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1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的合成方法

文檔序號(hào):9837109閱讀:657來源:國知局
1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及泊沙康唑中間體合成領(lǐng)域,具體涉及一種1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑(化學(xué)名:4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4_三唑-3-酮,英文名:Posaconazole),結(jié)構(gòu)式如下式所示:
[0003:
[0004]由美國先靈葆雅公司研制,2006年9月美國Π )Α批準(zhǔn)上市,是一種高親脂性廣譜三 唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛),口服混懸劑,主要用于預(yù)防十三歲及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染,以及治療口咽部念珠菌感染和對(duì)氟康唑和伏立康唑耐藥的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯是合成泊沙康唑的中間體,其結(jié)構(gòu)式如下式所 示:
[0006
[0007]歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公開了由1,3-二氟苯合成該中間體的方法,如下式所示:
[0008]
[0009]該方法要用到價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質(zhì),導(dǎo)致1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯生產(chǎn)成本高。另外,該方法中還要用到格氏反應(yīng)。該反應(yīng)需要無水無氧條件,難 于操作,不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供一種不使用價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅 烷、制備成本低,不采用格氏反應(yīng)、無需無水無氧條件、易于操作、易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),且后 處理簡單,操作簡便的1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯的合成方法。
[0011] 為了解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種1-(1-氯甲基乙烯基)_2, 4_二氟苯的合成方法,該合成方法的步驟包括:
[0012] (1)將1,2,3-三氯丙烷逐滴滴加到5~-5°C的1,3-二氟苯中,反應(yīng)混合物攪拌20-40min后分批加入三氯化鋁,加入后即有氣體放出;加完后在5~-5 °C下反應(yīng)0.5-1.5小時(shí), 然后升溫到20-45Γ繼續(xù)反應(yīng)1.5-8小時(shí);反應(yīng)完畢后在5~-5°C下將混合物加入到鹽酸溶 液中,攪拌均勻后用二氯甲烷萃取3-5次,合并二氯甲烷層,然后依次用飽和NaHC0 3溶液、 水、飽和食鹽水分別洗滌一次;獲得的有機(jī)層用無水Na2S04干燥后過濾,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯 甲燒后得油狀廣物1,3-二氯_2_( 2,4-二氣苯基)丙烷;
[0013] (2)將步驟(1)方法制備的1,3_二氯-2-(2,4-二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化 鈉加入到醇類化合物中,加熱回流3.5-6小時(shí);反應(yīng)完畢后減壓蒸餾除掉醇類化合物,所得 除掉醇類化合物的混合物中加入冰水,5~-5 °C下用鹽酸中和到中性,用二氯甲烷分三次萃 取,合并有機(jī)層,然后用無水Na2S04干燥后過濾,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯甲烷后得油狀目標(biāo)產(chǎn)物 1 _( 1_氣甲基乙烯基)_2,4_二氣苯。
[0014] 本發(fā)明上述一種1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的合成方法,合成路徑為:
[0015]
[0016] 本發(fā)明步驟(1)中的1,2,3-三氯丙烷,1,3-二氟苯和三氯化鋁的摩爾比為1~1.2: 1:1 ~1.2,優(yōu)選為 1:1:1。
[0017] 本發(fā)明步驟(1)中三氯化鋁分為4-6批加入,該操作可以有效防止反應(yīng)混合物過于 粘稠,難以攪拌等問題的出現(xiàn)。
[0018] 本發(fā)明步驟(1)中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液,鹽酸溶液的用量以1,2,3-三氯丙烷計(jì),1,2,3_三氯丙烷在鹽酸溶液中的濃度為0.05-0.2mol/100ml(即使用0.05-0.2mol的1,2,3_三氯丙烷,對(duì)應(yīng)使用2mol/l濃度的鹽酸溶液100ml);優(yōu)選為O.lmol/lOOml。
[0019] 本發(fā)明步驟(1)中每次萃取的二氯甲烷與鹽酸溶液的體積比為1:1,比如,如果采 用了 2mo 1/1濃度的鹽酸溶液200ml,則每次萃取使用的二氯甲燒為200ml。
[0020] 本發(fā)明步驟(2)中1,3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉的摩 爾比為1:1-2,優(yōu)選為1:1. 1。
[0021] 本發(fā)明步驟(2)中1,3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷與醇類化合物的使用比例為 0 · 15-0 · 25mo 1:150ml;優(yōu)選為0 · 20mo 1:150ml。
[0022] 本發(fā)明步驟(2)中1,3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷與冰水的使用比例為0.15_ 0 · 25mol: 150ml;優(yōu)選為0 · 20mol: 150ml。
[0023]本發(fā)明步驟(2)中鹽酸濃度為5mol/l。
[0024] 本發(fā)明步驟(2)中的1,3-二氯-2-(2,4-二氟苯基)丙烷與二氯甲烷的使用比例為 0 · 15-0 · 25mol: 450ml;優(yōu)選為0 · 20mol: 450ml。
[0025] 本發(fā)明步驟(2)的醇類化合物為叔丁醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
[0026] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果:
[0027] 1.本發(fā)明首次采用將1,2,3-三氯丙烷與1,3-二氟苯作為原料,分兩步制備出合成 泊沙康唑的中間體一一1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯;制備過程既不采用價(jià)格昂貴的 三甲基氯甲基硅烷類物質(zhì),也不采用劇毒的氯乙酰氯,從而充分降低了生產(chǎn)成本,增加了操 作安全性;并且制備工藝更為溫和、易于操作,沒有傳統(tǒng)工藝格氏反應(yīng)需要的無水無氧條 件,容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0028] 2.本發(fā)明制備的產(chǎn)物,后處理簡單,僅僅需要洗滌、干燥、減壓蒸餾,即可獲得最終 產(chǎn)物,收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明,但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。
[0030] 實(shí)施例1
[0031 ] 1、將 1,2,3-三氯丙烷(29 · 40g,0 · 20mol)逐滴滴加到0 °C 的 1,3-二氟苯(22 · 82g, 0.20mol)中,反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30min后分5批共加入三氯化鋁(26.66g,0.20mol),加入 后即有氣體放出。加完后〇°C下反應(yīng)1小時(shí),然后室溫下(20-35攝氏度)繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng) 完畢后在0°C下將混合物小心加入到200ml濃度為2mol/l的鹽酸溶液中,攪拌均勻后用二氯 甲燒萃取三次,每次200ml,合并二氯甲燒層,用飽和NaHC0 3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌 一次。有機(jī)層用無水Na2S04干燥后過濾
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