(jié)果之一。圖中a聚乳酸；b改性聚乳酸1；c改性聚乳酸2；d改性聚乳酸3，結(jié)果顯示改性后的聚乳酸的有更大的耐壓縮性能。表1材料的力學性能樣品 PLA MPLA(5 MPLA(10 MPLA(201) 1)1)斷裂強度(MPa) 5.0 - 22.4 8.8壓縮摸量 25.2 -62.949.8(MPa)表2為采用微管吸吮技術(shù)對聚乳酸及改性聚乳酸對成骨細胞的粘附性能測試結(jié)果之一。結(jié)果顯示改性后的聚乳酸對成骨細胞的粘附性能增強，改性后的聚乳酸了對成骨細胞的良好相容性。表2材料樣品 粘附力 單位面積粘附力數(shù) (10-10N) (102N/M2)聚乳酸 40 72.093±12.0830.1743±0.0697改性聚乳 38 108.6904±0.2248±0.1690酸 39.398玻璃 25 12.019±0.844 0.0606±0.0074圖3為采用Hitachi-600透射電子顯微鏡觀察作出的改性聚乳酸對肝癌細胞的促凋亡作用電鏡照片。
權(quán)利要求
1.一類采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法，步驟為以丙交酯為原料時，將丙交酯與改性物混合均勻后，加入催化劑辛酸亞錫和過氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
2.用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法，步驟為以聚乳酸為原料時將聚乳酸和改性物混合均勻后，加入催化劑過氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的不飽和環(huán)狀酸酐為馬來酸酐，不飽和環(huán)狀酰亞胺為馬來酰亞胺。
4.如權(quán)利要求書1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的改性原料為乳酸的環(huán)狀二聚物交酯或聚乳酸。
5.如權(quán)利要求1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺的添加量為相對于交酯或聚乳酸的0.5-30％(重量)，改性反應(yīng)溫度為100-180℃，時間為6-30h。
6.如權(quán)利要求5所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺的添加量為相對于交酯或聚乳酸重量的1-10％為更好，改性反應(yīng)溫度120-160℃為更好，時間為6-24h為更好。
7.如權(quán)利要求1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，催化劑為辛酸亞錫過氧化苯甲酰，用量為相對于交酯或聚乳酸重量的0.0001-1％。
8.如權(quán)利要求7所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于辛酸亞錫過氧化苯甲酰，更好的用量為相對于交酯或聚乳酸重量的0.001-0.1％。
9.用權(quán)利要求1～8中任何一項限定的方法得到的改性聚乳酸的結(jié)構(gòu)為 分子量分布為10-100萬；玻璃化溫度為38-42℃熔點136-141℃。
10.權(quán)利要求1～8中任何一項限定的方法得到的改性聚乳酸作為抑制癌細胞生長的醫(yī)用材料以及原料的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類采用不飽環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性的聚乳酸高方法及應(yīng)用,其目的在于改性后的聚乳酸具有可再修飾的結(jié)構(gòu)鏈,同時賦予比非改性的聚乳酸更優(yōu)良的力學和生物學特征,所得到的改性聚乳酸可非常有效地用于組織支架,組織內(nèi)固定材料及農(nóng)業(yè)、包裝等領(lǐng)域的生物降解聚合物。
文檔編號C08G63/00GK1367189SQ01129048
公開日2002年9月4日 申請日期2001年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日
發(fā)明者王遠亮, 潘君, 曹雪波, 羅彥鳳 申請人:王遠亮, 潘君