3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4 ...的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1 - {6- [4- (4-乙 基-脈嗪-1 -基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1 -甲基-脲 及其鹽的晶型
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)為2010年12月6日提交的、發(fā)明名稱(chēng)為"3_(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-脲及其鹽的 晶型"的PCT申請(qǐng)PCT/US2010/059108的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期 為2012年6月5日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080055078. 3。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及晶型領(lǐng)域。具體而言，本技術(shù)涉及3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-脲、其鹽的無(wú) 水多晶型物、水合多晶型物和無(wú)定形形式、其制備方法、包含它們的組合物和使用它們的治 療方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨 基]-嘧啶-4-基}-1_甲基-脲（描述在USSN 11/570983中，2005年6月23日提交，全文 引入作為參考）具有式I的結(jié)構(gòu)：
[0005]
[0006] 式I的化合物是蛋白激酶抑制劑并且用于治療蛋白激酶介導(dǎo)的增殖性疾病。特別 地，式 I 的化合物抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2 和 Ret 激酶。因此，其用于治療癌癥，包括AML、黑素細(xì)胞瘤形成、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌（尤其是小 細(xì)胞肺癌）、前列腺癌或卡波西肉瘤。
[0007] 眾所周知特定藥物的活性藥物成分（API)的晶型通常是藥物易于制備、吸濕性、 穩(wěn)定性、溶解度、貯存穩(wěn)定性、易于配制、在胃腸液中的溶出速率和體內(nèi)生物利用度的重要 決定因素。晶型在同一物質(zhì)組成以不同晶格排列結(jié)晶的情況中出現(xiàn)，從而產(chǎn)生對(duì)特定晶型 而言不同的熱力學(xué)特性和穩(wěn)定性。晶型還可以包括相同化合物的不同水合物或溶劑合物。 在決定優(yōu)選的晶型時(shí)，比較大量的晶型特性并且基于許多物理特性的變量選擇優(yōu)選的晶 型。完全可能的情況是，一種晶型在一些情況中可能是優(yōu)選的，其中認(rèn)為一些方面例如易于 制備、穩(wěn)定性等是關(guān)鍵。在其他情況中，可以因更大的溶出速率和/或優(yōu)良的生物利用度而 優(yōu)選不同的晶型。尚不能夠預(yù)測(cè)特定化合物或化合物的鹽是否可以形成多晶型物、任意這 種化合物是否適合于治療組合物中的商業(yè)化應(yīng)用或多晶型物是否會(huì)展示這種期望的特性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本文提供了式I化合物的晶型和無(wú)定形形式、包括該晶型和無(wú)定形形式的組合物 和該晶型和無(wú)定形形式和組合物的制備方法。本技術(shù)還提供了使用式I化合物的晶型或 無(wú)定形形式及其組合物治療不同疾病的方法，包括、但不限于可以通過(guò)抑制激酶活性預(yù)防、 抑制或改善的那些疾病，所述的激酶選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、 Bcr-Abl、Tie2 和 Ret 激酶。
【附圖說(shuō)明】
[0010] 圖IA-E :式I的化合物的游離堿（圖1A)及其磷酸鹽的XRPD :晶型A(圖1B);和 晶型B (圖1C)、游離堿一水合物（圖1D)和鹽酸鹽二水合物（圖1E)。
[0011] 圖2A和2B :作為無(wú)水游離堿（圖2A)和作為磷酸鹽（晶型A，圖2B)的式I化合 物的DSC熱分析圖。
[0012] 圖3A - 3C :作為無(wú)水游離堿（圖3A)、磷酸鹽（晶型A，圖3B)和鹽酸鹽（二水合 物，圖3C)的式I的化合物的TGA熱分析圖。
[0013] 圖4A-4C :在25°C通過(guò)DVS采集的作為無(wú)水游離堿（圖4A)、作為磷酸鹽（晶型A， 圖4B)和作為一水合游離堿（圖4C)的式I的化合物的吸附-解吸等溫線。
[0014] 圖5A和5B :作為結(jié)晶游離堿（圖5A)和磷酸鹽（晶型A，圖5B)的式I的化合物 的SEM顯微照片。
[0015] 圖6 :式I的化合物的磷酸鹽（晶型A)的FT-IR-光譜。
[0016] 圖7 :游離堿一水合物的DSC和TGA熱分析圖。
[0017] 圖8A和8B :作為無(wú)水游離堿（圖8A)和游離堿一水合物（圖8B)的式I的化合 物的拉曼光譜。
[0018] 圖9 :式I的化合物的游離堿一水合物的單位晶格的單晶X-射線結(jié)構(gòu)。
[0019] 發(fā)明詳述
[0020] 在一個(gè)方面中，本技術(shù)提供了式I的化合物（游離堿）的無(wú)水和水合晶型：
[0021]
[0022] 及其磷酸鹽。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本技術(shù)提供了游離堿的無(wú)水晶型，其具有包含在以2 Θ計(jì)的 約12°處的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖案 還包含一個(gè)或多個(gè)在以2 Θ計(jì)的選自在約10. 5°、約15. 2°、約19. 5°和約21.0°處的特 征峰。因此，游離堿的無(wú)水晶型的X-射線粉末衍射圖案可以包含1、2、3、4或5個(gè)特征峰， 以2Θ計(jì)，其選自在約10.5°、約12.0°、約15.2°、約19.5°和約21.0°的峰。X-射線粉 末衍射圖案還可以包括1、2或3個(gè)另外的特征峰，以2 Θ計(jì)，其選自在約11.9°、約21. 3° 和約22. 6°的峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿的無(wú)水晶型具有基本上如圖IA中所示的 X-射線粉末衍射圖案。本文所用的術(shù)語(yǔ)〃約〃和"基本上"表示就2Θ值而言，這種各峰的 值可以改變±0.4°。在一些實(shí)施方案中，各峰的2 Θ值可以改變±0.2°。
[0024] 可以以熱方式表征游離堿的無(wú)水晶型。在一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿的無(wú)水晶型具 有在約217°C顯示開(kāi)始吸熱的示差掃描量熱法（DSC)的熱分析圖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游 離堿的無(wú)水晶型具有基本上如圖2A中所示的示差掃描量熱法的熱分析圖。本文所用的術(shù) 語(yǔ)"約"和"基本上"就特征而言表示例如吸熱、放熱、基線位移等，其值可以改變± 2°C。就 DSC而言，所觀察到的溫度變化取決于溫度改變速率和樣品制備技術(shù)和所用的特定儀器。因 此，本文報(bào)道的涉及DSC熱分析圖的值可以改變±4°C。
[0025] 游離堿的無(wú)水晶型還可以通過(guò)拉曼光譜表征。在一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿的無(wú)水 晶型在約2950、約1619、約1539、約1297、約1233、約1191和約998cm 1處顯示特征拉曼 峰。在一些實(shí)施方案中，游離堿的無(wú)水晶型在約3067、約2927、約2828、約1690、約1585、 約 1458、約 1385、約 1358、約 1098、約 1062、約 819、約 778、約 695、約 668、約 637、約 498、 約468和約420cm-l處顯示一個(gè)或多個(gè)另外的特征拉曼峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿 的無(wú)水晶型具有基本上如圖8A中所示的拉曼光譜。本文所用的術(shù)語(yǔ)"約"和"基本上"就 波數(shù)值而言表示這種各個(gè)峰的值可以在±2cm 1附近改變。
[0026] 在一個(gè)方面中，本技術(shù)提供了游離堿的結(jié)晶一水合物，其具有包含以2 Θ計(jì)在約 20.3°處的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該X-射線粉末衍射圖 案還包含以2 Θ計(jì)在約21. 2°和19°處的一個(gè)或多個(gè)特征峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該 X-射線粉末衍射圖案還包含以2 Θ計(jì)在約4.7°、約9. 4°和約11.0°處的一個(gè)或多個(gè)特 征峰。因此，游離堿一水合物形式的X-射線粉末衍射圖案可以包含以2Θ計(jì)選自約4.7°、 約9.4°、約11.0°、約18.8°、約20.3°和約21.2°處的1、2、3、4、5或6個(gè)特征峰。游離 堿一水合物形式的X-射線粉末衍射圖案還可以包含以2Θ計(jì)選自約11.8°、約15.3°、約 16.2°、約19.1°、約22.3°、約22.8°和約25.3°處的1、2、3、4、5、6或7個(gè)特征峰。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿的結(jié)晶一水合物形式具有基本上如圖ID中所示的X-射線粉末 衍射圖案。
[0027] 可以以熱方式表征游離堿的結(jié)晶一水合物形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿的晶 體一水合物形式具有在約211°C顯示開(kāi)始吸熱的DSC熱分析圖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游離 堿的結(jié)晶一水合物形式具有基本上如圖7中所示的DSC的熱分析圖和/或TGA熱分析圖。 圖7的TGA熱分析圖顯示，基于從6. 7mg樣品質(zhì)量的約0. 2mg減輕或3. 1 %的重量減輕，水 分子（分子量18)從一水合物中失去（分子量578 ;和18/578 X 100 = 3. 1% )。
[0028] 游離堿的一水合晶型還可以通過(guò)拉曼光譜表征。在一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿的無(wú) 水晶型在約 2957、約 2831、約 1618、約 1511、約 1465、約 1361、約 1229、約 1186 和約 994cm-l 處顯示特征拉曼峰。在一些實(shí)施方案中，游離堿的無(wú)水晶型在約1580、約1415、約1312、約 1284、約1184、約1057、約854、約721、約661和約624cm 1處顯示另外的特征拉曼峰。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，游離堿的一水合晶型具有基本上如圖8B中所示的拉曼光譜。
[0029] 在另一個(gè)方面中，本技術(shù)提供了式I的化合物的無(wú)水結(jié)晶一磷酸鹽（或磷酸鹽）：
[0030]
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)水結(jié)晶一磷酸鹽是晶型A，其具有包含以2 Θ計(jì)在約15° 處的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該X-射線粉末衍射圖案還包 含以2 Θ計(jì)選自在約13. 7°、約16. 8°、約21. 3°和約22. 4°處的一個(gè)或多個(gè)特征峰。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，該X-射線粉末衍射圖案還包含以2 Θ計(jì)選自在約9.2°、約9.6°、約 18. 7°、約20. 0°、約22. 9°和約27. 2°處的一個(gè)或多個(gè)特征峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 式I的化合物的一磷酸鹽（或磷酸鹽）的無(wú)水晶型（晶型A)具有包含以2 Θ計(jì)選自在約 13. 7°、約15°、約16. 8°、約21. 3°和約22. 4°處的至少3個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射 圖案。因此，磷酸鹽的晶型A的X-射線粉末衍射圖案可以包含以2Θ計(jì)選自在約9.2°、 約 9.6°、約 13.7°、約 15°、約 16.8°、約 18.7°、約 20.0°、約 21. 3° 和約 22.4°、約 22. 9°和約27. 2°處的峰的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個(gè)特征峰。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，磷酸鹽的無(wú)水晶型（晶型A)具有基本上如圖IB中所示的X-射線粉末衍射圖案。
[0032] 可以以熱方式表征磷酸鹽的無(wú)水晶型（晶型A)。在一個(gè)實(shí)施方案中，磷酸鹽的無(wú) 水晶型（晶型A)具有在約184°C顯示開(kāi)始吸熱的示差掃描量熱法的熱分析圖。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，磷酸鹽的無(wú)水晶型（晶型A)具有基本上如圖2B中所示的示差掃描量熱法的熱 分析圖。
[0033] 在另一個(gè)方面中，本技術(shù)提供了晶型B的無(wú)水結(jié)晶一磷酸鹽，其具有包含以2 Θ計(jì) 選自約9.3°、約12.5°、約13.4°、約15.8°和約17°的一個(gè)或多個(gè)特征峰的X-射線粉 末衍射圖案。在一個(gè)實(shí)施方案中，磷酸鹽的晶型B具有基本上如圖IC中所示的X-射線粉 末衍射圖案。
[0034] 在一個(gè)方面中，本技術(shù)提供了式I化合物的一磷酸鹽的無(wú)定形形式：
[0035]
[0036] 式I化合物的一磷酸鹽的無(wú)定形形式的XRPD不顯示特征峰。通過(guò)DSC對(duì)該無(wú)定 形形式未觀察到明顯的玻璃化轉(zhuǎn)變，但在TGA過(guò)程中，樣品在約115°C開(kāi)始分解，遠(yuǎn)低于結(jié) 晶磷酸鹽的晶型A。
[0037] 在另一個(gè)方面中，本技術(shù)提供了式I化合物的鹽酸鹽（鹽酸鹽）：
[0038]
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方案中，鹽酸鹽是結(jié)晶二水合物。該二水合物具有X-射線粉末衍射 圖案，該圖案包含以2 Θ計(jì)選自在約10.9°、約12. Γ、約14.8°、約20. 5°、約22°和約 25. Γ的一個(gè)或多個(gè)峰的特征峰。在一些實(shí)施方案中，鹽酸鹽具有基本上如圖IE中所示的 X-射線粉末衍射圖案。
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